田小冰(綜述)， 張 楠(審校)

缺血性卒中占腦卒中的70%～80%，因其具有高致殘率、高致死率、高復(fù)發(fā)率的特點，是目前威脅人類健康的重要疾病[1]。在缺血性卒中的分類中，動脈硬化性卒中是主要的亞型，約占37.4%[2]。近年來的研究證實，血脂異常是動脈硬化性卒中的重要危險因素，其中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高是缺血性卒中啟動和進展的主要原因[3]，積極控制LDL-C能顯著降低缺血性卒中的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。他汀類藥物仍是目前降低LDL-C水平的主要藥物，但其所帶來的降脂獲益非常有限(在劑量翻倍的基礎(chǔ)上，獲益僅能增加6%)[4]。血清中大約70%的LDL-C是通過位于肝臟的LDL受體(LDL-R)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用清除，LDL-R及其再循環(huán)在血清LDL-C清除中發(fā)揮重要作用[5]。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一種由肝細胞合成的蛋白質(zhì)，它對于LDL-R數(shù)量的調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。新型降脂藥物PCSK9抑制劑，可以選擇性結(jié)合PCSK9，上調(diào)LDL-R數(shù)量，進而大幅度降低血液中LDL-C水平[6]。臨床研究證實，PCSK9抑制劑有助于延緩動脈粥樣硬化的進展，并且可以降低缺血性卒中的致死率、致殘率和復(fù)發(fā)率[7]。本文針對PCSK9抑制劑在缺血性卒中應(yīng)用的研究進展進行綜述。

1 PCSK9抑制劑的作用機制及應(yīng)用

PCSK9又稱為神經(jīng)細胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶-1，是一種含有692個氨基酸的可溶的內(nèi)源性絲氨酸蛋白酶，主要表達于腎臟、腸道、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。循環(huán)的LDL-C與LDL-R結(jié)合為LDL-受體復(fù)合物，經(jīng)網(wǎng)格蛋白-有被小泡進入細胞，LDL-C被傳送給溶酶體溶解，LDL-R再循環(huán)回收至肝細胞表面與更多的LDL-C分子結(jié)合。PCSK9通過與LDL-R結(jié)合，將LDL-R內(nèi)化引導(dǎo)至溶酶體降解，減弱了肝臟代謝LDL-C的能力，從而使血清LDL-C水平升高[8]。有研究顯示血清PCSK9水平也與甘油三酯、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)的代謝水平相關(guān)[9]。目前研究公認LDL-C水平與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，而ApoB含量增多時，也可增加動脈硬化性疾病的發(fā)生率[10]。研究證實，血清PCSK9水平與冠狀動脈硬化性心臟病等心血管疾病有關(guān)，而且獨立于LDL-C水平之外[11]。也有研究表明，PCSK9可以導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定性，引起斑塊的破裂，引起臨床上心血管疾病以及缺血性卒中的發(fā)生[12]。以PCSK9為靶點，抑制PCSK9的生物活性，或者降低血清PCSK9水平，均能降低血清中LDL-C水平。現(xiàn)階段靶向調(diào)節(jié)PCSK9的藥物主要分為兩大類：一類藥物如單抗、模擬抗體蛋白藥，通過抑制PCSK9與LDL-R的結(jié)合，降低血清PCSK9水平；另一類藥物如siRNA、小分子抑制劑等，通過干擾PCSK9分子的表達與分泌來降低血清PCSK9水平。單克隆抗體類PCSK9抑制劑可以阻斷PCSK9與LDL-R結(jié)合，減少肝臟LDL-R降解，從而降低血清中LDL-C水平。此外，這一類抑制劑還可以增加ApoB的降解[13]。PCSK9抑制劑通過降低血清LDL-C水平和增加ApoB降解，理論上可以降低高達60%的LDL-C水平，從而降低動脈硬化性疾病的風(fēng)險[14-15]。針對PCSK9的單克隆抗體抑制劑已經(jīng)在臨床上被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療，其中依洛尤單抗和阿利西尤單抗已被證明是有效改善動脈粥樣硬化心血管疾病患者心血管事件預(yù)后的藥物[16-17]。由于動脈硬化性腦卒中與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)病機制類似，PCSK9抑制劑在缺血性卒中的應(yīng)用可能也具有較好的前景。

2 PCSK9抑制劑在缺血性卒中治療中的應(yīng)用

2.1PCSK9抑制劑在急性缺血性卒中的作用機制

有研究表明，炎癥反應(yīng)可刺激PCSK9表達上調(diào)，血清PCSK9水平高低與炎癥反應(yīng)程度密切相關(guān)[18]。急性缺血性卒中的發(fā)病過程中，動脈血管中的易損斑塊常常具有活動性的炎癥反應(yīng)，包括大量的單核細胞、巨噬細胞及T細胞浸潤以及多種炎性介質(zhì)的釋放。PCSK9在卒中形成過程中具有調(diào)節(jié)炎癥、斑塊形成和血栓形成的作用。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者急性期應(yīng)用阿托伐他汀，不僅可以降低LDL-C水平，還可以降低C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，有減輕卒中相關(guān)的炎癥反應(yīng)等作用[19]。而PCSK9抑制劑不僅可以降低LDL-C水平，還可以通過降低PCSK9參與的炎癥反應(yīng)，從而減少動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生，很可能具有抑制急性缺血性卒中早期血管內(nèi)炎性反應(yīng)及卒中進展的作用。此外，急性缺血性卒中的發(fā)展過程中常伴隨血管內(nèi)皮細胞的凋亡[20]，而后者可引起血管內(nèi)新生內(nèi)膜形成、炎癥細胞浸潤、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和斑塊破裂等病理過程。PCSK9抑制劑可通過絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路靶向作用于PCSK9抑制內(nèi)皮細胞凋亡。單克隆抗體PCSK9抑制劑的研究證實其可以減輕動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥反應(yīng)和細胞凋亡[21]。前期研究提示，PCSK9可能在減輕急性缺血性卒中早期的炎癥反應(yīng)及縮小梗死范圍方面有較好的應(yīng)用前景。盡管PCSK9抑制劑在急性冠脈綜合征的治療中已得到廣泛認可，然而在急性缺血性卒中的治療中，仍需進一步的研究探索其有效性。

2.2PCSK9抑制劑在缺血性卒中二級預(yù)防治療中的應(yīng)用 降脂治療是預(yù)防腦卒中的基礎(chǔ)，LDL-C水平是主要干預(yù)目標。多項臨床研究證實，無論是單用還是與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，PCSK9抑制劑均顯示出有效降低血清LDL-C水平的作用[16-17，22-23]。近年來有研究證實，PCSK9抑制劑在降低LDL-C水平、改善心血管疾病結(jié)局和增加動脈粥樣硬化性心血管疾病(altherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者臨床獲益方面均有良好的療效和安全性[24-25]。一項關(guān)于PCSK9抑制劑療效評價的薈萃分析納入了25項隨機對照研究，包括約12 200例患者，比較了依洛尤單抗、阿利西尤單抗、安慰劑和依折麥布的降脂療效。其結(jié)果顯示，依洛尤單抗組比安慰劑組多降低LDL-C達54.6%，比依折麥布組多降低36.3%；阿利西尤單抗組比安慰劑組多降低LDL-C達52.6%，比依折麥布組多降低29.9%[22]。PCSK9抑制劑在缺血性卒中二級預(yù)防中的證據(jù)主要來自于心血管結(jié)局研究。PCSK9抑制劑在高危人群的心血管預(yù)后研究將27 564例ASCVD患者隨機分為依洛尤單抗組和安慰劑組，隨訪2.2年，結(jié)果顯示依洛尤單抗組患者的心血管疾病風(fēng)險比安慰劑組降低了15%，同時缺血卒中相對風(fēng)險降低了25%(整體卒中的相對風(fēng)險降低21%)[16]。有研究分析對比了有卒中史和無卒中史患者1年的卒中事件發(fā)生率，依洛尤單抗可顯著降低非出血性卒中患者的終點事件15%的相對危險。該研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗可降低各種類型卒中的發(fā)生率[26]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)二級預(yù)防組的卒中發(fā)生率較一級預(yù)防組更高，提示依洛尤單抗在卒中的一級預(yù)防中效果優(yōu)于二級預(yù)防[27]。另一項大型研究評價了阿利西尤單抗對急性冠脈綜合征患者心血管結(jié)局的作用，將18 924例急性冠脈綜合征患者，隨機分為阿利西尤單抗組和安慰劑組，共隨訪2.8年。結(jié)果顯示阿利西尤單抗組包括缺血性卒中在內(nèi)的主要終點事件發(fā)生率比安慰劑組降低15%。另一項薈萃分析結(jié)果顯示PCSK9抑制劑可以顯著降低任何類型卒中的相對危險達25%[28]。這些研究均提示，PCSK9抑制劑除具有顯著降低心血管終點事件發(fā)生率的作用外，還可以有效降低總體腦卒中事件和缺血性腦卒中的風(fēng)險。國內(nèi)外多個指南共識對于PCSK9抑制劑在缺血性卒中的二級預(yù)防中均給予了較高級別的推薦意見[29-30]。國內(nèi)有研究證實，應(yīng)用3個月高強度的他汀藥物(阿托伐他汀40 mg，1次/d)可以顯著降低受試者的LDL-C水平，并能降低頸動脈內(nèi)中膜厚度[31]，而后者是評價頸動脈硬化程度的重要指標。同樣的，一項基于核磁共振評價頸動脈斑塊的研究證實，在給予他汀和PCSK9抑制劑治療后，頸動脈斑塊的直徑和狹窄程度均有所減少[32]。然而，目前尚無大規(guī)模干預(yù)性研究探討PCSK9抑制劑對于缺血性卒中患者降脂目標及長期血脂管理的有效性和安全性。

3 PCSK9抑制劑在缺血性卒中治療中的安全性

使用PCSK9抑制劑的安全性受到廣泛關(guān)注。依洛尤單抗的常見不良反應(yīng)包括鼻咽炎、上呼吸道感染、背痛、關(guān)節(jié)痛、流感和注射部位反應(yīng)等。研究提供了PCSK9抑制劑長期應(yīng)用的安全性數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示PCSK9抑制劑組同安慰劑組相比，包括新發(fā)糖尿病和神經(jīng)認知事件等不良事件無顯著性差異。治療相關(guān)的不良事件均來自注射部位反應(yīng)，依洛尤單抗組略高(2.1% vs 1.6%)[33]。有研究認為他汀類藥物可能會通過降低LDL-C水平引起認知障礙，然而缺乏大規(guī)模的臨床試驗和薈萃分析來確認降脂療法是否對認知產(chǎn)生不利影響。一項隨機對照研究表明，接受他汀類藥物治療、依洛尤單抗治療或安慰劑治療的缺血性卒中患者，在19個月內(nèi)未觀察到明顯的認知功能差異[16]。一項大型薈萃分析結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑治療與神經(jīng)認知不良事件、新發(fā)糖尿病或既往糖尿病惡化、肌痛或肌酸激酶水平升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高均無關(guān)[33]。依洛尤單抗聯(lián)合標準治療對比標準治療降脂效果的有效性與安全性的研究也證實，與安慰劑組相比，依洛尤單抗組嚴重的不良事件(包括關(guān)節(jié)炎、心絞痛、胸悶等)以及其他不良事件(如超敏反應(yīng)、新發(fā)糖尿病、神經(jīng)認知及肌肉相關(guān)不良事件)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[34]。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，PCSK9抑制劑短期安全性和長期安全性均較好。PCSK9抑制劑的一個潛在安全問題來自于降低LDL-C本身。傳統(tǒng)的觀點認為，過低的LDL-C水平可能增加出血性卒中的風(fēng)險。但長期的他汀應(yīng)用并未明顯增加致命性腦出血的發(fā)生率[35]，而長期應(yīng)用PCSK9抑制劑是否會增加出血風(fēng)險，還需要長期隨訪的臨床觀察和研究。臨床前研究發(fā)現(xiàn)在高血糖小鼠中應(yīng)用PCSK9抑制劑增加了缺血性腦卒中出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[36]。Qin等[37]的薈萃分析結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑與降低總體腦卒中(相對風(fēng)險降低23%)和缺血性腦卒中(相對風(fēng)險降低24%)的風(fēng)險有關(guān)，同時不會增加出血性腦卒中和神經(jīng)認知障礙的風(fēng)險。對急性前循環(huán)缺血性卒中患者單用他汀或聯(lián)合依洛尤單抗的降脂療效及早期顱內(nèi)出血風(fēng)險的比較發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗聯(lián)合他汀組有更高的降脂達標率，且并未增加患者早期的顱內(nèi)出血[38]。國內(nèi)另一項小樣本的研究證實，在大動脈硬化性卒中患者中應(yīng)用依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療1周，可以顯著增加患者的血脂達標率，且有很好的耐受性[39]。然而PCSK9抑制劑針對不同亞型、不同時期的缺血性卒中以及長期使用PCSK9抑制劑的安全性尚待更多的臨床研究去證實。

4 PCSK9抑制劑治療缺血性卒中的費用分析

PCSK9抑制劑對比他汀類藥物最大的劣勢在于其較昂貴的價格，目前常用的他汀類藥物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀等都已經(jīng)進入了國家藥品集采目錄，用藥費用有了大幅度的降低。但對于那些肝功能異常及肌酶增高等不能耐受他汀類藥物治療的缺血性卒中患者、合并有家族性高膽固醇血癥的卒中患者、合并有大血管狹窄的缺血性卒中患者，PCSK9抑制劑可能提供了一種新的選擇。而且，PCSK9抑制劑2周一次甚至長達1個月一次的使用方法，較他汀類藥物每日一次的用法，可以提高患者的依從性。PCSK9抑制劑的研究薈萃分析顯示，在標準治療的基礎(chǔ)上，加用依洛尤單抗治療，具有成本和效果優(yōu)勢[40]。

5 結(jié)語

前期研究證實，降低LDL-C水平在缺血性卒中的急性期治療和二級預(yù)防中至關(guān)重要。新型降脂藥物PCSK9抑制劑通過與LDL-R結(jié)合，致使LDL-R被降解，減少LDL-R循環(huán)再利用，從而降低LDL-C水平。心血管疾病領(lǐng)域的大型臨床研究已經(jīng)證實，PCSK9抑制劑可以顯著降低ASCVD患者的心血管疾病風(fēng)險，長期的隨訪結(jié)果提示PCSK9抑制劑可以逆轉(zhuǎn)動脈硬化斑塊，而且有較好的耐受性和安全性。目前，也有少量的臨床研究提示PCSK9抑制劑在缺血性卒中的急性期和二級預(yù)防中均具有有益的作用，可以減少缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險，而且不增加出血性卒中的風(fēng)險。隨著針對缺血性卒中研究的廣泛開展，PCSK9抑制劑在卒中患者的臨床應(yīng)用價值將被進一步揭示，從而為降脂治療提供新的選擇。