“臟毒”致病與腸道菌群失調(diào)的相關(guān)性*

2021-04-17 19:54:43徐俊毛劍琴張譽丹覃亞易慧芳

中醫(yī)學報 2021年10期

徐俊，毛劍琴，張譽丹，覃亞，易慧芳

1.湖北中醫(yī)藥大學，湖北武漢 430065；2.湖北民族大學，湖北恩施 445000；3.湖北民族大學附屬民大醫(yī)院，湖北恩施 445000

“臟毒”屬于中醫(yī)毒邪的范疇，為病理產(chǎn)物之一，邪氣蘊積，遷延日久，郁而化毒?！夺t(yī)學入門》曰：“自內(nèi)傷得者曰臟毒，積久乃來。”腸道菌群被稱為人體的“第二基因庫”。人體腸道內(nèi)有1 000～1 150種、約100萬億個細菌［1］。宿主與腸道菌群通過相互作用維持腸道穩(wěn)態(tài)，飲食、藥物、感染、免疫、遺傳等多種因素刺激打破腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，失衡的腸道菌群通過內(nèi)毒素血癥、膽堿、腦-腸軸、膽汁酸代謝等途徑影響人體，誘發(fā)疾病或參與疾病過程［2-4］。本文試探討中醫(yī)“臟毒”致病與腸道菌群失調(diào)之間的關(guān)系，挖掘“臟毒”內(nèi)涵，以期為腸道菌群失調(diào)致病機制和治療策略提供新思路。

1 腸道菌群失調(diào)的現(xiàn)代研究

腸道菌群按其多樣性與作用可分為有益菌、致病菌與病原菌（條件致病菌）3類。當微生態(tài)系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)時，會促進食物消化，產(chǎn)生纖維素等多種營養(yǎng)物質(zhì)，同時能夠刺激機體免疫應(yīng)答抵御外來致病菌的入侵等重要作用［5］；平衡一旦被打破，腸道微生態(tài)系統(tǒng)失衡，機體各方面功能會出現(xiàn)紊亂，機體的免疫應(yīng)答水平下降［6］，容易引發(fā)疾病。

腸道菌群失調(diào)致病常先累及腸道，導(dǎo)致腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）、結(jié)直腸癌等。Mari等［7］研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者及非IBS患者的腸道菌群之間存在著明顯的差異，腸道菌群失調(diào)可能通過降低腸道動力、影響腸道感覺運動功能、增加內(nèi)臟敏感性和增加腸道黏膜通透性導(dǎo)致IBS的產(chǎn)生，腸道菌群的失衡觸動了Toll樣受體家族及其下游的一系列炎性因子，進一步損傷腸黏膜導(dǎo)致腹痛、腹瀉等臨床癥狀。而益生菌、抗生素及糞菌移植（fecalmicrobiota transplantation，F(xiàn)MT）等對IBS患者臨床癥狀具有顯著改善效果［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者糞便中厚壁菌門及擬桿菌門數(shù)量明顯減少，而放線菌門和變形菌門數(shù)量顯著增加，與正常人相比，其腸道微生物群穩(wěn)定性下降，更容易發(fā)生改變［9］。Gueimonde等［10］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者腸黏膜的梭桿菌、卟啉單胞菌屬、消化鏈球菌增加，而雙歧桿菌和柔嫩梭菌屬則減少。慢性炎癥反應(yīng)不斷刺激腸黏膜，導(dǎo)致其反復(fù)修復(fù)增生，是結(jié)直腸癌進展不可或缺的病理環(huán)節(jié)，其中致病菌靶向核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路發(fā)揮了關(guān)鍵作用，脆弱擬桿菌等致病菌通過上調(diào)NF-κB，刺激下游的白細胞介素-8大量產(chǎn)生，可直接誘導(dǎo)了腸黏膜細胞DNA的損傷，進一步誘導(dǎo)炎癥和結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展［11］。肝臟是最先接觸腸道菌群的臟器，腸道菌群一旦發(fā)生易位，細菌及其產(chǎn)品結(jié)合各自的病原體識別受體啟動細胞內(nèi)信號，從而觸發(fā)炎癥并使疾病進一步進展，引發(fā)肝細胞損傷、炎癥和纖維化，腸道菌群及其產(chǎn)物的移位，可造成酒精性脂肪肝、脂肪肝、肝炎、肝硬化等疾病。此外，由于腸道屏障功能和腸道菌群介導(dǎo)的機體免疫功能異常也可導(dǎo)致2型糖尿病、動脈粥樣硬化、過敏性疾病、阿爾茲海默病等發(fā)生發(fā)展［12］。

2 中醫(yī)“臟毒”概述

“臟毒”二字最早見于北宋的《政和圣濟總錄》。根據(jù)古籍中“臟毒”的相關(guān)記載，大致可分為廣義與狹義兩種。廣義臟毒又稱臟器之毒，五臟六腑皆受其害。陳無擇謂：“臟毒，即臟中積毒也”。日本《漢方一貫堂醫(yī)學》也有類似觀點，認為臟毒因新陳代謝之障礙所產(chǎn)生之毒物彌漫積蓄在體內(nèi)各臟器之中所致。狹義臟毒主要包括3種觀點：其一，“臟毒”為臟中積毒所致的痢疾，如《三因極一病證方論》謂：“腸風臟毒，自屬滯下門”；其二，指內(nèi)傷積久所致的糞后下血，如《醫(yī)學入門》曰：“自內(nèi)傷得者曰臟毒，積久乃來，所以色暗，多在糞后，自小腸血分來也”；其三，指肛門腫硬類似痔漏的病證，如《血證論》謂：“臟毒者，肛門腫硬，疼痛流血，與痔漏相似”。

從“臟毒”病因病機進行分析，日本醫(yī)家森道伯認為，廣義“臟毒”病因有風毒、水毒、食毒、梅毒，并可通過望診、脈診、腹診以確認，臟毒患者皮膚多呈黃白色，若飲酒者，面部可呈紅色，其他部位膚色不變，若合并有瘀血時，則皮膚明顯發(fā)紅，其形體多比較強壯；脈象多呈弦、洪、實，或兼浮、數(shù)、緊；腹診可見全腹肌硬滿，尤以臍周圍明顯。在中國古籍中缺乏明確提及廣義“臟毒”病因的論述。狹義“臟毒”致病原因與脾、胃、大腸等臟腑相關(guān)，脾胃之絡(luò)受損，大腸通降功能失司，內(nèi)在氣機失調(diào)，加之外邪襲體，內(nèi)外二邪相合乃致毒邪客于腸道?！动兛菩牡眉吩唬骸瓣幗j(luò)受傷，脾胃虛損，外邪得而乘之，以致營血失道，滲入大腸而下，久則元氣愈陷，濕熱愈深，而變?yōu)榕K毒矣?！豹M義“臟毒”在古籍中常與“腸風”一并提及，其發(fā)病原因亦有相同之處。《普濟救世方》曰：“論臟毒腸風，本緣榮衛(wèi)虛弱，風氣侵襲，因熱乘之，便血，性流散，積熱奎遏，血滲腸間?！敝煺鸷嗾J為，“臟毒”系內(nèi)外邪相兼致病，《丹溪心法》說：“人惟坐臥風濕，醉飽房勞，生冷停寒，酒面積熱，以致榮血失道，滲入大腸，此腸風臟毒之所由作也?！?/p>

從癥狀方面進行分析，廣義“臟毒”根據(jù)不同年齡而癥狀有所不同?！稘h方一貫堂醫(yī)學》提出，青壯年臟毒體質(zhì)者，由于毒邪蓄積時間不長，且正氣足，抗病能力強，一般不會出現(xiàn)癥狀，而隨著年齡漸長和體內(nèi)毒邪的蓄積，致病概率逐漸增高，容易出現(xiàn)熱病、疫毒、痹證、便秘、癰癤、痔疾等。狹義“臟毒”癥狀包括痢疾、便血、瘡瘍腫痛等。《三因極一病證方論》曰：“病者，大便下血，或清或濁，或鮮或黑，或在便前，或在便后，或與泄物并下?！辈⒏鶕?jù)血的性質(zhì)區(qū)分腸風與臟毒。《證治要訣》曰：“血清色鮮紅者為腸風，濁而暗者為臟毒?！标悓嵐Α锻饪普凇吩唬骸胺蚺K毒者，醇酒厚味，勤勞辛苦，蘊毒流注肛門結(jié)成腫塊?！薄动彲兘?jīng)驗全書》曰：“臟毒者，生于大腸盡處肛門是也……流積為癰，肛門腫痛，大便堅硬則脹痛。其旁生小者如貫珠，大者如李核，煎寒作熱，疼痛難安，勢盛腫脹，翻凸虛浮。早治易愈，失治潰膿。”

3 “臟毒”致病與腸道菌群失調(diào)具有關(guān)聯(lián)性

3.1 致病因素“臟毒”致病與腸道菌群失調(diào)的致病因素具有相似性。腸道菌群失調(diào)誘因為飲食、藥物、感染、免疫、遺傳因素等。廣義“臟毒”致病因素按日本《漢方一貫堂醫(yī)學》，責于風毒、水毒、食毒、梅毒；狹義“臟毒”致病機制為臟腑氣機不暢，風、熱、濕等邪氣留于體內(nèi)，蘊而化毒，戕害機體。綜上，臟毒致病因素可以歸納為外感致病、內(nèi)傷致病，正氣不足。與腸道菌群致病因素進行比較，從病因?qū)傩赃M行劃分，可將感染歸為外邪，飲食歸于內(nèi)傷因素，藥物因素劃為病理產(chǎn)物因素，免疫劃為先天因素。中醫(yī)理論重視體質(zhì)學說的獨特性，生理狀態(tài)下的體質(zhì)表現(xiàn)為臟腑生理機能的協(xié)調(diào)性，對外界環(huán)境的適應(yīng)性，對外界刺激的反應(yīng)性；而病理條件下的體質(zhì)表現(xiàn)為個體對某些疾病致病因素的易感性和對某些疾病的易罹性以及疾病傳變轉(zhuǎn)歸中的傾向性，與人類基因組計劃研究的人類基因多態(tài)性有部分契合之處。同時有研究也證實，腸道菌群失調(diào)程度和個體基因多態(tài)性密切相關(guān)［13］，而腸道菌群又有區(qū)別于基因組的特殊性，腸道菌群屬性與種類可能是又一個新的“基因庫”。人的腸道菌群是一個動態(tài)的結(jié)構(gòu)清晰、種類龐雜、數(shù)量巨大的系統(tǒng)，整體趨于穩(wěn)定，而多因素可誘導(dǎo)打破平衡，系統(tǒng)短期無法恢復(fù)。在中醫(yī)理論中，致病因素（邪氣）與機體抗病力（正氣）的斗爭是貫穿于疾病全過程的基本矛盾。正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛。正氣不足是發(fā)病的內(nèi)在根據(jù)，邪氣是發(fā)病的重要條件，而邪正相爭的勝負決定了發(fā)病與否。正氣足體現(xiàn)為臟腑形體組織結(jié)構(gòu)的完好，精、氣、血、津液等生命物質(zhì)的充足和各種功能活動的正常及相互間的和諧有序。邪氣包括廣義“臟毒”之風毒、水毒、食毒、梅毒和狹義“臟毒”之風、濕、熱邪等。邪氣侵襲人體，若正氣充足，抗邪有力，則病邪難以入侵，或入侵后被正氣驅(qū)除于外，機體免受邪氣毒害，不產(chǎn)生病理損害，不出現(xiàn)臨床癥狀和體征；若正氣虛弱，抗邪無力，或邪氣強盛，正氣相對不足，邪勝正負，從而臟腑、經(jīng)絡(luò)等機能失常，精、氣、血、津液失調(diào)，氣機逆亂，出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀和體征。

3.2 癥狀“臟毒”致病與腸道菌群失調(diào)所致的部分病在癥狀上具有相似性。整理中醫(yī)文獻，狹義“臟毒”的癥狀包括便血污濁色暗、肛門腫塊、疼痛重墜、流膿潰爛等。潰瘍性結(jié)腸炎屬于慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其臨床特征以黏性膿血樣便為主要特點，伴有腹痛、腹瀉等癥，反復(fù)發(fā)作，遷延難愈，可并發(fā)腸穿孔，消化道出血，癌變等?？肆_恩病為原因不明的腸道炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹部包塊、瘺管形成，可并發(fā)發(fā)熱、腸梗阻、腹腔內(nèi)膿腫、便血等。廣義“臟毒”在腸道癥狀基礎(chǔ)上，還包括發(fā)熱、疫毒、痹證等癥狀，而腸道菌群失調(diào)，不僅可以誘發(fā)腸道癥狀、致病菌及相關(guān)代謝產(chǎn)物，如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等，還可以介導(dǎo)血液和靶器官的免疫細胞通過固有免疫或適應(yīng)性免疫，產(chǎn)生效應(yīng)分子，出現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病相關(guān)癥狀。

3.3 治法中醫(yī)基于“臟毒”致病的治療方法包括中藥、針灸、食療等。日本一貫堂醫(yī)學以防風通圣散作為調(diào)治“臟毒”體質(zhì)的主方。對廣義“臟毒”的治療具有一定意義。狹義“臟毒”治法記載較多，如《醫(yī)學入門》以清熱解毒為主要治法的黃連解毒湯，《證治要訣》記錄清化濕熱為主要治法的調(diào)胃承氣湯加當歸、芍藥柏皮丸、黃連解毒丸、防風黃芩丸等?！夺樉拇蟪伞芬灿杏涗浿委熍K毒穴位配伍，曰：“照海、百會、支溝，臟毒腫痛，便血不止”“臟毒下血，承山、脾俞、精宮、長強?！薄侗静菥V目》謂：豬大腸有“潤腸治燥，調(diào)血痢臟毒”之功，煮食豬大腸與芫荽以治腸風臟毒。研究顯示，黃連解毒湯、調(diào)胃承氣湯可以靶向腸道菌群，通過增加腸道菌群多樣性，調(diào)節(jié)致病菌與益生菌相對豐度從而防治疾病［14-15］。此外，穴位針灸也可以靶向腸道微生物，通過調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)與豐度而干預(yù)疾病［16-18］。

4 “臟毒”中醫(yī)治法

4.1 疏風理血法朱丹溪認為，疏風理血為“臟毒”致病的治療大法?！兜は姆ā吩唬骸芭K毒……治法大要，先當解散腸胃風邪?！逼涓鲝堃詳《旧?、不換金正氣散為主方，謂“熱則用敗毒散，冷者用不換金正氣散，加川芎、當歸，后隨其冷熱而治之”。敗毒散以羌活、獨活辛溫發(fā)散，祛風除濕通絡(luò)；柴胡當歸行血祛風；枳殼、桔梗、前胡、茯苓調(diào)氣機，暢中焦，除痰濕；人參益氣；甘草調(diào)和諸藥。本方以“培其正氣，敗其毒邪”命名，具有疏散風邪、疏導(dǎo)經(jīng)絡(luò)、行氣活血之功，行“逆流挽舟”之功，使里邪從表而愈。不換金正氣散為平胃散加藿香、半夏而成，祛濕和腸胃，溫中理氣血?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全》更言不換金正氣散能夠治療“一切山嵐瘴氣，八般瘧疾，四時傷寒，五種膈氣，腹痛脹滿，吞酸噫氣，噎塞干嘔，惡心；內(nèi)受寒濕，外感風邪，頭痛頭眩，鼻塞；一切霍亂時氣，不伏水土”。宋代《鄭和圣濟總錄》記錄一治療腸風臟毒下血方：由枳殼、無紋炭、荊芥組成，其意亦在疏風理血。張介賓《景岳全書》認為，槐花散為治腸風臟毒下血之常用方?；被ㄉ⒂苫被?、側(cè)柏葉、荊芥穗、枳殼等藥物組成，為疏風行氣理血之劑。

4.2 清熱解毒法李梴謂“臟毒”宜以清熱解毒法治之，其著有《醫(yī)學入門》，更是提出用黃連解毒湯治療臟毒。黃連解毒湯以黃芩、黃連、黃柏、梔子清熱解毒，瀉三焦火毒。有研究提出，腸道為革蘭陰性桿菌的內(nèi)毒素池，細菌可以不斷地產(chǎn)生LPS［19］。而LPS作為一種強力性外源性致熱物質(zhì)，可通過刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞使患者出現(xiàn)高熱、意識障礙等［20］，是腸道菌群失調(diào)致病的一個主要特點。毒者，即火邪之盛也。邪入于陽則狂，心為熱所擾則煩，燥則煩之盛也，口燥咽干，火盛津枯也；干嘔者，熱毒上沖也；錯語者，熱毒傷其神也；不眠者，熱盛而陰不靜也。至于嘔吐發(fā)斑等證，熱攻入胃，逼血妄行也。黃連解毒湯以黃芩清上焦之火，黃連清中焦之火，黃柏清下焦之火，梔子瀉三焦之火，從心肺之分，屈曲下行，由小腸膀胱而出。清熱解毒法適合于“臟毒”致病之熱邪亢盛期。

4.3 清化濕熱法清代醫(yī)家林佩琴認為，臟毒致病因素除熱邪外，還有濕邪因素，濕熱久居體內(nèi)，蘊而化毒，導(dǎo)致成病，其著《類證治裁》言：“臟毒為血濁而色暗，系濕熱蘊毒……臟毒濕熱淫，兼積毒?！贝髟Y《秘傳證治要訣》曰：“治宜清化濕熱，初起用調(diào)胃承氣湯加當歸，次用芍藥柏皮丸、黃連解毒丸。久不愈者，用防風黃芩丸。”戴元禮認為，“臟毒”治療應(yīng)以一定次序，先以通腑下氣法排除滯留于腸道毒邪，再用清熱化濕法治療。若久不愈，考慮在清熱同時疏散風邪，防風黃芩丸以黃芩清熱于里，防風疏風于外，二味相合，使風熱兩解，經(jīng)脈清和。但其認為臟毒主要治法還是應(yīng)清化濕熱為主。

4.4 通腑下氣法當痰、毒、瘀阻滯氣機，通腑瀉下之攻法可排出滯留于腸道的毒邪、病原體及有害代謝產(chǎn)物?！睹貍髯C治要訣》提出，“臟毒”早期宜用調(diào)胃承氣湯加當歸治之。現(xiàn)代研究證實，中醫(yī)通腑下氣法可以促進新陳代謝，改善微循環(huán)，保護機體重要臟腑的生理功能［21］。機體毒邪排出后，經(jīng)絡(luò)暢達，則正氣來復(fù)，臟腑功能恢復(fù)，機體達到陰平陽秘的狀態(tài)。正如《本草正義》所云“積滯既去，而正氣自伸”“濕熱除則真陰長”之意。通腑下氣法適用于“臟毒”致病的治療初期。

4.5 健脾益氣法濕邪是導(dǎo)致臟毒致病的因素之一。《素問·至真要大論》言：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！逼樘帩裢粒鬟\化水液，濕邪致病主要病位在脾，脾失健運，水濕內(nèi)停。健脾益氣法使得脾胃調(diào)和、脾運復(fù)健。《脾胃論》曰：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！逼⑽笧闄C體氣機之樞紐，脾胃之氣健旺，大腸通降功能與小腸泌別清濁功能正常，且通腑下氣法后，胃氣亦弱，可用益氣健脾法護胃氣，提高抗邪能力?，F(xiàn)代研究證實，健脾益氣法可以明顯抵抗腸道感染和減少細菌毒素對腸黏膜的影響，改善腸道菌群失調(diào)［22］。

4.6 其他一貫堂醫(yī)學以防風通圣散作為調(diào)治臟毒體質(zhì)的主方。該方源自劉完素《宣明論方》，功用解表通里、清熱解毒。劉完素以其治因風熱所致大便閉結(jié)，小便赤澀，顏面生瘡，舌強口噤，或陽郁諸熱，譫妄驚狂等癥，該方集汗、下、清、補于一體，分消表里邪熱，兼顧氣血，祛邪而不傷正。而日本森道伯用其原方，減其藥量，作為一貫堂的驅(qū)“毒”劑，其處方為：大黃、芒硝各1.5 g，當歸、川芎、芍藥、防風、荊芥、薄荷、連翹、麻黃、山梔子、白術(shù)、生姜各1.2 g。

5 小結(jié)

張賀等［23］研究顯示，腸道微環(huán)境的健康依賴于腸道菌群的多樣性與有益菌、致病菌和病原菌三者的相對豐度。腸道菌群失調(diào)會導(dǎo)致機體免疫應(yīng)答水平下降［24］，增加患病的可能性，同時致病菌LPS會刺激腸道、肝、腦等產(chǎn)生細胞因子，引起炎癥免疫反應(yīng)［25］，出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、便血、疼痛等臨床表現(xiàn)。現(xiàn)代研究表明，腸道菌群失調(diào)可影響諸多疾病，應(yīng)屬于廣義“臟毒”的范疇，然狹義“臟毒”理論對于IBD、腸道菌群失調(diào)伴有腸道癥狀者的病因病機認識和臨床診療具有指導(dǎo)意義。根據(jù)古籍記載，共總結(jié)了疏風理血法、清熱解毒法、化濕解毒法、通腑下氣法、健脾益氣法等，并列舉對應(yīng)方藥。