黃蓉 鄒福蘭 李茂軍 吳青 陽(yáng)倩 唐彬秩 梁小明

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川成都610072）

先天性甲狀腺功能減低癥（hypothyroidism，簡(jiǎn)稱甲低）是指因甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病。在全球范圍內(nèi)，新生兒先天性甲低發(fā)病率約為1/2 000～1/3 000，發(fā)病率存在地域和人種差異［1-2］。先天性甲低是導(dǎo)致兒童智力障礙及體格發(fā)育落后最常見(jiàn)的可治療病因之一。然而，大部分患有先天性甲低的新生兒并無(wú)甲狀腺激素缺乏的臨床表現(xiàn)。因此對(duì)新生兒進(jìn)行群體篩查是早期發(fā)現(xiàn)先天性甲低的主要方法。2021年3月歐洲內(nèi)分泌參考網(wǎng)發(fā)布了新版先天性甲低篩查、診斷和管理指南［1］。該指南是對(duì)2014年先天性甲低篩查、診斷和管理指南的更新［3］。新版指南對(duì)新生兒先天性甲低篩查，以及原發(fā)性和中樞性甲低的病因?qū)W（包括遺傳學(xué)）、診斷、治療和預(yù)后等方面進(jìn)行了全面而詳細(xì)的闡述，進(jìn)一步優(yōu)化各類型甲低患兒的檢測(cè)、診斷、治療和隨訪。本文通過(guò)對(duì)該指南的解讀，為我國(guó)新生兒科、內(nèi)分泌科等科室的實(shí)踐工作提供參考。

1 先天性甲低的診斷

1.1 新生兒篩查

先天性甲低患兒在新生兒期大部分沒(méi)有臨床表現(xiàn)，建議對(duì)所有的新生兒進(jìn)行篩查。檢測(cè)原發(fā)性先天性甲低最敏感的指標(biāo)是促甲狀腺素（thyroidstimulating hormone，TSH）（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)），但其無(wú)法檢出中樞性先天性甲低和TSH延遲升高的患兒，因此建議選用TSH+總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）或TSH+游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）的篩查方法［4］（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。圍生期接觸碘可導(dǎo)致短暫性先天性甲低，應(yīng)避免將碘作為消毒劑［1，5］（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

部分新生兒初始篩查結(jié)果可能出現(xiàn)假陰性［6］，建議進(jìn)行復(fù)查。早產(chǎn)、低出生體重兒及患病新生兒由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸反饋建立延遲和疾病影響，可能出現(xiàn)TSH延遲升高，建議生后10～14 d采血復(fù)查（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。唐氏綜合征患者其原發(fā)性先天性甲低發(fā)病率比普通人群明顯增高，但早期容易出現(xiàn)假陰性的篩查結(jié)果，建議在新生兒期結(jié)束時(shí)復(fù)測(cè)TSH+FT4（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。部分雙胞胎在宮內(nèi)存在血液混合，因此部分存在先天性甲低新生兒初步篩查可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，建議對(duì)同卵雙胞胎進(jìn)行第2次篩查［7］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。臨床懷疑先天性甲低的新生兒，特別是有中樞性先天性甲低家族史的兒童，即使新生兒初始篩查正常，也應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)TSH+FT4［8］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

篩查結(jié)果異常的新生兒應(yīng)提交給專家中心，并由有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員（如兒科內(nèi)分泌醫(yī)師、兒科醫(yī)師）與家屬進(jìn)行溝通（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)），并出具書(shū)面告知書(shū)（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

1.2 確診試驗(yàn)

新生兒篩查結(jié)果異常者均應(yīng)進(jìn)行確診試驗(yàn)。確診試驗(yàn)應(yīng)檢測(cè)血清FT4和TSH。根據(jù)年齡特異性參考范圍來(lái)評(píng)估FT4和TSH。若血清TSH增高，F(xiàn)T4降低，診斷為原發(fā)性先天性甲低。若血清FT4降低，TSH降低、正?；蜉p微升高，應(yīng)考慮中樞性先天性甲低（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。若血清TSH增高，F(xiàn)T4在正常范圍，診斷為高TSH血癥。

對(duì)于中樞性先天性甲低患者，建議進(jìn)一步檢測(cè)腎上腺功能及垂體前葉其他功能。對(duì)于所有先天性甲低患兒，都應(yīng)警惕是否存在先天性甲低綜合征的異形特征和先天畸形（尤其是心臟）（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。

1.3 影像學(xué)檢查

確診原發(fā)性甲低者應(yīng)行甲狀腺影像學(xué)檢查。建議使用甲狀腺放射性同位素掃描和/或高氯酸鹽釋放試驗(yàn)或超聲檢查［9］。新近診斷為先天性甲低的患者，不能因?yàn)榧谞钕儆跋駥W(xué)檢查而推遲開(kāi)始左旋甲狀腺素（levothyroxine，LT4）治療的時(shí)間（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。因甲狀腺發(fā)育不良導(dǎo)致原發(fā)性先天性甲低的兒童和青少年可能出現(xiàn)甲狀腺腫和甲狀腺結(jié)節(jié)，建議定期超聲檢查監(jiān)測(cè)甲狀腺體積（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。如果超聲檢查發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)，行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢［10］（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。建議行膝關(guān)節(jié)X光檢查評(píng)估宮內(nèi)甲低的嚴(yán)重程度（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

1.4 基因檢測(cè)

基因檢測(cè)有助于先天性甲低的診斷、治療及預(yù)后判斷。確診原發(fā)性甲低者，如果條件允許，可以行基因檢測(cè)。建議家族性甲狀腺功能發(fā)育不良、中樞性甲狀腺功能減退，以及與任何綜合征相關(guān)的先天性甲低都應(yīng)行基因檢測(cè)?；驒z測(cè)應(yīng)選用新技術(shù)進(jìn)行，如微陣列比較基因組雜交（array comparative genomic hybridization，aCGH）、二代測(cè)序（next-generation DNA sequencing，NGS）中的靶向測(cè)序或全外顯子測(cè)序（whole exome sequencing，WES）。檢測(cè)前需告知患兒監(jiān)護(hù)人基因檢測(cè)的可能性和局限性（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

2 先天性甲低的治療管理

2.1 先天性甲低的治療

先天性甲低的治療應(yīng)盡快開(kāi)始，不應(yīng)遲于出生后2周。確診試驗(yàn)陽(yáng)性的新生兒應(yīng)立即開(kāi)始。治療首選LT4，每天1次，并于同一時(shí)間口服［1］（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。為提高患兒依從性，在新生兒和嬰兒中，LT4可以與食物一起服用。但應(yīng)避免與可能減少LT4吸收的食物或藥物同服，如大豆蛋白、植物纖維、鐵劑、鈣劑等（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

建議血清FT4降低、TSH明顯增高者，立即開(kāi)始LT4治療（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。如果確診試驗(yàn)顯示TSH＞20 mU/L，即使FT4正常也應(yīng)開(kāi)始治療。對(duì)于21日齡以上的新生兒，如果FT4正常，TSH 6～20 mU/L，可以選擇在1～2周后復(fù)測(cè)并評(píng)估是否需要治療或立即開(kāi)始LT4治療，后期隨訪并根據(jù)復(fù)測(cè)結(jié)果決定是否停止治療［11］。在無(wú)法進(jìn)行甲狀腺功能測(cè)試的地區(qū)，如果濾紙TSH＞40 mU/L，應(yīng)立即開(kāi)始LT4治療［12］。對(duì)于中樞性先天性甲低的患兒，為防止引起腎上腺危象，建議在腎上腺功能正常情況下開(kāi)始LT4治療；如果不能排除存在中樞性腎上腺功能不全，LT4治療前必須進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療［8］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

對(duì)于重度原發(fā)性先天性甲低的患兒，即FT4＜5 pmol/L或TT4濃度很低，同時(shí)TSH升高（基于日齡和胎齡高于正常范圍），建議LT4起始劑量為10～15 μg/(kg·d)；對(duì)于輕度原發(fā)性先天性甲低的患兒（FT4＞10 pmol/L和TSH升高），LT4初始劑量為10 μg/(kg·d)；對(duì)于FT4在年齡特定參考范圍內(nèi)的患兒，LT4起始劑量為5～10 μg/(kg·d)（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

對(duì)于嚴(yán)重中樞性先天性甲低的患兒（FT4＜5 pmol/L），建議LT4起始劑量為10～15 μg/(kg·d)；而對(duì)于較輕中樞性先天性甲低的患兒（FT4 5～15 pmol/L），建議LT4起始劑量為5～10 μg/(kg·d)（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

2.2 先天性甲低的治療監(jiān)測(cè)

原發(fā)性先天性甲低的治療目標(biāo)是迅速增加血清FT4水平，隨后TSH保持在參考范圍內(nèi)。中樞性先天性甲低的治療目標(biāo)是使血清FT4水平迅速恢復(fù)到正常范圍，隨后FT4水平應(yīng)高于年齡特異性參考區(qū)間的中位數(shù)。因此，需定期復(fù)查血清FT4和/或TSH，采血時(shí)間建議在LT4給藥前或后至少4 h（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

對(duì)于原發(fā)性先天性甲低患兒，如果TSH在正常范圍，F(xiàn)T4超過(guò)參考區(qū)間上限，建議保持相同的LT4劑量；如果同時(shí)伴有過(guò)度治療的臨床表現(xiàn)或TSH在參考范圍的下限，需減少LT4劑量。第1次臨床和生化隨訪評(píng)估應(yīng)在LT4治療后1～2周進(jìn)行；若LT4開(kāi)始劑量≥50 μg/d，該評(píng)估最遲在治療后1周進(jìn)行。后續(xù)臨床和生化評(píng)估每2周進(jìn)行一次。當(dāng)血清TSH完全正常，可每1～3個(gè)月評(píng)估一次，直至12月齡。對(duì)于1～3歲的患兒，評(píng)估頻率可降低至每2～4個(gè)月一次。此后，應(yīng)每3～6個(gè)月進(jìn)行一次評(píng)估，直到生長(zhǎng)發(fā)育完成（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

對(duì)于中樞性先天性甲低患兒的治療監(jiān)測(cè)，建議按照原發(fā)性先天性甲低相同的時(shí)間表進(jìn)行。如果治療前TSH較低，后期可以只隨訪FT4。當(dāng)FT4接近參考區(qū)間的下限，特別當(dāng)TSH＞1.0 mU/L，應(yīng)考慮治療不足。當(dāng)血清FT4接近或超過(guò)參考區(qū)間的上限，特別是同時(shí)存在甲狀腺毒癥或FT3增高時(shí)［1，13］，應(yīng)考慮過(guò)度治療。當(dāng)懷疑患者治療不足或過(guò)度治療時(shí)，可以測(cè)量TSH或游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）或總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

隨訪過(guò)程中，如果出現(xiàn)FT4或TSH異常，或患者依從性受質(zhì)疑，應(yīng)增加評(píng)估頻率。改變LT4劑量或劑型后，應(yīng)在4～6周后進(jìn)行額外評(píng)估。如果意外需要增加LT4劑量，應(yīng)考慮是否存在其他疾?。ㄈ缥改c道疾病）、食物或藥物引起LT4吸收減少或代謝增加。在青少年和青春期兒童中，依從性不好也是常見(jiàn)的原因［1，14］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

永久性先天性甲低的患者，應(yīng)堅(jiān)持終身治療。未診斷為永久性先天性甲低的患兒，在2～3歲需重新評(píng)估甲狀腺功能（包括至少檢測(cè)FT4和TSH），特別是存在原位甲狀腺（gland in situ，GIS）及疑診孤立中樞性先天性甲低的兒童［15］。全面評(píng)估甲狀腺功能應(yīng)在LT4完全停用后4周后進(jìn)行，LT4應(yīng)在4～6周內(nèi)逐步停用。如果原發(fā)性先天性甲低患兒的TSH高于參考區(qū)間的上限但＜10 mU/L，或中樞性先天性甲低患兒的FT4剛好高于參考區(qū)間的下限，則繼續(xù)停藥3～4周后再次評(píng)估。未診斷為永久性先天性甲低和GIS的兒童在6月齡時(shí)如果LT4劑量小于3 μg/(kg·d)，需要重新評(píng)估（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

所有先天性甲低兒童應(yīng)定期評(píng)估其精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育和學(xué)業(yè)情況，若存在語(yǔ)言遲緩、注意力、記憶問(wèn)題和行為問(wèn)題需要進(jìn)行額外評(píng)估（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。在新生兒期及學(xué)齡前期應(yīng)動(dòng)態(tài)隨訪聽(tīng)力測(cè)試情況。如果病情需要，還應(yīng)在后續(xù)隨訪中反復(fù)進(jìn)行［16］（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。當(dāng)患兒出現(xiàn)明顯精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和先天性甲低綜合征表現(xiàn)時(shí)，需排除先天性甲低外其他引起智力障礙的原因（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

2.3 先天性甲低孕婦的管理

先天性甲低女性計(jì)劃妊娠前，應(yīng)將甲狀腺激素劑量調(diào)整到最佳水平，建議這些婦女孕期增加LT4的攝取。妊娠期間每4～6周監(jiān)測(cè)一次FT4和TSH，當(dāng)血清TSH＜2.5 mU/L予以LT4治療［17］。對(duì)于中樞性先天性甲低的孕婦，F(xiàn)T4應(yīng)高于妊娠月特定參考范圍的中位數(shù)。分娩后將LT4劑量降至孕前劑量并在產(chǎn)后6周檢測(cè)甲狀腺功能。孕婦碘攝入過(guò)多或不足均可導(dǎo)致新生兒暫時(shí)性甲低，建議所有孕婦每天碘攝入量約250 μg（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

3 產(chǎn)前管理

3.1 遺傳咨詢

遺傳咨詢無(wú)需對(duì)所有的先天性甲低患者進(jìn)行，應(yīng)該有針對(duì)性并由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員來(lái)完成（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。遺傳咨詢應(yīng)結(jié)合患者先天性甲低亞型、家族史及遺傳因素解釋甲低的遺傳和再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

3.2 產(chǎn)前診斷

胎兒系統(tǒng)超聲檢查中發(fā)現(xiàn)的甲狀腺腫應(yīng)做出產(chǎn)前診斷。因?yàn)榧谞钕倌[與甲狀腺內(nèi)分泌功能障礙、先天性甲低（甲狀腺內(nèi)分泌功能障礙性）的家族性再發(fā)、甲狀腺功能和發(fā)育相關(guān)的基因缺陷，以及潛在的遺傳均有關(guān)。對(duì)于具有潛在死亡風(fēng)險(xiǎn)和可能存在生殖系嵌合體的綜合征病例（如NKX2-1基因突變/缺失），應(yīng)公開(kāi)討論產(chǎn)前診斷。這部分胎兒的治療管理應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家的現(xiàn)行法律（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。建議在妊娠20～22周及32周時(shí)進(jìn)行超聲檢查，超聲檢查可以檢測(cè)出甲狀腺腫或甲狀腺組織的缺失，還可以評(píng)估胎兒甲狀腺功能狀態(tài)［18］。當(dāng)考慮產(chǎn)前干預(yù)時(shí)，建議行臍帶穿刺術(shù)抽取血樣檢測(cè)甲狀腺功能（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。

3.3 產(chǎn)前治療

產(chǎn)前治療需在有資質(zhì)的產(chǎn)前診療中心進(jìn)行（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。當(dāng)胎兒甲狀腺腫體積過(guò)大有導(dǎo)致氣管阻塞的風(fēng)險(xiǎn)或合并進(jìn)行性羊水過(guò)多有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)建議行產(chǎn)前治療。甲狀腺功能正常的孕婦，建議羊膜內(nèi)注射甲狀腺素；對(duì)于甲低的孕婦，建議對(duì)其進(jìn)行甲狀腺素治療（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。若胎兒由于非免疫性甲狀腺腫性甲低引起羊水過(guò)多，建議羊膜腔內(nèi)注射LT4以減少胎兒甲狀腺大小。羊膜腔內(nèi)注射LT4劑量為每次10 μg/kg（估計(jì)胎兒體重），每15 d一次［19-20］（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。診斷及治療方案應(yīng)由多學(xué)科醫(yī)療團(tuán)隊(duì)共同制定（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。

4 預(yù)后

先天性甲低患兒經(jīng)過(guò)早期診斷及適當(dāng)治療，大部分具有正常的神經(jīng)發(fā)育及學(xué)業(yè)水平。但嚴(yán)重的甲低患兒可能有輕微的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)缺陷及較低的受教育程度。這些缺陷可能與宮內(nèi)甲狀腺素不足造成的產(chǎn)前腦損傷相關(guān)。甲低兒童可能出現(xiàn)海馬體積減少和大腦皮質(zhì)變薄或增厚，可能導(dǎo)致記憶、語(yǔ)言、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)空間功能的缺陷［21］。經(jīng)過(guò)早期充分的LT4治療，20%～25%的青少年甲低患者仍有輕度和亞臨床聽(tīng)力障礙。聽(tīng)力障礙特點(diǎn)主要表現(xiàn)為雙側(cè)，輕至中度，感音神經(jīng)性，主要涉及高頻聽(tīng)力受損。聽(tīng)力損失與甲低的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［16，22］。先天性甲低綜合征嬰兒可能還有其他與甲低本身無(wú)直接關(guān)聯(lián)的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。

經(jīng)過(guò)適當(dāng)治療的兒童，青春期開(kāi)始年齡、女性月經(jīng)初潮年齡和月經(jīng)周期與正常人群相似。在成人中，生育能力與正常人沒(méi)有差異（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）［1，23］。但患有甲低的婦女不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加。經(jīng)過(guò)適當(dāng)治療的兒童體格發(fā)育預(yù)后較好（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)），也具有正常的骨骼、代謝和心血管健康狀況（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。對(duì)甲低患者的長(zhǎng)期研究表明，早期開(kāi)始適當(dāng)治療的患者骨密度正常，具有正常的生長(zhǎng)模式和成年后身高［24］。兒童和成人甲低患者的體重指數(shù)與正常人群相當(dāng)。年輕患者的血壓、糖及脂代謝正常，頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度正常。但若存在反復(fù)治療不足時(shí)，輕微心血管功能障礙風(fēng)險(xiǎn)增加。如運(yùn)動(dòng)能力降低、舒張功能受損、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度增加和輕度內(nèi)皮功能障礙等。這些細(xì)微的異常是否會(huì)導(dǎo)致生活質(zhì)量受損或?qū)е滦难芗膊〉娘L(fēng)險(xiǎn)增加還需要進(jìn)一步研究。

先天性甲低患兒經(jīng)過(guò)早期診斷及適當(dāng)治療，大多預(yù)后良好。因此，建議從疾病診斷開(kāi)始加強(qiáng)患者教育，可以提高患者及家庭對(duì)先天性甲低的了解，促進(jìn)自我管理（強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù)），達(dá)到最佳的臨床預(yù)后和生活質(zhì)量。