黃海，陳麗，李必保，金勁松

1.湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430074；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢430061；3.湖北省中醫(yī)藥研究院，湖北 武漢 430074

自噬是細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)匱乏、缺血缺氧或應(yīng)激等多種不利條件下誘導(dǎo)的，由相關(guān)信息調(diào)控產(chǎn)生的，高度保守的自身分解代謝活動(dòng)，通過(guò)釋放能量以滿足細(xì)胞基本需求，維持細(xì)胞存活［1］。生理狀況下，保持一定程度的基礎(chǔ)自噬活性有助于提高細(xì)胞對(duì)環(huán)境改變的適應(yīng)能力，而過(guò)度激活則可導(dǎo)致細(xì)胞自我降解加劇，細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損，促進(jìn)疾病發(fā)生［2］?，F(xiàn)代研究表明，自噬異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變、心血管病變、炎癥、腫瘤、代謝及免疫紊亂等多種疾病發(fā)生［3-7］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣、血是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，氣的中介、感應(yīng)、推動(dòng)和血的濡養(yǎng)作用均與人體的基本生命活動(dòng)息息相關(guān)，氣的功能與自噬在細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、新陳代謝和參與信息調(diào)控過(guò)程中的作用極為相似，而血的濡養(yǎng)則與自噬受缺血缺氧等營(yíng)養(yǎng)因素影響的特點(diǎn)密切相連。故有學(xué)者提出，自噬可能是中醫(yī)氣、血的具象表現(xiàn)之一［8］。氣的功能正常發(fā)揮有賴于血的充養(yǎng)，即“血養(yǎng)氣”，而血的循行灌注又離不開(kāi)氣的正常運(yùn)行，即“氣行血”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣血在生理上是相互依存、相互促進(jìn)的關(guān)系，這種特性也體現(xiàn)在自噬活動(dòng)中。一旦任何一方出現(xiàn)異常，則可導(dǎo)致氣血紊亂，影響自噬的正常表達(dá)，從而產(chǎn)生病理?yè)p害。由此可見(jiàn)，自噬與氣、血存在一定程度的相關(guān)性，正確理解兩者之間的相互關(guān)系有助于提高對(duì)自噬的認(rèn)識(shí)，從而更好地把握中醫(yī)“調(diào)理氣血”思想的深刻內(nèi)涵，這對(duì)于中醫(yī)藥防治疾病的現(xiàn)代化研究具有重要的理論和實(shí)際意義。

1 自噬過(guò)程與信號(hào)分子機(jī)制

自噬過(guò)程可分為自噬膜形成、自噬體形成、自噬溶酶體形成和底物降解四個(gè)階段［9］：①在營(yíng)養(yǎng)缺乏、代謝紊亂等條件刺激下，自噬主要能量感受器雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）通過(guò)解除對(duì)unc-51樣激酶1（ULK1）復(fù)合體的抑制誘導(dǎo)自噬發(fā)生，表現(xiàn)為細(xì)胞器部分質(zhì)膜結(jié)構(gòu)脫落形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬膜泡，同時(shí)在Ⅲ類磷脂酰肌醇復(fù)合物（PI3KC3）參與下促使膜泡成核以介導(dǎo)自噬前體結(jié)構(gòu)形成，其中PI3KC3復(fù)合物中的Beclin-1蛋白與Bcl-2解離是自噬發(fā)生的重要步驟。②自噬膜通過(guò)延伸擴(kuò)展、封閉后后形成自噬體。此過(guò)程主要依賴兩個(gè)泛素樣連接蛋白（Atg12、Atg8/LC3）系統(tǒng)的整合和修飾。在泛素激活酶E1（Atg7）和泛素結(jié)合酶E2（Atg10）的作用下，Atg12與Atg5偶聯(lián)并與Atg16L結(jié)合形成多體復(fù)合物（Atg12-Atg5-Atg16L），促進(jìn)自噬膜的延伸擴(kuò)展；Atg8/LC3被Atg4蛋白酶剪切后形成LC3Ⅰ，并在E1樣酶（Atg7）和E2樣酶（Atg3）的作用下與磷脂酰乙醇胺（PE）泛素化結(jié)合形成LC3Ⅱ，促進(jìn)自噬膜的擴(kuò)展封閉，LC3Ⅱ是自噬體形成的重要標(biāo)志。③隨后自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，標(biāo)志著自噬體的成熟，同時(shí)降解底物完成整個(gè)自噬過(guò)程。

自噬是一個(gè)多步驟的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，且每一步受到多種自噬蛋白或信號(hào)分子的調(diào)控，相關(guān)參與物的有序表達(dá)是保障自噬正常發(fā)生的不可或缺的條件，而這種有序調(diào)控有賴于自噬信號(hào)的正常傳導(dǎo)。ULK1蛋白是自噬啟動(dòng)的重要信號(hào)分子，受上游mTOR蛋白負(fù)調(diào)控。根據(jù)mTOR上游信號(hào)分子不同可大致分為：①PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路，是調(diào)控自噬的主要信號(hào)通路之一，能感受多種細(xì)胞因子（如人生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等）和胰島素信號(hào)變化，并通過(guò)PI3K激活mTOR從而抑制ULK1解離，導(dǎo)致自噬啟動(dòng)受損［10］。②AMPK通路，是感受能量信號(hào)改變從而調(diào)節(jié)自噬活性的另一重要信號(hào)通路。在饑餓、葡萄糖缺乏等情況下，ATP/AMP比值下降從而激活A(yù)MPK信號(hào)通路［11］，AMPK一方面可通過(guò)直接磷酸化TSC2腫瘤抑制因子和/或抑制mTORC1復(fù)合物中的Raptor亞基從而降低mTORC1活性，并進(jìn)一步激活ULK1蛋白，誘導(dǎo)自噬啟動(dòng)，另一方面AMPK也可直接磷酸化ULK1蛋白從而促進(jìn)自噬發(fā)生［12］。③MAPK通路也是調(diào)控自噬的重要途徑之一，胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和p38MAPK均是MAPK的家族成員之一，MAPK/ERK通路可直接激活mTOR或間接通過(guò)抑制TSC1/2而激活mTOR信號(hào)［13］，從而抑制自噬表達(dá)，p38MAPK在炎癥因子作用下則可被激活并最終對(duì)自噬起到雙向調(diào)節(jié)作用［14］。④氨基酸信號(hào)也可通過(guò)激活mTORC1而抑制自噬表達(dá)［15］。此外，胰島素除通過(guò)PI3K-AKTmTOR影響自噬表達(dá)外，也可通過(guò)AKT磷酸化叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O3（FoxO3）從而抑制其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而下調(diào)自噬相關(guān)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)自噬活性［16］。

2 氣、血與自噬的相關(guān)性

2.1 氣的功能體現(xiàn)自噬特性中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣是構(gòu)成人體的本源，元?dú)馄鹩谏?，元?dú)鈨?nèi)守而根藏于腎并有宗氣不斷形成而充沛全身。氣的功能實(shí)現(xiàn)有賴于氣化作用，即氣的運(yùn)動(dòng)變化，從而發(fā)揮推動(dòng)、溫煦、防御、中介等生理功效。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，自噬不僅參與機(jī)體的能量和物質(zhì)代謝，同時(shí)也與體內(nèi)信息整合傳遞、衰老和凋亡、疾病發(fā)生與自愈有關(guān)［17］，自噬的這種特性可以看作是氣的功能體現(xiàn)之一。

氣的推動(dòng)作用體現(xiàn)在促進(jìn)和維持各組織臟器機(jī)能方面。臟腑之氣不僅是五臟六腑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也主導(dǎo)其功能發(fā)揮，而臟腑之氣又與經(jīng)絡(luò)之氣相互貫通。正如《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》所言“五臟之道，皆出于經(jīng)隧”，從而使得臟腑之間或與全身其他組織溝通互聯(lián)。臟腑本氣充沛，則其功能正常表達(dá)，反之則出現(xiàn)異常。目前認(rèn)為，自噬是保障多種組織器官功能發(fā)揮的重要機(jī)制，如自噬對(duì)肝臟代謝功能的影響［18］。當(dāng)肝臟自噬活性提高時(shí)，肝細(xì)胞脂質(zhì)合成作用受到抑制［19］，氧化分解作用增強(qiáng)［20］，而當(dāng)自噬活性降低后，肝臟的代謝功能則顯著下降。心肌細(xì)胞工作過(guò)程中也受到自噬影響，心肌細(xì)胞線粒體自噬水平直接影響心肌收縮力，線粒體自噬障礙能夠減弱心肌收縮力、促進(jìn)心衰的發(fā)生［21］，提高心肌自噬水平則能夠減輕心肌損害并有效改善心功能［22］。此外，自噬在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育中也具有重要促進(jìn)作用［23］，自噬缺陷則可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)清除功能下降，致使異常蛋白聚集，從而加速神經(jīng)細(xì)胞功能退變，如帕金森病中α-突觸核蛋白及阿爾茨海默病中β-淀粉樣蛋白的聚集均是如此［24-25］。此外，不同組織臟器中氣的推動(dòng)作用多變性與自噬功能的多樣性也較為一致，氣在人體各組織中處于消長(zhǎng)變化、動(dòng)態(tài)改變中，因此具有不同的活力和效能，也決定各組織器官的生理功能差異。自噬也同樣如此，不同組織或細(xì)胞自噬水平不同，而同一組織不同環(huán)境下自噬強(qiáng)弱也大小不一。生理狀態(tài)下，腎組織中足細(xì)胞基礎(chǔ)自噬水平顯著高于其他細(xì)胞［26］，這主要與足細(xì)胞足突形變和運(yùn)動(dòng)功能的特點(diǎn)有關(guān)，而不同血糖濃度環(huán)境下足細(xì)胞利用葡萄糖的能力改變，因而自噬水平也隨之改變［27］。

氣的溫煦作用源自《難經(jīng)》“氣主煦之”之說(shuō)，是指氣能調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝，是機(jī)體熱量產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)和來(lái)源。胃受納有形之物在脾的傳化作用下化為水谷精微之氣，并與肺吸納的自然界清氣相合，通過(guò)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)運(yùn)達(dá)臟腑，成為臟腑之氣，后者根據(jù)環(huán)境所需，可有序調(diào)節(jié)臟腑的新陳代謝并維持其正常功能。氣的溫煦作用與氣的運(yùn)動(dòng)變化密切相關(guān)，氣的離散聚合等形式變化往往伴隨著有形與無(wú)形的轉(zhuǎn)換，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的物質(zhì)分解和能量合成頗為相同［28］。自噬在物質(zhì)能量的代謝過(guò)程中也占據(jù)重要地位［29］，自噬溶酶體內(nèi)的各種代謝酶在營(yíng)養(yǎng)匱乏狀態(tài)下可被激活，通過(guò)促進(jìn)能量?jī)?chǔ)存物質(zhì)分解或自體降解提供能量，保證基本細(xì)胞生存所必需。這一系列調(diào)節(jié)反應(yīng)都是在胞內(nèi)能量感受器的作用下得以發(fā)生，而自噬途徑中的一些蛋白或分子如mTOR、AMPK則是其中最為重要的感受器之一，通過(guò)感知能量變化對(duì)自噬信號(hào)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而影響細(xì)胞的代謝活性，維持熱量平衡［30］。

氣的防御作用一是指衛(wèi)氣“充皮膚、肥腠理”，能夠抵御外邪入侵；二是指“正氣存內(nèi)、邪不可干”。正氣不僅防御外邪入侵，還可驅(qū)邪外出、促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。這與自噬在機(jī)體感染或免疫應(yīng)答中發(fā)揮的保護(hù)作用相一致［31］。自噬既可通過(guò)受體途徑如p62、NDP52等蛋白泛素化連接病原體以協(xié)助自噬小體將其捕獲清除［32］，還可通過(guò)LC3相關(guān)吞噬（LAP）途徑募集LC3吸附于吞噬體膜上，并進(jìn)一步與溶酶體結(jié)合，將其降解［33］。在此過(guò)程中，病原微生物本身又可通過(guò)病原相關(guān)分子模式（PAMPs）的宿主模式識(shí)別受體（PRRs）誘導(dǎo)自噬發(fā)生，促進(jìn)自噬小體的組裝和形成，從而增強(qiáng)了捕獲效應(yīng)。此外，自噬在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答方面也發(fā)揮了重大作用。在固有免疫應(yīng)答中，自噬主要可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化和成熟，如自噬蛋白Beclin-1參與了巨噬細(xì)胞的分化［34］，p62蛋白則通過(guò)泛素化作用抑制NF-κB活化，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1型（促炎型）向M2型（抑炎型）轉(zhuǎn)化并發(fā)揮抗炎效應(yīng)［35］。在未成熟自然殺傷細(xì)胞（iNKs）發(fā)育過(guò)程中，胞質(zhì)中叉頭框轉(zhuǎn)錄因子（FoxO1）與自噬相關(guān)蛋白7（Atg7）結(jié)合可抑制iNKs凋亡并促進(jìn)其向成熟NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化，發(fā)揮清除病毒的固有免疫作用［36］。自噬對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答也具有調(diào)控作用，如自噬可通過(guò)介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞受體（TCR）下游信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)節(jié)因子PTPN1的降解而促進(jìn)T細(xì)胞活化［37］，而自噬蛋白Atg7及NIX更是通過(guò)介導(dǎo)線粒體自噬調(diào)控脂肪酸代謝從而影響CD8＋T淋巴細(xì)胞的抗原記憶功能［38］。在B淋巴細(xì)胞的高活化增殖應(yīng)答過(guò)程中，自噬的回收途徑為其提供了充足的能量供應(yīng)和儲(chǔ)備，如自噬蛋白LC3-II加快了線粒體代謝，促進(jìn)了B細(xì)胞分化［39］。在抗原提呈過(guò)程中，自噬對(duì)病原體免疫原性分子肽的降解和抗原提呈分子MHCⅠ/Ⅱ在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的組裝過(guò)程均具有重要影響，因而能夠調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞等的提呈效應(yīng)并影響免疫應(yīng)答［40］。

氣的中介作用源于古代哲學(xué)思想對(duì)氣的認(rèn)識(shí)，古人認(rèn)為氣是無(wú)形無(wú)影、運(yùn)動(dòng)不息的極細(xì)微物質(zhì)，是構(gòu)成宇宙萬(wàn)物的本原，也是萬(wàn)物之間聯(lián)系與變化的中介。由此可見(jiàn)，氣作為細(xì)微粒子不僅具有物質(zhì)性，也具有信息載體屬性，氣的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生相互感應(yīng)即信息變化，因而每一個(gè)粒子均是最小信息單元。中醫(yī)學(xué)“整體觀念”認(rèn)為，人與自然或人自身是一個(gè)和諧統(tǒng)一的有機(jī)體，并時(shí)刻處于動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程中，而氣的運(yùn)動(dòng)特性和信息屬性則是維系這種高效運(yùn)轉(zhuǎn)的內(nèi)在機(jī)制之一。氣的中介作用是中醫(yī)學(xué)對(duì)氣感應(yīng)和傳遞信息功能的概述，在這個(gè)過(guò)程中，氣起到了“信使”作用，發(fā)揮了信息儲(chǔ)存和傳遞的功能［41］。當(dāng)機(jī)體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，人體氣機(jī)也隨之改變，并通過(guò)臟腑經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)對(duì)全身起到調(diào)節(jié)作用以對(duì)環(huán)境刺激作出最適合的反應(yīng)。在此過(guò)程中，環(huán)境信息通過(guò)轉(zhuǎn)換成氣的不同運(yùn)動(dòng)形式，從而為機(jī)體所感知、識(shí)別并表現(xiàn)出各種生命活動(dòng)狀態(tài)，這表明環(huán)境信息的改變所產(chǎn)生的機(jī)體效應(yīng)或兩者之間的相互反饋是通過(guò)氣的運(yùn)動(dòng)變化得以實(shí)現(xiàn)的。從這個(gè)角度而言，氣不僅是信息載體，也是生命活動(dòng)的表達(dá)方式，即機(jī)體生命活動(dòng)也就是氣的不同運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象和功能表現(xiàn)形式。自噬作為真核生物體內(nèi)極為保守的生命活動(dòng)現(xiàn)象，不僅為生物體提供最基本的物質(zhì)能量供給，也對(duì)生命活動(dòng)產(chǎn)生復(fù)雜而高效的信息調(diào)控作用［42］。自噬的信號(hào)傳導(dǎo)通路極為復(fù)雜，涉及的信號(hào)分子也較為廣泛，并與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡等多種信號(hào)通路相互交聯(lián)、互成網(wǎng)絡(luò)，從而能夠?qū)?fù)雜的信息變化產(chǎn)生精確感知和精準(zhǔn)調(diào)控。自噬這種網(wǎng)絡(luò)化信息傳遞和調(diào)節(jié)系統(tǒng)與機(jī)體內(nèi)氣運(yùn)行通道的復(fù)雜性和氣的變化多樣性具有相似內(nèi)涵。目前認(rèn)為［43］，自噬能夠感受能量不足、生長(zhǎng)因子缺乏、缺血缺氧、炎癥刺激等多種信息變化，并通過(guò)自噬信號(hào)分子的改變影響自噬或其他生物學(xué)信息傳遞，最終產(chǎn)生調(diào)節(jié)效應(yīng)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)［44］，mTORC1-ULK1是自噬啟動(dòng)的關(guān)鍵分子，其下游通路中的Beclin-1、LC3、p62等蛋白分子是自噬發(fā)展、成熟和產(chǎn)生效應(yīng)的重要組成結(jié)構(gòu)，其上游通路中的信號(hào)分子則更為廣泛，主要包括PI3K、AMPK、MAPK蛋白分子及氨基酸、胰島素等多種生物因子。調(diào)控自噬的信號(hào)分子分子量極小，但蘊(yùn)含信息卻極廣，這與氣的微觀粒子屬性和最小信息單元的特點(diǎn)高度相同，而在運(yùn)用中醫(yī)益氣思想的實(shí)驗(yàn)研究中也觀察到，自噬蛋白表達(dá)上調(diào)，自噬信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)，這進(jìn)一步說(shuō)明自噬與氣的中介作用內(nèi)涵相通［45］。

2.2 血的濡養(yǎng)作用影響自噬“血主濡之”是中醫(yī)學(xué)對(duì)血的濡養(yǎng)作用的早期認(rèn)識(shí)。從功能角度而言，中醫(yī)血的概念與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)血液的認(rèn)識(shí)基本一致，皆認(rèn)為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧的供應(yīng)是其重要生理功能之一。而在自噬的發(fā)生機(jī)制中，營(yíng)養(yǎng)匱乏和缺血缺氧是最為常見(jiàn)的誘導(dǎo)因素。因此，可認(rèn)為中醫(yī)之血對(duì)自噬也具有重要影響。自噬受營(yíng)養(yǎng)因素影響的機(jī)制目前已較為明確，其中以葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)影響最為多見(jiàn)。mTOR是體內(nèi)能量感受器，可通過(guò)感知能量信號(hào)變化對(duì)下游自噬啟動(dòng)蛋白ULK1進(jìn)行調(diào)控。葡萄糖的氧化供能是產(chǎn)生ATP的重要來(lái)源，若葡萄糖氧化分解不足，則導(dǎo)致ATP/AMP比值降低，進(jìn)而激活A(yù)MPK，AMPK進(jìn)一步通過(guò)激活ULK1誘導(dǎo)自噬表達(dá)［46］。不僅如此，葡萄糖水平變化還可間接通過(guò)胰島素等血糖調(diào)節(jié)因子影響自噬信號(hào)傳導(dǎo)。氨基酸也可調(diào)節(jié)自噬。亮氨酸和精氨酸是公認(rèn)的自噬激活因子，而胞質(zhì)內(nèi)氨基酸傳感器是激活自噬的重要感應(yīng)裝置［47］。脂肪酸對(duì)自噬也具有明顯影響，但不同脂肪酸對(duì)自噬的效應(yīng)不一，如飽和脂肪酸可激活自噬，而反式不飽和脂肪酸則可抑制自噬［48］。另一方面，血氧供應(yīng)對(duì)細(xì)胞自噬也具有較大影響，線粒體是細(xì)胞新陳代謝的主要場(chǎng)所，對(duì)缺氧極為敏感，缺氧不僅可造成線粒體能量代謝障礙影響自噬，還可導(dǎo)致大量的活性氧（ROS）蓄積，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或炎癥反應(yīng)，從而激活自噬［49］。由此可見(jiàn)，血的濡養(yǎng)作用對(duì)自噬具有直接影響。

3 調(diào)節(jié)氣血對(duì)自噬的影響及在疾病防治中的作用

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣血均化生于腎精及水谷之精，兩者同源而異形，一動(dòng)一靜，一陽(yáng)一陰，發(fā)揮著不同的生理功能。從屬性上講，氣血互為陰陽(yáng)，雖有對(duì)立制約但又互根互用，彼此融為一體，共同維持體內(nèi)氣血通和、陰陽(yáng)平衡。氣、血的中醫(yī)生理特性與自噬的功能特點(diǎn)具有相似內(nèi)涵，因此調(diào)理氣血對(duì)自噬影響重大。氣屬陽(yáng)，其性多動(dòng)善變，故易耗散或逆亂，常出現(xiàn)“氣虛”“氣滯”之證；血為陰，其性多靜而凝，故多壅滯，常表現(xiàn)為“血瘀”證候。因此，益氣活血、行氣活血均為臨床常見(jiàn)治法，而立足于扶正祛邪思想的益氣活血法在自噬研究中最為廣泛。頡志英等［50］對(duì)益氣活血法在自噬的研究應(yīng)用中進(jìn)行了全面總結(jié)，發(fā)現(xiàn)“益氣”“活血”法單用或綜合使用均能夠調(diào)控自噬，如補(bǔ)氣中藥方芪參湯促進(jìn)大鼠肝竇內(nèi)皮細(xì)胞自噬表達(dá)，發(fā)揮抗纖維化作用［51］，活血要藥三七能夠增強(qiáng)線粒體自噬保護(hù)腎損傷［52］。在藥物配伍方面也發(fā)現(xiàn)，單藥或復(fù)方均能夠影響自噬表達(dá)，如人參、黃芪單藥能夠激活自噬保護(hù)腦缺血再灌注損傷［53-54］，丹參、川芎可上調(diào)自噬表達(dá)修復(fù)心肌細(xì)胞缺血損傷［55-56］；復(fù)方中補(bǔ)陽(yáng)還五湯［57］、加味丹參飲［58］均是益氣活血的代表方，它們分別在脊髓缺血再灌注損傷和心肌缺血損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出了上調(diào)自噬蛋白表達(dá)和減輕組織損傷的作用；同樣以益氣活血為指導(dǎo)思想的龍蛭湯含藥血清［59］也在氧化應(yīng)激自噬障礙中逆轉(zhuǎn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞自噬受抑現(xiàn)象和細(xì)胞損傷。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實(shí)，人參三七川芎提取物混合劑能夠促進(jìn)衰老內(nèi)皮細(xì)胞自噬體的產(chǎn)生以及自噬蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗衰老作用［60］。上述結(jié)果均表明，益氣活血法是增強(qiáng)自噬、防止細(xì)胞損傷的重要方法。然而，益氣活血法防治疾病并非全是通過(guò)激活自噬表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)，也可通過(guò)抑制自噬發(fā)揮治療作用。如當(dāng)歸能通過(guò)下調(diào)缺血再灌注損傷腦組織中自噬蛋白Atg5、Beclin-1、LC3的表達(dá)并減輕神經(jīng)細(xì)胞損害［61］；紅景天則可能通過(guò)抑制Beclin-1、LC3Ⅱ自噬蛋白表達(dá)改善腦出血神經(jīng)細(xì)胞損傷［62］。在復(fù)方藥中也發(fā)現(xiàn)，益氣活血方［63］能夠抑制線粒體自噬，保護(hù)心肌細(xì)胞損傷，補(bǔ)陽(yáng)還五湯［64］則抑制自噬過(guò)度激活并通過(guò)下調(diào)腦缺血半暗帶LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的表達(dá)及p62降解，減輕腦梗死損傷?？梢?jiàn)，益氣活血法對(duì)自噬具有雙重影響，但最終都與疾病治療相統(tǒng)一，這一方面說(shuō)明自噬在疾病的發(fā)生中具有復(fù)雜性，另一方面也說(shuō)明調(diào)理氣血關(guān)系在自噬異常病癥的治療中極為重要。

4 小結(jié)和展望

自噬是氣、血中醫(yī)內(nèi)涵的重要延伸，也是中醫(yī)現(xiàn)代化和具體化研究的重要方向之一。自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的自適應(yīng)過(guò)程，其活性變化反映了生物體對(duì)環(huán)境的同步適應(yīng)能力，對(duì)機(jī)體的穩(wěn)定和健康具有重要意義。正確理解氣、血的生理本質(zhì)，把握兩者之間的相互關(guān)系，對(duì)研究中醫(yī)藥調(diào)節(jié)自噬防治疾病具有重要的指導(dǎo)意義。本文從氣、血角度對(duì)自噬的中醫(yī)內(nèi)涵進(jìn)行了探析，并從調(diào)理氣血關(guān)系方面分析了其對(duì)自噬的具體影響，雖有一定新意，但仍不夠深入和完善，如生理和病理狀態(tài)下氣、血之間的相互關(guān)系在自噬中如何體現(xiàn)、益氣活血法對(duì)自噬的多重調(diào)節(jié)機(jī)制及其影響因素有哪些、其他調(diào)理氣血法對(duì)自噬的影響效應(yīng)如何等，這些問(wèn)題均是未來(lái)需要進(jìn)一步研究的內(nèi)容之一。但無(wú)論如何，本文從氣、血角度闡釋自噬是對(duì)中醫(yī)藥防治疾病理論體系的一個(gè)補(bǔ)充，具有一定的借鑒意義，今后將進(jìn)一步深入和完善。