周 潔，車德亞，周 峰，朱 華

（1. 四川衛(wèi)生康復(fù)職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系 自貢 643207；2. 自貢市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科 自貢 643000；3. 自貢市第一人民醫(yī)院藥劑科 自貢 643000；4. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西壯瑤藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南寧 530022）

痛風(fēng)是嘌呤代謝障礙和（或）尿酸排泄減少所致的血尿酸增高直接相關(guān)的一組異質(zhì)性疾病，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇。臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性和慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎病、尿酸性尿路結(jié)石等，嚴(yán)重者呈關(guān)節(jié)畸形和（或）腎衰竭[1]。世界各地區(qū)患病率不盡一致[2,3]，英國在2012年的調(diào)查顯示，當(dāng)年痛風(fēng)患病率為2.49%[4]，美國國民健康與營養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，1988年-1994年痛風(fēng)患病率為2.64%，到2007年-2010年間，該數(shù)據(jù)已經(jīng)上升到3.76%[5]，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)《2016 中國痛風(fēng)診療指南》數(shù)據(jù)[6]，截至2016年2月，我國痛風(fēng)患者平均年齡為48.28 歲。痛風(fēng)發(fā)病年齡日趨年輕化，發(fā)病率逐年升高，且與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)[7]。近年來，雖然國內(nèi)外對(duì)痛風(fēng)相關(guān)藥物研究頗多，除了非布索坦和血紅蛋白酶，用于治療痛風(fēng)高尿酸血癥的新型治療藥物的研究幾十年來仍然不夠[8]。由于藥物依從性差，持續(xù)的痛風(fēng)石和失去隨訪等原因，目前痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療仍不理想[9]。國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心（Chinese Rheumatism Data Center，CRDC）研究數(shù)據(jù)顯示，我國痛風(fēng)患者治療3 個(gè)月的血尿酸（Uric acid，UA）水平達(dá)標(biāo)率只有29.12%，6 個(gè)月的UA水平達(dá)標(biāo)率也僅有38.20%[10]。西醫(yī)治療痛風(fēng)方面存在藥物副作用及較高的價(jià)格短板[11]，至今尚缺乏用于痛風(fēng)緩解期和伴腎功能不全患者的有效治療藥物。中醫(yī)方面，一些經(jīng)典方劑已經(jīng)應(yīng)用于痛風(fēng)患者的臨床治療，并取得了較好療效[12]。本文從中醫(yī)視角，研究“金元四大家”之一——朱丹溪的相關(guān)著作。其在梁朝陶弘景之后提出“痛風(fēng)”這一病名[13]，對(duì)痛風(fēng)的病因病機(jī)、癥狀和治法方藥做了闡述，其治療痛風(fēng)的思路和方藥至今在臨床上仍有指導(dǎo)價(jià)值。

數(shù)據(jù)挖掘是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機(jī)的數(shù)據(jù)中，提取隱含在其中、不為人知的、潛在、有用的信息和知識(shí)的過程[14]，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在中醫(yī)上的應(yīng)用日益廣泛和深入。本文通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5）及古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件（V1.6.3），對(duì)朱丹溪治療痛風(fēng)所用方藥進(jìn)行歸納、統(tǒng)計(jì)和分析，以發(fā)掘朱丹溪治療痛風(fēng)用藥規(guī)律，提煉其用藥精髓。

1 資料與方法

1.1 方藥來源

本研究方藥統(tǒng)計(jì)范圍為《格致余論·痛風(fēng)論》[15]、《金匱鉤玄·卷二》[15]及《丹溪心法·痛風(fēng)（附肢節(jié)痛）》[15]。

1.2 處方納入與處理

將以上3 部著作涉及的方藥建立數(shù)據(jù)庫，重復(fù)的方藥只錄入1次；將原文出現(xiàn)的中藥名進(jìn)行統(tǒng)一，如將“敗龜板”統(tǒng)一為“龜甲”、將“干姜燒灰”替代為“姜炭”、將“丑末”替代為“牽牛子”、“生姜汁調(diào)服”統(tǒng)一為“生姜”等；同一中藥涉及功效類似的不同炮制品種的不單獨(dú)列出，歸納為同一味中藥。

1.3 數(shù)據(jù)分析

在古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.6.3）中導(dǎo)入建立的方藥數(shù)據(jù)庫，通過軟件“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對(duì)錄入的藥物進(jìn)行用藥頻次、用藥功效及性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。在中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）中進(jìn)行藥物間配伍規(guī)律的分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥統(tǒng)計(jì)及其頻次分析

本研究納入朱丹溪治療痛風(fēng)處方共計(jì)32首，用藥265 次，涉及中藥90 味。出現(xiàn)頻次在3 次以上的中藥共32味，占藥物總數(shù)的35.56%，這32味中藥用藥總頻次為194次，占總數(shù)的73.20%；頻次在3次以下的中藥共計(jì)58味，占藥物總數(shù)的64.44%，這58味中藥用藥頻次占總數(shù)的26.80%?？梢姡委熗达L(fēng)的處方雖然涉及藥味較多，但集中在前32 味，這32 味藥基本能反映朱丹溪治療痛風(fēng)的用藥情況（表1）。

表1 朱丹溪治療痛風(fēng)用藥及其頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 用藥功效分類統(tǒng)計(jì)

表2 前32味中藥功效類型及頻次統(tǒng)計(jì)

依據(jù)《中藥學(xué)》[16]將以上使用頻次較多的32 味中藥按照不同功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（表2）。此32味中藥分別具有活血化瘀、發(fā)散風(fēng)寒、清熱燥濕、補(bǔ)氣、補(bǔ)血、祛風(fēng)濕、行氣、溫化寒痰、化濕、利水消腫、攻下和溫里等12 類功效，使用頻次前5的分別為活血化瘀藥（38次）、發(fā)散風(fēng)寒藥（27 次）、清熱燥濕藥（21 次）、補(bǔ)氣藥（21 次）和補(bǔ)血藥（21 次）?？梢?，朱丹溪注重治血藥物的使用，其比例最大（活血化瘀及補(bǔ)血藥），其次為散燥寒濕藥。

2.3 中藥的性味歸經(jīng)

將以上32味中藥的性味歸經(jīng)以《中華人民共和國藥典》[17]第一部作為校準(zhǔn)，在古今醫(yī)案云平臺(tái)上分析統(tǒng)計(jì)其四氣、五味和歸經(jīng)（圖1-圖3、表3-表5）。四氣及頻次分別為：溫性（14 次）、平性（6 次）、寒性（3 次）、微溫（3 次）、熱性（2 次）、微寒（2 次）、寒（1 次）、大熱（1次），可以清晰看到，此32味中藥的四氣以溫性和平性為主，并未使用大寒和涼性藥物。

圖1 中藥藥性分布雷達(dá)圖

圖2 中藥五味分布雷達(dá)圖

圖3 中藥歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

表3 中藥藥性統(tǒng)計(jì)表

表4 中藥五味統(tǒng)計(jì)表

表5 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)表

五味及其頻次分別為：辛味（20次）、苦味（17次）、甘味（10 次）、酸味（3 次）、微苦（2 次）、微甘（1 次）、咸味（1 次）、淡味（1 次），可見，朱丹溪用藥以發(fā)散、燥濕的辛味和苦味為主，并未使用收斂固澀的澀味藥。

歸經(jīng)及其頻次分別為：歸脾經(jīng)藥（18 次）、歸肝經(jīng)（15次）、歸心經(jīng)（11次）、歸肺經(jīng)（11次）、歸胃經(jīng)（8次）、歸腎經(jīng)（8 次）、歸膀胱經(jīng)（5 次）、歸大腸經(jīng)（3 次）、歸心包經(jīng)（2次）、歸膽經(jīng)（1次）、歸三焦經(jīng)（1次），可見，朱丹溪治療痛風(fēng)以歸脾、肝、心、肺經(jīng)的藥物使用較多。

2.4 中藥的配伍規(guī)律

2.4.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析

對(duì)數(shù)據(jù)庫的方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，根據(jù)本研究具體情況，設(shè)定“置信度”為0.7，設(shè)定“支持度個(gè)數(shù)”為5，分析藥物出現(xiàn)頻度組合（表6），并進(jìn)行管理規(guī)則分析（表7）。出現(xiàn)頻次較高的藥物組合為：當(dāng)歸-川芎8次（置信度為0.8）、陳皮-甘草7 次（置信度為0.875）、白芍-甘草6次（置信度為0.85714）。對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示（圖4）?？梢郧逦吹?，朱丹溪治療痛風(fēng)以當(dāng)歸、川芎、桃仁、牛膝為主的血分用藥，起到活血化瘀、補(bǔ)血之功，加以黃芩、黃柏、蒼術(shù)、羌活等藥共湊燥濕宣痰之效。

表6 朱丹溪治痛風(fēng)藥物組合頻次

2.4.2 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析

選擇相關(guān)度為8，懲罰度為4，通過改進(jìn)的互信法藥物間關(guān)聯(lián)度分析，運(yùn)用無監(jiān)督熵層次聚類算法，提取12 對(duì)核心藥物組合，用于新方聚類，得到8 個(gè)核心組合，分別為：制天南星-威靈仙-人參、川芎-紅花-制草烏、當(dāng)歸-牛膝-木通、甘草-牛膝-地龍、制天南星-白芷-生姜、川芎-紅花-白術(shù)、當(dāng)歸-熟地-凌霄花、甘草-白芷-生姜（表8），進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示（圖5）。進(jìn)一步聚類后得到制天南星-威靈仙-人參-白芷-生姜、川芎-紅花-制草烏-白術(shù)、當(dāng)歸-牛膝-木通-熟地-凌霄花、甘草-牛膝-地龍-白芷-生姜4 個(gè)新處方（表9），進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示（圖6）。

表7 朱丹溪治痛風(fēng)藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖4 用藥規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖

表8 新方聚類核心組合

表9 基于熵層次聚類治療痛風(fēng)新處方

圖5 新方核心組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

3 結(jié)論及討論

3.1 朱丹溪所論“痛風(fēng)”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)痛風(fēng)的區(qū)別與聯(lián)系

圖6 新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)痛風(fēng)的定義為嘌呤代謝障礙和（或）尿酸排泄減少所致的血尿酸增高直接相關(guān)的一組異質(zhì)性疾病，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇[1]。其急性發(fā)作期表現(xiàn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，多于半夜劇痛而驚醒，常有多種誘因，如飽餐、飲酒、勞累、受冷、感染等。

中醫(yī)將痛風(fēng)歸為“痹證”“痹痛”“白虎歷節(jié)風(fēng)”等范疇[18]。朱丹溪所創(chuàng)痛風(fēng)之名，對(duì)后世影響極大，后世大多醫(yī)家遵從其病名[19]。在其著作中將“內(nèi)傷于七情，外傷于六氣”歸為痛風(fēng)的病因之一，將環(huán)境、體質(zhì)、飲食、勞累、習(xí)慣及性格視為痛風(fēng)發(fā)病的影響因素，如在其著作中描述痛風(fēng)患者具有“性急作勞”“性躁急”“食味甚濃”等特點(diǎn)，有“兩腿痛甚”“叫嚎撼鄰”“夜則痛甚”等臨床表現(xiàn)。其行醫(yī)之地（今浙江義烏）為多濕環(huán)境，患者也易接觸和食用厚膩海產(chǎn)品之類。綜上可見，朱丹溪所論痛風(fēng)有異于一般關(guān)節(jié)痛，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)痛風(fēng)在致病因素、臨床表現(xiàn)等方面具有共同之處，非常接近于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

3.2 朱丹溪治療痛風(fēng)有關(guān)著作述正

據(jù)元末明初文學(xué)家宋濂《故丹溪先生朱公石表辭》記載，朱丹溪親撰的著作有7部：《格致余論》《局方發(fā)揮》《傷寒論辨》《外科精要發(fā)揮》《本草衍義補(bǔ)遺》《宋論》《風(fēng)水問答》，其中《格致余論·痛風(fēng)論》記載了痛風(fēng)的病因病機(jī)、表現(xiàn)、臨床案例等。

丹溪弟子和門人也有論及痛風(fēng)的著作問世，如《金匱鉤玄》《丹溪心法》《丹溪手鏡》等。《金匱鉤玄》最早載于《明史·戴元禮傳》中，其“皆隱括丹溪之旨”[20]，為丹溪弟子戴元禮所著，是在總結(jié)丹溪治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，附以作者己意而成?！兜は姆ā肥歉鶕?jù)朱丹溪及其多名弟子的思想著作而成，該書內(nèi)容豐富，被公認(rèn)為研究丹溪學(xué)說的重要參考書?！兜は昼R》在丹溪之后三百年出現(xiàn)，由吳尚默等人校定而成，并非丹溪親撰，其中對(duì)于痛風(fēng)的論述見于上述幾部著作中。為更全面、更準(zhǔn)確地歸納朱丹溪治療痛風(fēng)的醫(yī)學(xué)思想，本研究方藥范圍確定為《格致余論》《金匱鉤玄》和《丹溪心法》。

3.3 朱丹溪治療痛風(fēng)以治血為本

丹溪治療痛風(fēng)所用藥物以歸脾、肝、心和肺經(jīng)為主，眾所周知，脾主統(tǒng)血、肝主藏血、心主行血、肺朝百脈，皆與血行有關(guān)。所用藥物從功效上分類，活血化瘀藥和養(yǎng)血藥占比最多。常用藥物當(dāng)歸、川芎、桃仁、牛膝為養(yǎng)血活血之品，丹溪言當(dāng)歸“大能和血補(bǔ)血，治血證通用”，川芎“味辛性溫，辛甘發(fā)散”，桃仁“苦重于甘，陰中陽也?？嘁孕箿室陨卵?。治血結(jié)、血秘、血燥?！?/p>

本文同時(shí)統(tǒng)計(jì)了3 部著作中痛風(fēng)的病性證素，分別有血虛、血瘀、痰、氣滯、濕、熱、氣虛、風(fēng)、食積，雖然引發(fā)痛風(fēng)的病因較多，但朱丹溪治療痛風(fēng)從血分著手。其認(rèn)為“痛風(fēng)者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)，寒涼外摶，熱血得寒，汙濁凝澀，所以作痛[15]”，因此遣方用藥著眼于血分。

3.4 朱丹溪治療痛風(fēng)多用辛溫苦燥之品

從用藥的性味歸經(jīng)上統(tǒng)計(jì)，朱丹溪治療痛風(fēng)使用辛味藥（能散能行）占比最大，其次為苦味（能燥能泄）。丹溪認(rèn)為痛風(fēng)的治法應(yīng)“以辛熱之劑，流散寒濕，開發(fā)腠理，其血得行，與氣相和，其病自安[15]”。使用頻次較多的生姜、蒼術(shù)、黃柏、黃芩、羌活有著散寒或燥濕功效，丹溪言“生姜辛溫，主開發(fā)，夜則氣本收斂，反食之，開發(fā)其氣，則違天道，是以不宜。若有病則不然。”蒼術(shù)“氣味辛烈，發(fā)汗尤速?！背Ｓ盟帉?duì)生姜-黃柏、黃柏-蒼術(shù)、制天南星-蒼術(shù)、羌活-蒼術(shù)皆是辛溫之品與苦燥之品的組合，共同起到散風(fēng)寒祛痰濕之功。

值得注意的是，丹溪認(rèn)為雖然治療痛風(fēng)當(dāng)以“辛熱之劑”，但應(yīng)臨證應(yīng)變，避免燥熱劫陰，反對(duì)濫用溫燥之品。丹溪治療痛風(fēng)用溫性和平性的藥物分別有14 味和6 味，而大熱的藥物只有1 味。正如《格致余論》所言“病之淺者，濕痰得燥即開，熱血得熱則行，亦可取效；彼病深而血少者，愈劫愈虛，愈劫愈深[15]”。丹溪治療痛風(fēng)以治血為本，并且反對(duì)濫用溫燥之品，與其“陽常有余，陰常不足”的滋陰學(xué)說相吻合。

由上，不難得出丹溪治療痛風(fēng)多用治血藥聯(lián)合祛濕藥的規(guī)律，即多用治血-祛濕藥物組合。這與目前痛風(fēng)臨床情況一致：痛風(fēng)中醫(yī)證型中，以濕熱蘊(yùn)結(jié)證和濕瘀痹阻證常見[21]，辯證用藥需用行血、祛濕之品，如代表方藥三妙丸合當(dāng)歸拈痛湯，當(dāng)為治血-祛濕藥物的組合。

綜上，朱丹溪對(duì)痛風(fēng)的治療著眼于“熱血得寒，汙濁凝澀”的病因病機(jī)，活血化瘀的同時(shí)，多用辛溫苦燥之藥物散燥寒濕。雖多用治血-祛濕藥物組合，但丹溪用藥并不偏執(zhí)，善于變通，只有“一循活法”“無泥專方”，才能在臨床上取得更好療效。

2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)診療指南將別嘌醇和非布索坦作為降尿酸的首選藥[22]，但別嘌醇需要重復(fù)大劑量給藥，容易導(dǎo)致藥物蓄積，產(chǎn)生超敏反應(yīng)綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)[23-25]，非布索坦具有肝功能異常、頭痛、心力衰竭等不良反應(yīng)[26-29]。近年來的研究也發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶抑制劑（如非布索坦）與硫嘌呤免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、巰基嘌呤）之間存在不良的藥物相互作用[30]。基于以上局限性和不利影響，人們正在尋找新的痛風(fēng)治療藥物。朱丹溪治療痛風(fēng)的思想對(duì)于當(dāng)今痛風(fēng)治療不論是在理論上還是臨床上都有一定的指導(dǎo)價(jià)值，值得深入挖掘和傳承。本文利用數(shù)據(jù)挖掘方法，淺析其治療痛風(fēng)的用藥規(guī)律，供各位同仁作為參考，以期能為痛風(fēng)臨床治療及相關(guān)藥物后續(xù)研究提供些許思路和借鑒。