曾秀娟

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科，廣州 510060

CAR-T細(xì)胞免疫療法,即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是一種新型細(xì)胞治療方法。簡單而言，是淋巴瘤患者提取自身T淋巴細(xì)胞后，通過基因工程，將針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原的受體整合到這些T淋巴細(xì)胞的表面，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而利用這些改造過的T淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷，達(dá)到治療腫瘤的目的。主要步驟包括單采、細(xì)胞制備、化療預(yù)處理、CAR-T細(xì)胞回輸。因CAR-T免疫療法具有安全、有效、靶向性強(qiáng)且毒副作用輕的特點(diǎn)〔1〕，美國食品及藥物管理局(FDA)將CAR-T免疫療法批準(zhǔn)用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病及某些類型的B細(xì)胞淋巴瘤〔1〕。但是CAR-T治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤可能出現(xiàn)程度不同的并發(fā)癥，甚至可導(dǎo)致多器官衰竭或急性呼吸窘迫綜合征〔2〕。因此，在CAR-T 治療復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤過程中需要密切觀察患者病情變化?，F(xiàn)將該科采用CAR-T治療的6例復(fù)發(fā)難治性 B細(xì)胞淋巴瘤患者的護(hù)理體會(huì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年5月在中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科接受CAR-T免疫療法治療的復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者6例?；颊呔厦绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡(luò) NCCN 2016年指南復(fù)發(fā)或難治標(biāo)準(zhǔn)。其中男4例,女2例，年齡27～65歲。

1.2 方法

1.2.1CAR-T細(xì)胞采集與細(xì)胞制備 單采是指采出供血者全血，分離出某種或某些成分，將其余成分回輸給獻(xiàn)血者的過程。以獲得至少108/kg水平級(jí)白細(xì)胞及100 ml以上的患者自體血漿，以供生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞之用。血細(xì)胞分離單采前準(zhǔn)備：送麻醉科行中心靜脈置管(CVC)。備用葡萄糖酸鈣送患者至細(xì)胞分離室行OUAT PBSC分離術(shù)，以防采集時(shí)出現(xiàn)低鈣抽搐癥狀。單采時(shí)，應(yīng)有相應(yīng)醫(yī)護(hù)人員全程在場，并監(jiān)測患者生命體征(體溫、血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度)，直到單采結(jié)束。如有抽搐、發(fā)冷、惡心、嘔吐、頭痛等任何不適，在場醫(yī)生應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理。出現(xiàn)這些狀況可以減慢單采過血速度并給予口服補(bǔ)充葡萄糖酸鈣。分離結(jié)束后回到病房遵醫(yī)囑予白蛋白、葡萄糖酸鈣治療。采集后由實(shí)驗(yàn)室人員制備CAR-T，培養(yǎng)擴(kuò)增，細(xì)胞制備時(shí)間約3 w。

1.2.2化療預(yù)處理 為了使CAR-T細(xì)胞回輸后在體內(nèi)能夠較長時(shí)間存活，并且可以降低腫瘤負(fù)荷的作用，在CAR-T細(xì)胞回輸前需進(jìn)行化療預(yù)處理。預(yù)處理方法為連續(xù)3 d予輸注FC(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺)方案化療。并在停止預(yù)處理用藥2 d進(jìn)行CAR-T細(xì)胞回輸。

1.2.3CAR-T細(xì)胞回輸方法 ①備物：心電監(jiān)護(hù)儀、吸氧零感、體溫計(jì)、熱水袋、消毒液，無菌手套。囑患者早餐后飲用500 ml熱水。②建立有效靜脈通道(留置靜脈留置針)，用輸血管滴注生理鹽水確保輸液通道通暢。不用輸液港和PICC，以免細(xì)胞滯留在管腔內(nèi)。留置針擰掉肝素帽，以免影響輸注速度與破壞細(xì)胞。③回輸前30 min遵醫(yī)囑給予抗過敏藥物，苯海拉明肌注、西樂葆口服，用生理鹽水排好一次性輸血管，等待期間予生理鹽水靜滴，而不能使用有過濾器的輸液器輸注CAR-T細(xì)胞。連接心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測生命體征和體溫。備用暖水袋以防患者寒戰(zhàn)。④ CAR-T細(xì)胞用恒溫水浴鍋復(fù)蘇細(xì)胞，復(fù)蘇后立即輸注，調(diào)節(jié)最快速度，記錄輸注開始與結(jié)束時(shí)間，10 min內(nèi)輸完?；剌斶^程中密切觀察患者的反應(yīng)及生命體征的變化，必要時(shí)吸氧，回輸結(jié)束后30 min抽取患者外周血EDTA 2 ml和Th1、Th2細(xì)胞因子測定，以檢測細(xì)胞因子及CAR基因拷貝數(shù)。回輸后4 h內(nèi)每小時(shí)測量1次血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度、體溫，4 h后每6 h測量1次生命體征。

2 結(jié)果

本組6例患者均順利完成CAR-T細(xì)胞的采集與回輸。有3例患者發(fā)生不良反應(yīng)，其中1例患者發(fā)生反復(fù)發(fā)熱、低血壓與胸悶，1例發(fā)熱，1例腹瀉。

3 護(hù)理

3.1 心理護(hù)理

雖然CAR-T 免疫治療為晚期腫瘤患者帶來希望，但使用CAR-T治療患者均已患病多年，治療前均已應(yīng)用過各種不同方案化療，效果不佳。且CAR-T是一種新型細(xì)胞治療方法，其不良反應(yīng)有待探討，給患者及其家屬帶來一定的心理負(fù)擔(dān)〔3〕，在給予厚望的同時(shí)又充滿顧慮。每例患者都出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁、恐懼等不良情緒。主管醫(yī)生或護(hù)士應(yīng)及時(shí)與患者及家屬進(jìn)行溝通，建立良好的護(hù)患關(guān)系；針對(duì)患者不同的心理需求和狀態(tài)，采用不同的心理疏導(dǎo)方法，安撫、鼓勵(lì)患者；醫(yī)務(wù)人員耐心向患者及家屬講解CAR-T的作用機(jī)制、治療過程的配合、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，耐心回答患者及家屬提出的問題，以減輕患者的心理壓力，增強(qiáng)其治療信心，使其順利完成治療。

3.2 CAR-T治療不良反應(yīng)的觀察與護(hù)理

細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)，也稱細(xì)胞因子風(fēng)暴(Cytokine Storm)，是CAR-T免疫細(xì)胞治療的主要不良反應(yīng)。常見且具有致死性〔4〕。其發(fā)生機(jī)理是多種細(xì)胞因子如IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、干擾素γ、腫瘤壞死因子α等大量釋放到循環(huán)系統(tǒng)中引起發(fā)熱、低血壓、肌痛、腹瀉、凝血功能異常、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、消化道出血等臨床癥狀，甚至可能導(dǎo)致多器官功能衰竭或急性呼吸窘迫綜合征〔5〕。臨床上常發(fā)生在回輸后第4～15天〔6〕。護(hù)士應(yīng)告知患者及家屬可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的癥狀及其可能發(fā)生的時(shí)間，提高對(duì)CART治療的認(rèn)知，提高對(duì)疾病的應(yīng)對(duì)能力。針對(duì)CAR-T細(xì)胞回輸引起的CRS，臨床上利用IL-6R受體拮抗藥物托珠單抗、抗TNF-α單抗(如阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗)及皮質(zhì)類固醇藥物一般都能夠控制。

3.2.1發(fā)熱護(hù)理 本組2例患均在CAR-T回輸后的第2天出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，最高體溫為39.4 ℃。持續(xù)時(shí)間約1 w?；颊叱霈F(xiàn)高熱可能為CRS開始的征兆，高熱出現(xiàn)越早，出現(xiàn)嚴(yán)重CRS的可能性越高。出現(xiàn)高熱后患者即應(yīng)給予嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，給予退熱治療，并做血培養(yǎng)排除感染可能，遵醫(yī)囑給予美林體溫小于38.5 ℃，予以物理降溫，如冰敷前額及大血管流經(jīng)的部位，如腋窩、腹股溝等部位，可予溫水擦浴，囑咐患者多喝水，每次約100～200 ml。體溫大于38.5 ℃時(shí),遵醫(yī)囑應(yīng)用給予解熱鎮(zhèn)痛類藥物降溫，如西樂葆、布洛芬，急查血常規(guī)、深部感染五項(xiàng)慎用激素退熱，并適當(dāng)配合物理降溫。發(fā)熱時(shí)每小時(shí)測量體溫1次，體溫降至正常后前3 d Q4H，體溫正常持續(xù)3 d后改常規(guī)檢測體溫Tid，至患者出院。另外，囑患者臥床休息，以減少機(jī)體的消耗，室溫維持在 20～24 ℃、濕度55%～60%,保持室內(nèi)通風(fēng)，及時(shí)更換衣服及床單位，保持衣服床單位清潔。協(xié)助醫(yī)生做好各種檢驗(yàn)標(biāo)本的采集與送檢工作；指導(dǎo)口腔護(hù)理，多漱口，因高熱患者唾液分泌減少，有利于細(xì)菌生長。經(jīng)過處理2 例患者體溫降至正常。

3.2.2低血壓護(hù)理 1例患者在CAR-T回輸后第8天發(fā)生低血壓。血壓低至85/52 mmHg，而患者基礎(chǔ)血壓為105/62 mmHg。遵醫(yī)囑予心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測血壓、脈搏、心率、呼吸、血壓飽和度，1次/h，囑患者臥床休息，多飲溫開水，4 h后血壓逐漸回升。注意觀察患者有無頭暈、胸悶、全身乏力、尿少等不適，有不適及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員。留陪人，協(xié)助患者日常生活。預(yù)防跌倒，予以防跌倒健康教育，起床時(shí)注意三部曲，平躺1 min，坐起1 min，站立1 min，避免體位性低血壓而發(fā)生跌倒。后2例患者輸注后血壓下降。

3.2.3胸悶護(hù)理 本組有1例患者在CAR-T回輸后第7天發(fā)生胸悶不適，囑患者臥床休息，半坐臥位，使膈肌下降，胸腔擴(kuò)大，肺活量增加，有利于呼吸，使胸悶得到改善。遵醫(yī)囑予吸氧和心電監(jiān)護(hù)4 h，急查心功酶六項(xiàng)、心肌損失和心衰三項(xiàng)、床邊心電圖，結(jié)果顯示：乳酸脫氫酶：332.4 U/L，α-羥丁酸脫氫酶245 U/L，肌酸激酶16 U/L，其他結(jié)果無異常。經(jīng)過處理后患者胸悶得到緩解。

3.2.4腹瀉護(hù)理 1例患者在CAR-T回輸后第5天出現(xiàn)腹瀉，共排3次水樣便。出現(xiàn)腹瀉時(shí)的護(hù)理措施：①每次腹瀉后用溫水清洗會(huì)陰部，并用軟毛巾擦干，保持會(huì)陰部清潔干燥；②注意觀察與記錄大便的次數(shù)、性狀、量，配合醫(yī)生及時(shí)收集標(biāo)本；③囑患者多臥床休息，做好患者物品和床單位的清潔和消毒，預(yù)防交叉感染；④指導(dǎo)進(jìn)食含纖維少的食物，避免過量的油脂、油炸物、太甜、刺激性和脹氣或的食物。腹瀉嚴(yán)重時(shí)考慮清淡飲食，如稀米湯、清肉湯、果汁等；⑤注意補(bǔ)充水分及電解質(zhì)，多食用含鉀高的食物，如紫菜、海帶、土豆、香蕉、橙子、芒果，并排除可能引起腹瀉的食物，避免飲用牛奶及乳制品；⑥遵醫(yī)囑予蒙脫石散口服，注意沒有腹瀉后即停止用藥。經(jīng)過處理后患者無再腹瀉。

3.2.5其他并發(fā)癥 梁美萍等〔7〕報(bào)道，CAR-T細(xì)胞免疫療法并發(fā)癥還有凝血功能異常、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、低氧血癥、消化道出血等，可能與該科行CAR-T細(xì)胞免疫療法的病例數(shù)少有關(guān)。對(duì)于這種全新的治療方法，其不良反應(yīng)及處理仍需進(jìn)一步探索，對(duì)于患者能否順利完成CAR-T治療至關(guān)重要。

4 小結(jié)

CAR-T細(xì)胞治療與傳統(tǒng)的放化療相比，具有低毒、高效、個(gè)體化的特點(diǎn)〔8〕。CAR-T細(xì)胞免疫療法能夠有效控制惡性腫瘤患者病情，提高其生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)小。對(duì)于這種全新的治療方法，如何正確規(guī)范CAR-T治療護(hù)理流程、探索其并發(fā)癥及處理，對(duì)于患者能否順利完成CAR-T治療至關(guān)重要。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突