魏德超，馮 濤，李乾坤，郭朋舉，王永興，趙佳暉，李明川，韓毅力，姜永光，羅 勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院泌尿外科，北京 100029)

前列腺癌(prostate cancer，PCa)位居全球男性惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，占全球男性新發(fā)惡性腫瘤的13.5%[1]，目前我國(guó)PCa的發(fā)病率也呈顯著上升趨勢(shì)。早期局限性PCa的根治性治療包括近距離照射治療(brachytherapy，BT)、外放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)和PCa根治術(shù)(radical prostatectomy，RP)。其中，前列腺BT在微創(chuàng)性方面的固有優(yōu)勢(shì)及其對(duì)腫瘤的治療效應(yīng)已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)及歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)均建議，前列腺BT單用或聯(lián)合EBRT和(或)雄激素阻斷治療(androgen blockade therapy，ADT)可應(yīng)用于不同腫瘤分期及危險(xiǎn)程度分級(jí)的一線治療[2-3]。但在中/低危PCa治療中，BT及RP的生存及預(yù)后尚缺乏對(duì)照研究資料。本文將對(duì)比分析接受BT+ADT或RP+ADT兩組患者在生存預(yù)后及PSA動(dòng)力學(xué)方面的差異，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2015年1月至2019年1月間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院就診的所有PCa患者的臨床資料，選取中/低危PCa患者(Gleason評(píng)分≤7，術(shù)前PSA≤20 ng/mL，影像學(xué)或術(shù)后病理證實(shí)腫瘤局限于單側(cè)葉、無(wú)淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如患者接受根治術(shù)則其Gleason評(píng)分以術(shù)后病理為準(zhǔn))進(jìn)行隨訪，隨訪結(jié)束時(shí)間為2020年1月。符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共153例，根據(jù)患者接受的治療方案分為BT+ADT組(68例)和RP+ADT組(85例)。

治療方案：BT治療方式為I125前列腺間質(zhì)內(nèi)永久性植入，放射處方劑量145 Gy，如術(shù)前前列腺體積>50 mL，給予ADT治療3個(gè)月后再行BT治療。ADT治療方式為L(zhǎng)HRH-α聯(lián)合抗雄激素藥物持續(xù)4～6個(gè)月。所有手術(shù)患者均接受腹腔鏡RP。

1.2 隨訪內(nèi)容PSA動(dòng)力學(xué)資料：詳細(xì)回顧患者術(shù)前PSA基線水平，術(shù)后第1年每3個(gè)月復(fù)查PSA，術(shù)后第2年起每6個(gè)月復(fù)查PSA，記錄患者接受治療后的PSA最低值、降至最低值的時(shí)間及PSA最大降幅。

終點(diǎn)事件：分析患者無(wú)病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)。PSA生化復(fù)發(fā)、影像學(xué)變化或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，可認(rèn)定為疾病進(jìn)展。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床基線資料兩組患者的發(fā)病年齡、腺體體積、肥胖情況、是否吸煙、糖尿病并發(fā)情況等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較[例(%)]

2.2 兩組患者生存預(yù)后的比較納入的153例患者中，術(shù)后生化復(fù)發(fā)11例，其中RP+ADT組8例(8/85)，BT+ADT組3例(3/68)。兩組患者DFS無(wú)顯著差異(P=0.299，圖1A)。入組患者隨訪過(guò)程中共死亡7例，其中RP+ADT組4例(4/85)，BT+ADT組3例(3/68)。兩個(gè)治療組OS無(wú)明顯差異(P=0.906，圖1B)，中位DFS及OS暫未達(dá)到。

A：RP+ADT與BT+ADT組無(wú)病生存率比較；B：RP+ADT與BT+ADT組總體生存率比較。

2.3 兩組患者PSA動(dòng)力學(xué)變化的比較治療后兩組患者PSA降幅、PSA最低值、PSA最低值<0.2 ng/mL的比例、降至PSA最低值時(shí)間(time to nadir，TTN)PSA動(dòng)力學(xué)變化的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2、圖2。

表2 兩組患者PSA動(dòng)力學(xué)資料比較[中位數(shù)(范圍)]

A:PSA降幅分布；B:PSA最低值分布；C:治療后降至最低值的時(shí)間分布。

3 討 論

1914年P(guān)ASTEAU和DEGRAIS首次報(bào)道了近距離放射治療前列腺癌[4]，自此前列腺近距離放射療法已逐漸發(fā)展成為一種安全有效的治療手段。美國(guó)近距離治療協(xié)會(huì)(American Brachytherapy Society，ABS)[5]和歐洲放射治療協(xié)會(huì)(European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ESTRO)指南建議在不同危險(xiǎn)程度分級(jí)的前列腺癌中均可應(yīng)用BT[6]。目前認(rèn)為對(duì)于拒絕或無(wú)法主動(dòng)監(jiān)測(cè)的低危PCa患者來(lái)說(shuō)，單用BT是一種很好的治療方案。而對(duì)中危PCa患者，是否在聯(lián)合EBRT或ADT的基礎(chǔ)上應(yīng)用BT，仍存在不同觀點(diǎn)。因?yàn)橹形Ca存在臨床隱匿的前列腺外侵犯(如前列腺外浸潤(rùn)、精囊浸潤(rùn)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)可能，單用BT具有治療不足的潛在風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。術(shù)后病理綜合分析顯示，腫瘤在前列腺外的徑向延伸很少超過(guò)5 mm[5，9-12]，術(shù)前計(jì)劃中適當(dāng)調(diào)整放射范圍可提高BT的治療效果，進(jìn)而降低上述風(fēng)險(xiǎn)。高危PCa存在非器官局限性的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后最差，一般推薦綜合治療方案，聯(lián)合BT可以提高放射劑量、改善EBRT治療效果，增強(qiáng)對(duì)高危PCa的局部控制。與單用EBRT或基于手術(shù)的綜合方案相比，包含BT的多模式綜合治療在生存預(yù)后方面具有優(yōu)勢(shì)[13-14]。

另一方面，RP在PCa治療中地位非常重要，也是泌尿外科醫(yī)師更青睞的治療方案。研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后病理結(jié)果相比，前列腺穿刺活檢病理存在不同程度的低估，穿刺診斷為低危的PCa患者尤其應(yīng)當(dāng)警惕這種風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。RP可獲得完整的腫瘤標(biāo)本，以術(shù)后標(biāo)本為依據(jù)的病理分期、Gleason評(píng)分、淋巴結(jié)侵犯情況評(píng)估最為精確可靠。醫(yī)師可依據(jù)術(shù)后準(zhǔn)確的病理分期、分級(jí)結(jié)果調(diào)整治療策略，使PCa患者獲得更好的腫瘤、生存效益。BT患者無(wú)法獲取完整的病理標(biāo)本，資料顯示前列腺癌患者術(shù)后Gleason評(píng)分升級(jí)從低危升高至中危發(fā)生率在30%～45%[16]，接受BT治療的患者理論上存在治療不足的風(fēng)險(xiǎn)，需要更加積極和嚴(yán)密的隨訪。此外，在T1b、T1c、T2a或T2b期，PSA≤20 ng/mL的前列腺癌患者中，放療前和放療期間使用ADT 4個(gè)月可顯著降低疾病特異性死亡率和提高總生存率[17]，為了最大程度的降低因活檢穿刺低估導(dǎo)致的治療不足，我們對(duì)穿刺診斷為低/中危的PCa給予BT+ADT治療。另一方面，2014年之后，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議中/低危PCa患者如術(shù)后出現(xiàn)可測(cè)及的PSA等不利特征時(shí)應(yīng)給予ADT治療[2]，但目前對(duì)于“可測(cè)及的PSA”并無(wú)精確定義[18]，為了盡可能改善患者的生存預(yù)后，我們對(duì)這一部分患者也同樣給予了ADT治療，考慮到ADT對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，我們將治療周期控制在4～6個(gè)月。

在安全性方面，BT手術(shù)創(chuàng)傷小，對(duì)患者尤其是高齡患者的心肺功能等基礎(chǔ)條件要求較低，經(jīng)適當(dāng)選擇的患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率非常低(<5%)，常見(jiàn)并發(fā)癥包括感染、出血、麻醉相關(guān)并發(fā)癥及需置管的一過(guò)性膀胱出口梗阻[13]。由于放射源毗鄰膀胱和直腸，BT的遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)毒性。大宗回顧研究顯示，BT的2、3級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率在3%～10%左右[19]，與RP相比可以更好地保留患者的控尿及勃起功能，對(duì)維持患者生活質(zhì)量具有明顯的優(yōu)勢(shì)[20-21]。

目前，暫無(wú)可評(píng)估PCa患者治療后生存獲益的明確手段。但是，治療后PCa患者的PSA動(dòng)力學(xué)變化，作為一種預(yù)測(cè)方法，已得到普遍認(rèn)可。治療后早期PSA正?；徽J(rèn)為可以有效延緩腫瘤進(jìn)展，治療后3個(gè)月內(nèi)PSA能否降至<4 ng/mL比病理Gleason評(píng)分更能預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展[14]。RP術(shù)后PASDT>11.7個(gè)月的PCa患者臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低[22]。如EBRT治療后患者PAS最低值<0.4 μg/L或PSAD>12.6個(gè)月，則系統(tǒng)性復(fù)發(fā)率更令人滿意[23]。由于隨訪時(shí)間較短，兩組患者長(zhǎng)期的生存資料還需要后續(xù)隨訪完善，但是作為一種受到廣泛認(rèn)可的預(yù)測(cè)因素，兩種治療方案的PSA動(dòng)力學(xué)在本研究中也沒(méi)有觀察到差異，在后續(xù)的隨訪中我們也將對(duì)患者生存情況與PSA動(dòng)力學(xué)的關(guān)系進(jìn)行觀察。

本研究中，我們回顧對(duì)比了我中心診治的中/低危前列腺癌患者的臨床基線資料及治療后PSA動(dòng)力學(xué)和生存資料，結(jié)果顯示，在患者的生存預(yù)后(OS及DFS)和PSA動(dòng)力學(xué)方面，RP+ADT和BT+ADT兩種治療方式并無(wú)顯著性差異。BT具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少的優(yōu)勢(shì)，BT+ADT可以作為高齡、無(wú)法主動(dòng)監(jiān)測(cè)或不宜行前列腺根治性切除患者的治療選擇。