王松，肖志勤，葉榮明

(重慶市兒童福利院兒康醫(yī)院，重慶 400055)

1 病例資料

患兒，男，4歲。因“咳嗽、喘息3 d”來我院門診就診。院外給予口服藥物頭孢克肟干混懸劑(50 mg，bid)、野馬追糖漿(5 mL，tid)治療2 d，療效差，為進(jìn)一步診治入住我科。病程中，患兒精神可，食欲欠佳，大小便正常。患兒既往健康，有2次“吼喘”病史，無“肝炎”“結(jié)核”病史。預(yù)防接種按國家規(guī)定進(jìn)行。無手術(shù)、外傷、輸血及輸注血液制品史。對牛奶、魚蝦過敏，無藥物過敏史。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏105次/分，呼吸29次/分，血壓90/60 mm Hg，體質(zhì)量17 kg。急性病容，精神尚可，無發(fā)紺，面色紅潤，未見鼻扇及吸氣三凹征，皮膚無黃染，全身未見皮疹，咽部充血。雙肺呼吸音對稱、粗，可聞及較多哮鳴音及少量痰鳴音，呼氣相延長。心音有力，心律齊，心率105次/分，心前區(qū)未聞及雜音。腹部平軟，肝右肋下1 cm可捫及，腸鳴音5次/分。四肢端溫暖。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比65%，嗜酸粒細(xì)胞百分比6%，血紅蛋白121 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.5×1012/L，血小板計(jì)數(shù)280×109/L，C反應(yīng)蛋白24 mg/L。胸部X線片：雙肺紋理增多、模糊，肺門陰影增濃。大小便正常。肝腎功能、心肌酶等指標(biāo)均正常。入院診斷：喘息性支氣管炎；小兒哮喘？

患兒入院后給予靜脈滴注注射用美洛西林(0.7 g，tid)、氨溴索注射液(7.5 mg，bid)、霧化吸入異丙托溴銨(1.5 mL，bid)、沙丁胺醇(0.75 mL，bid)、布地奈德(0.5 mg，bid)等治療，治療7 d后出院。出院時(shí)精神食欲好，無咳嗽、惡心、嘔吐、乏力、皮膚黃染等，復(fù)查肝腎功能均正常，在晨起及活動(dòng)后仍有輕微喘息，出院后醫(yī)囑給予孟魯司特鈉咀嚼片(白三平，四川大冢制藥有限公司，批號190401，規(guī)格5 mg)口服(4 mg，qn)。

患兒連續(xù)口服孟魯司特鈉咀嚼片16 d后，出現(xiàn)發(fā)熱、上腹部不適、惡心、納差、乏力、皮疹等，家長未予重視；患兒繼續(xù)口服孟魯司特鈉咀嚼片2 d后，出現(xiàn)皮膚黃染、尿黃等，來我院就診。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.6×109/L，中性粒細(xì)胞百分比38%，嗜酸粒細(xì)胞百分比8%，血紅蛋白120 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.4×1012/L，血小板計(jì)數(shù)254×109/L，C反應(yīng)蛋白5 mg/L。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)540 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)265 U/L、堿性磷酸酶(ALP)636 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)441 U/L、總膽紅素(TBIL)86 μmol/L、直接膽紅素(DBIL)35 μmol/L。凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間(PT)延長。肝炎病毒標(biāo)志物正常，血清各種自身抗體檢測均為陰性。腹部彩超：胃腸道脹氣，肝臟輕度腫大，肝臟表面光滑，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，無膽道閉鎖。擬診：藥物性肝炎待查。囑咐患兒停用孟魯司特鈉，予以復(fù)方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽護(hù)肝，維生素C促進(jìn)代謝等處理。2 d后患兒腹部不適緩解，食欲好轉(zhuǎn)；1周后復(fù)查肝功能：ALT 120 U/L、AST 74 U/L、ALP 220 U/L、GGT 190 U/L、TBIL 31 μmol/L、DBIL 12.3 μmol/L，凝血四項(xiàng)正常。繼續(xù)同前治療，2周后患兒黃疸明顯消退，3周復(fù)查肝功能正常。

2 討論

藥物性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)表現(xiàn)為急性病毒性肝炎癥狀，可見肝區(qū)不適、食欲不振、乏力、惡心等癥狀，重者可見肝衰竭、出血傾向、肝性腦病等[1]。已知全球有1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體抗炎藥(NSAIDS)、抗感染藥物(包括抗結(jié)核藥物)、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑及傳統(tǒng)中藥天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑(TCM-NM-HP-DS)等[2]。孟魯司特鈉也可引起DILI[3]。

DILI尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬排他性診斷。本例患兒平素體健，無嚴(yán)重的感染造成的肝臟毒性反應(yīng)，肝炎標(biāo)志物檢測正常，血清各種自身抗體檢測均為陰性，無特殊及霉變飲食史，周圍生活環(huán)境良好，無有毒化學(xué)藥品接觸史，排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及其他引起肝損害的原因?；純喊l(fā)病前有服用藥物病史，考慮其肝損傷與服用藥物有關(guān)。采用《藥物性肝損傷診治指南》推薦的Roussel Uclaf因果關(guān)系評估(RUCAM)量表對孟魯司特鈉與肝損傷的因果關(guān)系綜合評估如下：(1)孟魯司特鈉與肝損傷出現(xiàn)有合理的時(shí)間關(guān)系。此患兒在使用孟魯司特鈉前肝酶正常，使用18 d后ALT和AST明顯升高，且停用1周后肝酶指標(biāo)迅速下降。(2)符合孟魯司特鈉已知的不良反應(yīng)類型：肝膽紊亂，ALT和AST升高、非常罕見的肝炎。(3)排除其他藥物引起肝損傷。整個(gè)病程中患兒接觸的藥物包括頭孢克肟干混懸劑、野馬追糖漿、美洛西林、氨溴索、異丙托溴銨、沙丁胺醇、布地奈德、孟魯司特鈉等。采用RUCAM對以上藥物評分：頭孢克肟為4分(不太可能)、野馬追糖漿為2分(可排除)、美洛西林為6分(可能)、氨溴索為2分(可排除)。異丙托溴銨、沙丁胺醇、布地奈德說明書中未記載肝損害的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)中也未發(fā)現(xiàn)有致肝功能損害的報(bào)道。因此，患兒DILI出現(xiàn)與孟魯司特鈉有合理的時(shí)間關(guān)系，符合藥品已知不良反應(yīng)類型，能夠除外其他藥物導(dǎo)致的肝損傷，患者未再次使用孟魯司特鈉，RUCAM評分為9分(極可能)，考慮其肝損傷為孟魯司特鈉所致的可能性最大。

孟魯司特鈉已知的成人主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、超敏反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[4-5]，某些罕見的不良反應(yīng)鮮有報(bào)道，如DILI等。孟魯司特鈉的兒童臨床研究數(shù)據(jù)較少。孟魯司特鈉引發(fā)DILI的具體原因及機(jī)制尚不十分清楚，在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素P450 3A4和2C9與孟魯司特鈉的代謝有關(guān)。兒童細(xì)胞色素P450(CYP)發(fā)育不全，肝腎功能不成熟，藥物代謝速度較成人緩慢，故推測兒童長期服用孟魯司特鈉后，攝入體內(nèi)的藥物及產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物遠(yuǎn)超肝臟解毒功能，導(dǎo)致對肝直接損傷。本例患兒伴有嗜酸粒細(xì)胞升高，其肝損傷是否有免疫反應(yīng)參與，尚有待進(jìn)一步探究。

近年來，隨著孟魯司特鈉臨床應(yīng)用的增多，其所致不良反應(yīng)報(bào)道逐漸增多，以兒童常見[6]。由于DILI發(fā)病時(shí)臨床癥狀并不明顯，往往會造成患者在不知情的情況下繼續(xù)服用藥物，從而引發(fā)重癥藥物性肝炎[7]。本例患兒因服用孟魯司特鈉誘發(fā)肝損傷臨床表現(xiàn)為AST和ALT顯著升高，與文獻(xiàn)[8]報(bào)道相符，出現(xiàn)上腹部不適、惡心、納差、乏力、皮膚黃染、皮疹、尿黃，停藥同時(shí)給予保肝治療后，肝功能逐漸恢復(fù)正常。因此，應(yīng)重視孟魯司特鈉的不良反應(yīng)，特別是肝損傷，在用藥過程中應(yīng)密切注意，定期檢査肝功能。