姜心怡 綜述 周文浩 審校

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院新生兒科，浙江溫州 325000；2.上海市出生缺陷防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/復(fù)旦大學(xué)兒童發(fā)育與疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心/衛(wèi)生部新生兒疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，截至2020年12月19日，全球有72 851 747例新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019, COVID‐19）確診病例，1 643 339例死亡[1]。COVID‐19可發(fā)生于任何年齡段，兒童最常見(jiàn)癥狀是發(fā)熱、咳嗽，其他癥狀包括疲勞、肌痛、嗅覺(jué)減退、頭痛頭暈、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、癲癇發(fā)作等，癥狀大多在1周內(nèi)消失[2‐3]。與成人相比，兒童COVID‐19發(fā)病率較低，嚴(yán)重程度較低[4]。雖然COVID‐19以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，但是逐漸發(fā)現(xiàn)多個(gè)系統(tǒng)都可出現(xiàn)感染癥狀，其中約有21%~36%患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[5‐6]。一項(xiàng)Meta分析顯示兒童COVID‐19出現(xiàn)頭痛、肌痛等非特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占16.7%，癲癇發(fā)作、腦病等特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀占1%[7]。值得注意的是，部分患兒以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀[8‐10]。本文就兒童COVID‐19神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制及神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類(lèi)型作一綜述。

1 神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制

病毒感染過(guò)程中，機(jī)體出現(xiàn)缺氧狀態(tài)、炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)，可能造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，并且各種機(jī)制之間具有協(xié)同作用。

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)感染

COVID‐19存在直接侵襲神經(jīng)系統(tǒng)的可能性。嗅上皮存在病毒感染所需的兩種蛋白質(zhì)，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（angiotensin‐converting enzyme 2,ACE2）和跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembraneserine protease 2, TMPRSS2）[11]。ACE2是冠狀病毒的主要受體，TMPRSS2具有介導(dǎo)冠狀病毒刺突蛋白（S蛋白）水解的作用[12]。Netland等[13]發(fā)現(xiàn)人ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠感染非典型肺炎病毒后，病毒通過(guò)嗅上皮，以跨神經(jīng)元的方式經(jīng)過(guò)嗅球，沿軸突運(yùn)輸?shù)酱竽X某些區(qū)域，造成大量神經(jīng)元死亡。并且小鼠預(yù)后與轉(zhuǎn)基因拷貝數(shù)和人ACE2 mRNA水平相關(guān)。

嗅上皮含有神經(jīng)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞，ACE2在非神經(jīng)細(xì)胞高表達(dá)，TMPRSS2在神經(jīng)細(xì)胞和非神經(jīng)細(xì)胞均可表達(dá)，并且高于ACE2的表達(dá)[14‐15]。嗅上皮的嗅覺(jué)神經(jīng)元是嗅上皮唯一與大腦相連的神經(jīng)元。據(jù)推測(cè)，新型冠狀病毒首先侵入高表達(dá)ACE2的嗅上皮非神經(jīng)細(xì)胞，然后運(yùn)輸?shù)降捅磉_(dá)ACE2的成熟嗅覺(jué)神經(jīng)元，最后沿軸突運(yùn)輸?shù)酱竽X[11]。由于ACE2是否存在于人腦實(shí)質(zhì)中仍未知[12]，所以這可能是一種ACE2非依賴(lài)性的病毒軸突運(yùn)輸機(jī)制。

1.2 細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子風(fēng)暴是指機(jī)體感染病原體后多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子‐α（tumour necrosis factor‐α, TNF‐α）、 白 介 素（interleukin, IL）‐1、IL‐6、IL‐8、IL‐12、干擾素（interferon, IFN）‐α、IFN‐β、IFN‐γ、單核細(xì)胞趨化蛋白 ‐1（monocyte chemoattractant protein‐1, MCP‐1）等迅速大量產(chǎn)生，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多臟器功能衰竭的重要原因，可預(yù)測(cè)COVID‐19患者的嚴(yán)重程度[16]。細(xì)胞因子具有神經(jīng)毒性，會(huì)造成神經(jīng)細(xì)胞損傷[17]。病毒感染含ACE2受體的內(nèi)皮細(xì)胞或通過(guò)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)免疫反應(yīng)都可能破壞血腦屏障的完整性[18‐19]。病毒通過(guò)受損的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可導(dǎo)致腦膜炎或腦炎。

1.3 高凝狀態(tài)

嚴(yán)重COVID‐19患者可出現(xiàn)膿毒癥性凝血病，表現(xiàn)為D‐二聚體和纖維蛋白原升高。膿毒癥性凝血病是彌散性血管內(nèi)凝血的前驅(qū)狀態(tài)，與感染誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，伴有血管內(nèi)皮功能障礙和微血栓形成[20]。有報(bào)道顯示COVID‐19患者出現(xiàn)呼吸衰竭后肺順應(yīng)性相對(duì)保持不變，同時(shí)具有較高的肺泡-動(dòng)脈氧分壓，尸檢報(bào)告顯示肺彌漫性微血栓，說(shuō)明呼吸衰竭的原因是血管閉塞，而不是以肺順應(yīng)性降低為特點(diǎn)的急性呼吸窘迫綜合征[21]。血栓形成不僅影響呼吸系統(tǒng)，還增加了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)年輕患者腦梗死發(fā)病率增高的現(xiàn)象[22]。此外，炎癥反應(yīng)與高凝狀態(tài)可以相互促進(jìn)，相互影響。全身炎癥反應(yīng)通過(guò)組織因子介導(dǎo)凝血酶的生成，抑制內(nèi)源性纖維蛋白溶解來(lái)促進(jìn)凝血的發(fā)生。同時(shí)，激活的凝血蛋白酶通過(guò)影響炎癥細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上的特定細(xì)胞受體，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[23]。

1.4 缺氧

嚴(yán)重COVID‐19引起缺氧，通過(guò)多種繼發(fā)的病理生理變化影響大腦，從而造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷[24]。缺氧不僅介導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞壞死、凋亡，還影響腦細(xì)胞能量代謝障礙，造成代謝性酸中毒導(dǎo)致腦血管痙攣和通透性增加，導(dǎo)致間質(zhì)性腦水腫和顱內(nèi)壓增高[25]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)損傷的類(lèi)型

兒童與成人COVID‐19神經(jīng)系統(tǒng)損傷特征存在差異[26]。盡管兒童COVID‐19神經(jīng)系統(tǒng)損傷病例報(bào)道不多，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早并具有多樣性，值得引起人們的關(guān)注。

2.1 嗅覺(jué)、味覺(jué)減退

目前認(rèn)為，不伴鼻塞、流涕的嗅覺(jué)、味覺(jué)減退是COVID‐19的早期癥狀甚至首發(fā)癥狀[27‐28]。嗅覺(jué)減退的主要原因是鼻咽黏膜的感染和/或嗅覺(jué)相關(guān)神經(jīng)元的損傷[29]，因?yàn)椴《究赏ㄟ^(guò)結(jié)合嗅上皮ACE2受體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[11]。味覺(jué)減退可能與新型冠狀病毒與唾液酸中的受體結(jié)合有關(guān)，影響味覺(jué)形成，或是由于大腦對(duì)味覺(jué)和嗅覺(jué)的感受相互關(guān)聯(lián)[29]。嗅覺(jué)減退的患者IL‐6的水平升高，因?yàn)镮L‐6參與嗅覺(jué)相關(guān)的信號(hào)通路，所以推測(cè)IL‐6升高降低了嗅神經(jīng)細(xì)胞的活性[30]。嗅覺(jué)、味覺(jué)功能短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)伴IL‐6水平降低[29]，與上述推測(cè)相符。研究顯示，41%的COVID‐19患者出現(xiàn)嗅覺(jué)和/或味覺(jué)減退[28]，但在兒童中該比例只有5.2%[31]。雖然以主觀癥狀作為嬰幼兒的評(píng)估可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)不夠準(zhǔn)確，把嗅覺(jué)、味覺(jué)減退作為早期癥狀在兒童中進(jìn)行篩查也有一定的局限性，但仍值得引起家長(zhǎng)和臨床醫(yī)生的注意。目前未在兒童人群中開(kāi)展該方面的研究。英國(guó)報(bào)道了3例以嗅覺(jué)、味覺(jué)功能障礙為主要癥狀的青少年病例，不伴有其他癥狀或伴輕微的全身癥狀，預(yù)后良好[9]。由于嗅上皮可能是病毒入侵神經(jīng)系統(tǒng)的首要靶點(diǎn)，所以對(duì)出現(xiàn)嗅覺(jué)、味覺(jué)障礙的輕度COVID‐19患兒，應(yīng)及時(shí)檢查是否存在其他神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

2.2 癲癇發(fā)作

癲癇發(fā)作是兒童COVID‐19常見(jiàn)的特異性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[7]。病毒感染介導(dǎo)細(xì)胞因子大量釋放，其中IL‐1β使星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸鹽釋放增加、重吸收減少，導(dǎo)致神經(jīng)元過(guò)度興奮[32]，TNF‐α、IL‐6提高血腦屏障的通透性，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透失衡[33]。同時(shí)神經(jīng)細(xì)胞突觸后膜離子型谷氨酸受體中N‐甲基‐D‐天冬氨酸受體2B亞基數(shù)量增加，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作[34]。García‐Howard 等[35]報(bào)道 1 名 3月齡COVID‐19患兒，既往無(wú)癲癇發(fā)作史，此次以反復(fù)癲癇發(fā)作為主要癥狀，不伴有發(fā)熱，其他病毒檢測(cè)均為陰性。經(jīng)全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，該嬰兒與其母親均攜帶PRRT2基因缺失變異體，與良性家族性嬰兒驚厥有關(guān)。所以推測(cè)，COVID‐19可能誘發(fā)遺傳性癲癇綜合征發(fā)作。此外，癲癇發(fā)作可以是COVID‐19患兒的唯一臨床表現(xiàn)[8]，也可以繼發(fā)于COVID‐19相關(guān)腦炎、腦膜炎、兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征[36‐38]。長(zhǎng)期、反復(fù)或嚴(yán)重的癲癇發(fā)作會(huì)造成進(jìn)一步的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，使用抗癲癇藥可以控制COVID‐19患兒的癲癇發(fā)作，并且具有良好的短期預(yù)后[7]。

2.3 熱性驚厥

熱性驚厥（febrile seizure, FS）是指發(fā)生在生后3個(gè)月至5歲，發(fā)熱初期或體溫快速上升期出現(xiàn)的驚厥，排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及引發(fā)驚厥發(fā)作的任何其他急性病因，既往也沒(méi)有無(wú)熱驚厥史。除遺傳因素外，病毒和細(xì)菌感染是其重要的發(fā)病因素，發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞因子有關(guān)[12]。發(fā)熱會(huì)增加腦內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放，尤其是IL‐1β等細(xì)胞因子[39]。Dugue等[40]報(bào)道一名有FS家族史的COVID‐19患兒，出現(xiàn)FS伴鼻病毒和腸道病毒感染。Tan等[41]報(bào)道一名COVID‐19患兒，出現(xiàn)FS伴支原體感染。研究顯示，9%的FS患兒存在冠狀病毒感染[42]，并且常存在2種及以上的病毒合并感染[42‐43]。此外，研究顯示，40%的COVID‐19患兒存在其他病毒的合并感染[44]。所以，對(duì)COVID‐19伴FS患兒，應(yīng)進(jìn)行其他病原體的檢測(cè)。

2.4 吉蘭-巴雷綜合征

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome,GBS）是一種自身免疫介導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病。GBS的確切病因未明，但50%~70%的病例在起病1~2周前有呼吸道或胃腸道感染，或是由于其他免疫刺激導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)及脊神經(jīng)根發(fā)生異常的自身免疫反應(yīng)。某些病毒，如巨細(xì)胞病毒和水痘-帶狀皰疹病毒，可能通過(guò)直接感染神經(jīng)而導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變[45]。但37例成人和2例兒童COVID‐19伴GBS病例中，均未在腦脊液中檢測(cè)到該病毒[46‐48]。新型冠狀病毒的S蛋白介導(dǎo)病毒與細(xì)胞表面結(jié)合，S蛋白不僅結(jié)合ACE2受體[11]，還能結(jié)合細(xì)胞表面含唾液酸的糖蛋白和神經(jīng)節(jié)苷脂[49]。分子模擬是目前認(rèn)為最可能導(dǎo)致GBS發(fā)病的最主要機(jī)制之一。因此，S蛋白結(jié)合的細(xì)胞表面神經(jīng)節(jié)苷脂與周?chē)窠?jīng)節(jié)苷脂可能發(fā)生交叉反應(yīng)[48]。目前，只報(bào)道了2例兒童COVID‐19伴GBS病例，均預(yù)后良好，未見(jiàn)少數(shù)嚴(yán)重成人GBS患者呼吸衰竭的癥狀[46‐47]。COVID‐19伴GBS罕見(jiàn)，羥氯喹可通過(guò)抑制S蛋白與神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合從而達(dá)到治療目的[49]。

2.5 病毒性腦炎、病毒性腦膜炎

冠狀病毒感染導(dǎo)致病毒性腦炎或腦膜炎的報(bào)道較少見(jiàn)[12]。目前，成人和兒童均有COVID‐19伴病毒性腦炎病例的報(bào)道，且已在腦脊液中檢測(cè)到病毒[50‐51]。主要機(jī)制包括病毒侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)，和病毒感染繼發(fā)的炎癥反應(yīng)。研究顯示，12%兒童急性腦炎患兒存在冠狀病毒感染，說(shuō)明冠狀病毒是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的常見(jiàn)病原體，并且患兒腦脊液中 IL‐6、IL‐8 和 MCP‐1 明顯增多。IL‐6 提高血腦屏障的通透性，IL‐8激活中性粒細(xì)胞，與血腦屏障的破壞有關(guān)[52]。MCP‐1是一種趨化因子，對(duì)單核細(xì)胞有趨化作用，使其穿過(guò)血腦屏障，可能導(dǎo)致病毒感染的細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[53‐54]。但這種細(xì)胞因子增多的現(xiàn)象是非特異性的，登革熱病毒腦炎和日本腦炎病毒腦炎均有類(lèi)似的現(xiàn)象[54]。COVID‐19伴病毒性腦炎或腦膜炎主要癥狀包括頭痛、嘔吐、乏力，病毒性腦炎還可出現(xiàn)偏癱、偏身感覺(jué)障礙、癲癇發(fā)作等癥狀，病毒性腦膜炎可出現(xiàn)腦膜刺激征[37‐38,50,55]，這些癥狀對(duì)疾病的早期發(fā)現(xiàn)具有重要意義。

2.6 局灶性腦動(dòng)脈病

兒童局灶性腦動(dòng)脈?。╢ocal cerebral arteriopathy, FCA）是指大腦動(dòng)脈單側(cè)狹窄引起的急性病[56‐57]，分為 FCA‐夾層型和 FCA‐炎癥型。帶狀皰疹病毒感染是FCA的常見(jiàn)病因[58]，其他病原體感染較少見(jiàn)。研究顯示，感染是兒童腦梗死的危險(xiǎn)因素，腦梗死前1周的感染使腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加6.3倍[59]。感染可通過(guò)多種機(jī)制引起腦梗死。急性感染時(shí)，促凝血途徑被激活而抗凝血途徑被抑制[60]。此外，兒童急性感染與感染后3個(gè)月頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚有關(guān)[61]。

FCA是兒童COVID‐19相關(guān)急性腦卒中的病因之一。Gulko等[36]發(fā)現(xiàn)一名患兒出現(xiàn)失語(yǔ)和肢體運(yùn)動(dòng)障礙，經(jīng)血管壁成像（vascular wall imaging,VWI）檢查，診斷為FCA‐炎癥型。Mirzaee等[10]發(fā)現(xiàn)一名12歲患兒出現(xiàn)癲癇全面性發(fā)作、右側(cè)偏癱和構(gòu)音障礙，影像學(xué)表現(xiàn)為單側(cè)局灶性的血管病變，未行VWI檢查，診斷為FCA。VWI檢查有助于FCA的特異性診斷及分型[56]。治療上，糖皮質(zhì)激素可改善兒童FCA的預(yù)后[62]。

2.7 兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征

2020年4月以來(lái)，歐美國(guó)家相繼報(bào)道與COVID‐19相關(guān)的兒童重癥病例，與川崎病和中毒性休克癥狀相似。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心將其命名為兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children, MIS‐C）。Meta分析顯示，約25%~50%的MIS‐C患兒存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[63]。Abdel‐Mannan 等[64]發(fā)現(xiàn) 4 名 MIS‐C 患兒新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭痛、小腦性共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、肌無(wú)力和反射減退，影像學(xué)檢查均可見(jiàn)胼胝體異常。MIS‐C患兒病情嚴(yán)重，除上述神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外，還可出現(xiàn)意識(shí)障礙、繼發(fā)癲癇發(fā)作，以及腦出血、腦梗死、丘腦病變等兒童少見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至死亡[65‐68]。

目前認(rèn)為COVID‐19伴MIS‐C是一種遲發(fā)的免疫反應(yīng)，與病毒感染后全身炎癥反應(yīng)相關(guān)[69‐70]。研究顯示，與未患 MIS‐C 的 COVID‐19相比，MIS‐C部分免疫指標(biāo)存在顯著差異，包括趨化因子和細(xì)胞因子的水平、T淋巴細(xì)胞各亞群的比例和NK細(xì)胞的數(shù)量[71]。MIS‐C患兒CX3CR1+CD8+T淋巴細(xì)胞的激活和增殖顯著升高，且與D‐二聚體的水平呈正相關(guān)[70]。CX3CR1是趨化因子CX3CL1的受體，可介導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞與表達(dá)CX3CL1的血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞結(jié)合[72]。與未出現(xiàn)血栓的成人COVID‐19患者相比，疑似或已有血栓形成的成人患者CX3CR1+CD8+T淋巴細(xì)胞激活的比例較高[70]。這可能預(yù)示MIS‐C患兒血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高。

此 外， 除 IL‐6、IL‐10、TNF‐α升 高 外，De Paulis等[65]發(fā)現(xiàn)一名MIS‐C患兒腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因 子（brain‐derived neurotrophic factor, BDNF） 明顯降低。BDNF是一種具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，COVID‐19可能通過(guò)ACE2/Mas/BDNF信號(hào)通路，抑制BDNF的合成和釋放[73]，BDNF的減少可能會(huì)對(duì)兒童的神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知功能有長(zhǎng)期的影響[65,74]。

3 結(jié)語(yǔ)

目前，全球COVID‐19的疫情尚未完全控制，COVID‐19病例仍在不斷增加。該病的發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。目前報(bào)道的兒童COVID‐19神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病例較少，相關(guān)研究較少。實(shí)際的病例數(shù)應(yīng)該是大于目前已知的，因?yàn)檫^(guò)去人們大部分關(guān)注呼吸系統(tǒng)的癥狀，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的描述較少。在已報(bào)道的病例中，大部分兒童神經(jīng)系統(tǒng)損傷的短期預(yù)后較好，但是否存在后遺癥仍是未知的，并且年齡較小的兒童大腦仍處于發(fā)育階段，因此對(duì)COVID‐19患兒可能存在的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)細(xì)致觀察，對(duì)COVID‐19患兒的神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)期隨訪跟蹤，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入研究其神經(jīng)損傷機(jī)制、探索干預(yù)的手段方法，顯得尤為重要。