王 妮 龔 勛 譚柏棟 雷云宏 劉靜蘭劉 瓊 楊路煥 陳敏敏 陳 興 陳裕榮

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 急危重癥醫(yī)學(xué)科， 湖北 宜昌 443003)

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作為重癥患者的常規(guī)治療，旨在盡可能改善ICU患者的疼痛應(yīng)激，如機械通氣、長期臥床導(dǎo)致的隱匿性疼痛，各種有創(chuàng)操作及自身疾病帶來的疼痛，自身約束、燈光及各種噪音刺激、睡眠剝奪等環(huán)境因素以及患者對自身未來的擔(dān)憂[1]。 對ICU機械通氣患者實施適宜鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療可以降低機體過度的應(yīng)激狀態(tài)，改善氧的供需平衡、人機協(xié)調(diào)，以實現(xiàn)對心、腦、腎、呼吸、循環(huán)、免疫等多器官和系統(tǒng)保護作用，預(yù)防器官功能進一步惡化，從而使ICU患者的生存質(zhì)量和預(yù)后得到改善[2]。王春梅等[3]認為，鎮(zhèn)靜治療核心思想是患者獲得最小副作用、最佳舒適度和最大程度改善患者臨床轉(zhuǎn)歸。右美托咪定、咪達唑侖、丙泊酚作為ICU最常用的三種鎮(zhèn)靜藥物，其作用機制及副作用各有不同，本研究擬采用基于貝葉斯的網(wǎng)狀Meta分析，評價右美托咪定、咪達唑侖、丙泊酚對 ICU機械通氣患者譫妄及其它結(jié)局指標的影響，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準及排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)；②研究對象：年齡≥18歲ICU機械通氣患者；③干預(yù)措施：所有患者根據(jù)病情給予對癥治療及ICU常規(guī)治療護理(嚴密監(jiān)測患者生命體征及其他體征、控制感染、給予營養(yǎng)支持等)，右美托咪定組、咪達唑侖組、丙泊酚組在對癥治療及ICU常規(guī)治療護理基礎(chǔ)上分別給予右美托咪定、咪達唑侖、丙泊酚干預(yù)；④結(jié)局指標：譫妄為主要結(jié)局指標，機械通氣時間、ICU住院時間、低血壓、心動過緩為次要結(jié)局指標。

排除標準：①年齡<18歲患者；②無創(chuàng)通氣或氣管切開患者；③非右美托咪定和咪達唑侖、右美托咪定和丙泊酚、右美托咪定和咪達唑侖及丙泊酚的對照研究；④不包含所研究的結(jié)局指標；⑤無法提取數(shù)據(jù)或者未找到全文；⑥重復(fù)發(fā)表；⑦動物實驗；⑧文獻質(zhì)量評價高度偏倚可能；⑨研究類型非RCTs。

1.2 檢索策略

中文檢索式：(以中國知網(wǎng)為例)；#1：ICU OR 重癥醫(yī)學(xué)；#2：機械通氣OR 機械通氣患者；#3：右美托咪定OR右美托咪啶 OR 鹽酸右美托咪定；#4：譫妄OR ICU譫妄OR ICU獲得性譫妄；#5：#1 AND #2 AND #3AND #4。

英文檢索式：(以PubMed為例)

#1：intensive care unit(MeSH)；#2：care unit intensive OR care units intensive OR unit intensive care units OR intensive care；#3：respiration, artificial(MeSH)；#4：ventilation, mechanical OR mechanical ventilation OR artificial respiration OR artificial respirations OR mechanical ventilations OR respirations, artificial；#5：dexmedetomidine(MeSH)；#6：dexmedetomidine hydrochloride OR hospira brand of dexmedetomidine hydrochloride OR MPV-1440 OR precedex OR hydrochloride, dexmedetomidine OR MPV 1440 OR MPV1440；#7：delirium (MeSH)；#8：subacute delirium OR delirium subacute OR deliriums subacute OR subacute deliriums OR delirium of mixed origin OR mixed origin delirium OR mixed origin deliriums；#9：#1 OR #2；#10：#3 OR #4；#11：#5 OR #6；#12：#7 OR #8；#13：#9 AND #10 AND #11 AND #12。

檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)。將檢索的文獻導(dǎo)入Note Express軟件進行文獻管理及查重，并根據(jù)參考文獻進一步補充。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年5月。

1.3 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立進行。首先對檢索的文獻，按照納入及排除標準，閱讀標題及摘要進行初步篩選，對于難以確定的通過獲取全文進一步篩選。兩名研究者分別獨立地提取納入文獻的相關(guān)信息：標題、作者、研究時間、發(fā)表時間、研究地區(qū)、研究設(shè)計、研究對象基線資料、研究對象例數(shù)、藥物干預(yù)措施、藥物負荷劑量及維持劑量、結(jié)局指標等。

兩名評價員采用Cochrane風(fēng)險評估手冊對納入的RCTs獨立進行高風(fēng)險、低風(fēng)險、不清楚方法學(xué)質(zhì)量評價，評價結(jié)果均進行交叉核對，對于有爭議的結(jié)果由第三方評價并討論后求得統(tǒng)一。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R-4.0.0軟件調(diào)用“gemtc”、“rjags”程序包進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)為效應(yīng)指標，其95%置信區(qū)間(credibility interval，CI)表示。通過繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖呈現(xiàn)三種藥物干預(yù)措施間的直接比較與間接比較?；隈R爾科夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monte Carlo，MCMC)一致性模型下的固定效應(yīng)模型，采用4條鏈進行模擬，迭代次數(shù)設(shè)置為50 000次，退火次數(shù)設(shè)置為10 000次，步長設(shè)置為1，前10 000次用于消除原始值影響，后40 000次用于抽樣，繪制各結(jié)局指標森林圖及等級概率排名圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻2 521篇，閱讀參考文獻補充文獻5篇，共獲得參考文獻2 526篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入33篇[4-36]文獻，均為RCTs，涉及4 047例患者，其中右美托咪定組2 046例，咪達唑侖組1 075例，丙泊酚組926例。文獻篩選過程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入33項RCTs研究，27項[10-36]來自中國大陸，2項[5,7]來自5～9個國家的多中心研究，2項[4,6]來自美國，1項[8]來自加拿大，1項[9]來自中國臺灣。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名研究者獨立運用Cochrane風(fēng)險評估工具，對納入的33項RCTs進行方法學(xué)質(zhì)量評價，采用R-4.0.0軟件調(diào)用“reshape2”、“tidyverse”、“dplyr”、“reshape”程序包根據(jù)評價結(jié)果制圖(見圖2)。

注：A：Random sequence generation-selection bias； B：Allocation concealment-selection bias； C：Blinding of participants and personnel-performance bias； D：Blinding of outcome assessment-detection bias； E：Incomplete outcome data-attrition bias； F：Selective reporting-reporting bias； G：Other bias圖2 納入RCTs的偏倚風(fēng)險分析圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 一致性檢驗

對各個結(jié)局指標做節(jié)點分析，不一致性檢驗均P>0.05，一致性模型與不一致性模型DIC值差值均小于5，直接比較與間接比較結(jié)果存在較好一致性，見表2。

表2 各結(jié)局指標節(jié)點分析

2.4.2 譫妄

28項研究報道了譫妄，三組治療原始研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)見表3，其網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖3A。三組針對譫妄影響等級概率排名：右美托咪定組排第一，概率為99.99%；丙泊酚組排第二，其概率為83.41%；咪達唑侖組發(fā)生排第三，其概率為83.42%，見圖3B。

三組藥物基于貝葉斯的森林圖結(jié)果顯示：右美托咪定組較咪達唑侖、丙泊酚組譫妄發(fā)生風(fēng)險低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.46，95%CI (0.34，0.59)；RR=0.54，95%CI (0.39，0.74)]，見圖3C、圖3D；丙泊酚組較咪達唑侖組譫妄發(fā)生風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.84，95%CI (0.57，1.2)]，見圖3C。

表3 三組治療研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)——譫妄

注：A：網(wǎng)狀關(guān)系圖； B：等級概率排名圖； C：與咪達唑侖組比較森林圖； D：與丙泊酚組比較森林圖圖3 三組患者譫妄發(fā)生的Meta分析

2.4.3 機械通氣時間

24項研究報道了機械通氣時間，三組治療原始研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)見表4，其網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖4A。三組藥物鎮(zhèn)靜對機械通氣時間影響等級概率右美托咪定組排第一，概率為97.73%；丙泊酚組排第二，其概率為92.40%；咪達唑侖組排第三，其概率為94.67%，見圖4B。

三組藥物基于貝葉斯的森林圖結(jié)果顯示：右美托咪定較咪達唑侖組、丙泊酚組機械通氣時間短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.1，95%CI (-1.5，-0.68)；MD=-0.56，95%CI (-1.1，-0.013)]，見圖4C、4D。丙泊酚組較咪達唑侖組機械通氣時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.54，95%CI (-1.2，0.12)]，見圖4C。

表4 三組治療研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)——機械通氣時間

注：A：網(wǎng)狀關(guān)系圖； B：等級概率排名圖； C：與咪達唑侖組比較森林圖； D：與丙泊酚組比較森林圖圖4 三組患者機械通氣時間的Meta分析

2.4.4 ICU住院時間

22項研究報道了ICU住院時間，三組治療原始研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)見表5，其網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖5A。三組藥物對ICU住院時間影響等級概率排序右美托咪定組排第一，概率為97.69%；丙泊酚組排第二，其概率為82.33%；咪達唑侖組排第三，其概率為84.62%，見圖5B。

三項措施基于貝葉斯的森林圖結(jié)果顯示：右美托咪定組較咪達唑侖組、丙泊酚組ICU住院時間短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.2，95%CI (-3.3，-1.1)；MD=-1.3，95%CI (-2.7，-0.027)]見圖5C、5D。咪達唑侖組較丙泊酚組ICU住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.85，95%CI (-0.85，2.5)]，見圖5D。

表5 三組治療研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)——ICU住院時間

2.4.5 低血壓

20項研究報道了低血壓，三組治療原始研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)見表6，其網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖6A。三組針對低血壓等級影響概率排名咪達唑侖組排第一，概率為82.90%；丙泊酚組排第二，其概率為47.97%；右美托咪定組發(fā)生排第三，其概率為67.17%，見圖6B。

三組藥物基于貝葉斯的森林圖結(jié)果顯示：右美托咪定較咪達唑侖組、丙泊酚較咪達唑侖組、右美托咪定較丙泊酚組低血壓發(fā)生風(fēng)險差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.2，95%CI (0.98，1.6)；RR=1.2，95%CI (0.85，1.7)；RR=1.0，95%CI (0.78，1.3)]，見圖6C、6D。

注：A：網(wǎng)狀關(guān)系圖； B：等級概率排名圖； C：與咪達唑侖組比較森林圖； D：與丙泊酚組比較森林圖圖5 三組患者ICU住院時間的Meta分析

表6 三組治療研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)——低血壓

注：A：網(wǎng)狀關(guān)系圖； B：等級概率排名圖； C：與咪達唑侖組比較森林圖； D：與丙泊酚組比較森林圖圖6 三組患者低血壓發(fā)生風(fēng)險的Meta分析

2.4.6 心動過緩

19項研究報道了心動過緩，三組治療原始研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)見表7，其網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖7A。三組針對心動過緩等級影響概率排名丙泊酚排第一，概率為69.01%；咪達唑侖組排第二，概率為68.64%；右美托咪定組排第三，其概率為99.31%，見圖7B?？梢娪颐劳羞涠ㄏ噍^于咪達唑侖和丙泊酚，有較高的心動過緩發(fā)生危險。

三項措施基于貝葉斯的森林圖結(jié)果顯示：右美托咪定組較咪達唑侖組、丙泊酚組心動過緩發(fā)生風(fēng)險高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.9，95%CI (1.2，3.1)；RR=2.3，95%CI (1.3，4.2)]見圖7C、7D。咪達唑侖組較丙泊酚組心動過緩發(fā)生差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.2，95%CI (0.58，2.5)]，見圖7D。

表7 三組治療研究數(shù)目、樣本量及組間比較次數(shù)——心動過緩

注：A：網(wǎng)狀關(guān)系圖； B：等級概率排名圖； C：與咪達唑侖組比較森林圖； D：與丙泊酚組比較森林圖圖7 三組患者心動過緩發(fā)生風(fēng)險的Meta分析

3 討論

隨著重癥患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的不斷更新，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的目的已由改善患者舒適度發(fā)展為鎮(zhèn)靜兼具器官保護[2]。右美托咪定作為一種高選擇性α2-腎上腺能(α2受體)激動劑，通過作用于大腦藍斑(負責(zé)調(diào)解機體覺醒與睡眠)，引發(fā)并維持自然非動眼睡眠狀態(tài)，使患者易于被喚醒[37]。它作用于突觸前α2受體，可降低心肌耗氧量的需求[38]，但并不抑制γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)受體及中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，因此它不影響患者呼吸驅(qū)動力，有利于患者早期脫機拔管[39]，從而保護心、腦、肺器官功能。同時，右美托咪定通過激動脊髓后角α2受體，與阿片類藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，減少了同等鎮(zhèn)痛效果下阿片類藥物的用量[40, 41]。因此，右美托咪定在ICU機械通氣患者鎮(zhèn)靜治療中有自己獨特的優(yōu)勢。

咪達唑侖是快反應(yīng)性且消除半衰期較短的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，通過刺激位于神經(jīng)元突觸膜上的苯二氮卓類受體(BZ受體)與它臨近的GABA受體結(jié)合，并依據(jù)其結(jié)合程度依次產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、意識消失等作用[42]。其在臨床應(yīng)用中具有起效快、半衰期較短、對血壓影響小等優(yōu)點，但同時發(fā)生呼吸抑制的可能性高，且可能導(dǎo)致藥物蓄積從而延遲恢復(fù)，尤其是慢性腎功能衰竭和老年患者[42-46]。有研究顯示咪達唑侖與譫妄發(fā)生相關(guān)，傾向于減少咪達唑侖使用[47,48]，但其仍然是ICU患者鎮(zhèn)靜治療的基本藥物，特別是對于焦慮、癲癇發(fā)作、酒精戒斷治療的患者[1]。

丙泊酚通過降低額葉、枕葉、頂葉及海馬區(qū)的腦代謝影響人體運動區(qū)、感覺區(qū)(視覺、聽覺、體感)、邊緣系統(tǒng)[49]，可降低心肌收縮力及心臟后負荷，進而導(dǎo)致心動過緩、低血壓[50]。單次注射丙泊酚可暫時抑制患者呼吸功能[1]，長時間、大劑量輸注可能導(dǎo)致高脂血癥、胰腺炎、丙泊酚輸注綜合征(propofol infusion syndrome，PIS)等不良反應(yīng)，尤其是兒童[51]。丙泊酚是一種起效快、半衰期短、具有遺忘和抗驚厥作用的劑量依賴性藥物，可減少腦血流、降低顱內(nèi)壓、腦氧代謝率，其與咪達唑侖均為ICU鎮(zhèn)靜治療的基本藥物[1]。

對譫妄進行節(jié)點分析顯示，直接比較與間接比較結(jié)果一致。本研究分析結(jié)果顯示，右美托咪定組譫妄發(fā)生率均低于咪達唑侖和丙泊酚?！吨袊扇薎CU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》、《2013 SCCM成人ICU患者疼痛、躁動、譫妄處理臨床實踐指南》指出，右美托咪定相較于丙泊酚、咪達唑侖可以減少譫妄的發(fā)生，并可用于譫妄的治療[1,47]。譫妄會延長ICU住院時間、機械通氣時間，增加死亡危險，甚至?xí)?dǎo)致患者出ICU后3～12個月獨立功能和認知功能障礙。譫妄的發(fā)生可能與高齡、藥物、缺氧、睡眠剝奪、既往存在認知功能障礙、乙醇戒斷反應(yīng)、代謝異常等多種危險因素有關(guān)[52]。譫妄多發(fā)生于全麻術(shù)中和膿毒癥發(fā)生一過性低灌注患者，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧低灌注可能是譫妄的病理生理基礎(chǔ)[53]。Klimscha等[54]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可改變腦脊液中去甲腎上腺素和乙酰膽堿水平，提示譫妄的改善可能與右美托咪定對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。右美托咪定鎮(zhèn)靜的“擬自然睡眠”狀態(tài)以及與阿片類藥物的協(xié)同作用，使患者易于喚醒，減少了其他鎮(zhèn)靜藥物的用量，從而減輕了阿片類藥物在腦組織中的蓄積，可能是右美托咪定相較于其他鎮(zhèn)靜藥物降低譫妄發(fā)生和治療譫妄的重要原因[55]。

機械通氣時間、ICU住院時間的延長將大大增加ICU患者譫妄、獲得性衰弱、呼吸機相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示：三種鎮(zhèn)靜藥物作為機械通氣時間、ICU住院時間最佳策略等級排名相同，右美托咪定排第一，丙泊酚排第二，咪達唑侖排第三。森林圖結(jié)果顯示，右美托咪定機械通氣時間、ICU住院時間均短于丙泊酚、咪達唑侖。說明右美托咪定相較于丙泊酚和咪達唑侖在縮短機械通氣時間和ICU住院時間上有優(yōu)勢。

本研究顯示三種鎮(zhèn)靜藥物低血壓的發(fā)生風(fēng)險無明顯差異，但心動過緩影響的安全性排名為：丙泊酚排第一，咪達唑侖排第二，右美托咪定排第三。說明右美托咪定相比于咪達唑侖、丙泊酚發(fā)生心動過緩不良事件的風(fēng)險相對較大，與Chen等[56]研究結(jié)果一致。Tan等[57]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定產(chǎn)生心動過緩的風(fēng)險僅僅發(fā)生在劑量過大時，與治療劑量導(dǎo)致的明顯心動過緩風(fēng)險增加無關(guān)。右美托咪定由于作用于突觸前α2受體，繼而抑制交感神經(jīng)，產(chǎn)生了低血壓、心動過緩等副作用[53]。然而對于高血壓和心動過速的患者，右美托咪定的心血管效應(yīng)恰好可以用來預(yù)防和治療，減少降壓藥的用量[58]。Riker等[5]對5個國家、64個ICU開展2項研究(Dex VS Mid，Dex VS Pro)發(fā)現(xiàn)，減少右美托咪定的劑量，可以有效糾正心動過緩。右美托咪定主要經(jīng)肝臟代謝，清除速率與肝功能相關(guān)[59]。因此，臨床應(yīng)用中需根據(jù)患者病情、鎮(zhèn)靜目標綜合考慮，對房室傳導(dǎo)阻滯、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、肝功能異?；颊邞?yīng)該更加謹慎地評估，并在治療過程中加強監(jiān)護，以減少鎮(zhèn)靜治療副作用給患者造成的損傷。

本研究基于貝葉斯的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定，但仍存在以下局限性：①受納入及排除標準限制，本研究共納入33篇[4-36]原始研究，有28篇[9-36]研究對象均局限在國內(nèi)，研究對象相對缺乏普遍性；②研究對象基線資料(病種)存在較大異質(zhì)性，連續(xù)性變量存在量綱不一致的情況。

本研究結(jié)果顯示，對于ICU機械通氣患者，右美托咪定相較于咪達唑侖、丙泊酚在減少譫妄發(fā)生、縮短機械通氣時間和ICU住院時間上存在優(yōu)勢，但其發(fā)生心動過緩的風(fēng)險也相對較大。故臨床應(yīng)用中需要根據(jù)患者治療目標及基本情況給予程序化鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療(淺鎮(zhèn)靜、適度鎮(zhèn)靜、深度鎮(zhèn)靜及全身麻醉)，對危重癥患者進行謹慎評估，并在治療過程中加強監(jiān)護，盡可能保護器官儲備功能、減少不良事件的發(fā)生。未來需要開展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的關(guān)于危重癥患者鎮(zhèn)靜治療安全性的原始研究，為臨床治療策略的制定提供參考。