陳幸，陳琳

(重慶市婦幼保健院藥劑科，重慶 400021)

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染引起慢性傳染性疾病，在全球范圍內(nèi)對(duì)人類健康造成嚴(yán)重的威脅。據(jù)估計(jì)，2016年全球慢性乙型肝炎病毒感染率為3.5%，2.57億人患有慢性感染[1]。最近的研究顯示，病毒性肝炎已成為全球第七大發(fā)病和死亡原因，每年死亡145萬(wàn)人，超過艾滋病、瘧疾和結(jié)核病[2]，由HBV引起的如肝硬化、肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥是CHB致死的主要原因[3]，僅在2015年，就有68萬(wàn)人死于乙肝病毒相關(guān)的肝硬化和肝癌[4]。CHB的治療費(fèi)用也給患者造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有研究[5]表明，由CHB導(dǎo)致各類肝臟疾病的治療費(fèi)用人均20 818元/年，占家庭年均收入的87.3%，占個(gè)人年均收入的261.8%。

CHB的治療目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間，抗病毒是治療HBV的主要手段[6]。替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF)是一種口服生物利用度有限的核苷酸類似物，可抑制HBV和人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency Virus-1，HIV-1)的逆轉(zhuǎn)錄，是美國(guó)食品藥物管理局(FDA)最近批準(zhǔn)的一種用于治療HBV感染的新藥，與替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)均為抗HBV一線用藥[7]。TAF和TDF同為替諾福韋(tenofovir，TFV)的前體藥物，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)具有相同的活性代謝物二磷酸替諾福韋(tenofovir diphosphate，TFV-DP)，TAF在血漿中比TDF更穩(wěn)定，向靶細(xì)胞(HBV感染的肝細(xì)胞和HIV感染的淋巴樣細(xì)胞)提供更高水平的TFV-DP。在治療活性劑量下，TAF與TDF比較，循環(huán)中的TFV水平降低約90%，因此TAF對(duì)腎功能和骨密度的不良影響較少[8]。

TAF是中國(guó)近年來唯一獲批上市的治療HBV感染的新藥，而TDF在治療HBV感染方面已被廣泛使用，評(píng)價(jià)治療策略除了有效性和安全性外，藥物經(jīng)濟(jì)性也是重要考量因素。強(qiáng)效治療方案帶來更好療效的同時(shí)也可能會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此通過運(yùn)用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)技術(shù)，結(jié)合決策分析的原理，評(píng)價(jià)長(zhǎng)期治療 CHB 患者的成本-效果，是十分重要的研究課題。而馬爾科夫(Markov)模型由于能通過轉(zhuǎn)移概率矩陣實(shí)現(xiàn)在不同疾病狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)歸，被認(rèn)為更加適用于模擬慢性病的病程。國(guó)內(nèi)目前尚未發(fā)表關(guān)于TAF和TDF治療HBV感染的相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，本研究從患者支付角度出發(fā)，通過建立Markov模型對(duì)兩種藥物在治療HBV感染方面進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1Markov模型設(shè)計(jì) Markov模型的基本原理是利用某一變量的現(xiàn)在狀態(tài)和動(dòng)向，去預(yù)測(cè)該變量未來的狀態(tài)及其動(dòng)向的一種分析手段。由于其具有的馬爾科夫性(無后效性)，對(duì)歷史數(shù)據(jù)需求不多，預(yù)測(cè)方法具有很多優(yōu)點(diǎn)，因此在現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)中占有重要的地位[9]。參考RUGGERI等[10]的研究，使用TreeAgePro2011軟件構(gòu)建Markov模型。由于TAF和TDF在治療HBV感染時(shí)發(fā)生耐藥的概率極低[11]，同時(shí)國(guó)內(nèi)肝移植較少且非常規(guī)治療，故構(gòu)建模型時(shí)未考慮耐藥及肝移植兩個(gè)狀態(tài)，最終模型包含CHB、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg 陽(yáng)性患者獨(dú)有)、代償性肝硬化(compensated cirrhosis，CC)、失代償性肝硬化(decompensated cirrhosis，DC)、肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)與死亡等6個(gè)狀態(tài)，其中死亡為吸收態(tài)。各狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系見圖1。

圖1 各狀態(tài)轉(zhuǎn)換關(guān)系圖

1.2模型參數(shù)

1.2.1研究對(duì)象 檢索PubMed英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索范圍“Title/Abstract”，檢索詞“Chronic hepatitis B、tenofovir alafenamide、tenofovir disoproxil fumarate、randomized controlled trial”及其對(duì)應(yīng)的MeSH詞。檢索時(shí)間為建庫(kù)至今。由于HBV DNA水平已被確定為與慢性乙型肝炎患者肝并發(fā)癥有關(guān)的重要指標(biāo)[12]，因此排除HBV DNA報(bào)道不足、不良事件發(fā)生率報(bào)道不全的文獻(xiàn)，最終選擇樣本量較大，且治療周期長(zhǎng)的1篇文獻(xiàn)，作為本次研究的數(shù)據(jù)來源[13]。該文獻(xiàn)是基于兩項(xiàng)(GS-US-320-0110和GS-US-320-0108)大規(guī)模的、正在進(jìn)行的、隨機(jī)、雙盲的國(guó)際III期試驗(yàn)，旨在比較TAF和TDF在治療中的療效和安全性。試驗(yàn)共計(jì)納入門診患者1 298例，服用TAF患者866例，服用TDF患者432例，每日分別服用TAF25 mg和TDF300 mg，隨訪時(shí)間2年。第96周時(shí)，HBeAg陽(yáng)性患者病毒抑制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.47)、HBeAg陰性患者病毒抑制率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.84)。患者數(shù)據(jù)基線見表1。模型將模擬患者的終身治療，根據(jù)2018年中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)居民平均預(yù)期壽命為76.34歲，納入研究的患者平均年齡40歲，因此設(shè)置模型循環(huán)40個(gè)周期，每個(gè)周期代表1年。

表1 2組患者基線特征

1.2.2健康效用值 健康效用值作為衡量疾病治療效果的指標(biāo)，其數(shù)值介于0(死亡)到1(完全健康)之間。本研究健康效用值參考LEVY等[14]的研究，結(jié)果見表2。

表2 CHB各狀態(tài)效用值

1.2.3狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率 本研究各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率來源于臨床研究[13，15-18]，提取數(shù)據(jù)，根據(jù)公式r=-[ln(1-P1)]/t1和P2=1-exp(-rt2)，其中r為瞬時(shí)發(fā)生率，P1為一段觀察時(shí)限下發(fā)生某事件的概率，P2為一個(gè)循環(huán)周期下的轉(zhuǎn)移概率，t1為觀察的時(shí)限長(zhǎng)度，t2為單個(gè)循環(huán)周期的時(shí)間[19]。計(jì)算結(jié)果見表3。

表3 CHB各狀態(tài)轉(zhuǎn)換率

1.2.4治療成本 因TDF已在國(guó)內(nèi)上市多年，且存在通過一致性評(píng)價(jià)的仿制藥物，故本研究最終選擇進(jìn)口藥物作為治療藥物。以2018年重慶市藥品掛網(wǎng)價(jià)格為準(zhǔn)，確定富馬酸替諾福韋二吡呋辛酯片(TDF，韋瑞德，Gilead Sciences，Inc，0.3g/p，H20171313)每天治療成本為人民幣10.98元；富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF，韋立德，Gilead Sciences International Ltd，25 mg/p，H20180060)每天治療成本為人民幣39.33元，根據(jù)患者每日服用量確定藥品治療費(fèi)用。參考文獻(xiàn)確定CHB各狀態(tài)下產(chǎn)生的治療費(fèi)用[20]，治療費(fèi)用=直接費(fèi)用+間接費(fèi)用+隱形費(fèi)用，成本和效用值年貼現(xiàn)率設(shè)置為5%[21]。治療過程中有13例(2%)接受TAF治療和4例(1%)接受TDF治療的患者因不良事件而停止治療，比例均較低。兩種治療均耐受良好，大多數(shù)患者僅發(fā)生輕度至中度的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)集中表現(xiàn)為頭痛TAF98例(11.3%)TDF43例(10%)；鼻咽炎TAF105例(12.1%)TDF44例(10.2%)；上呼吸道感染、鼻咽炎TAF105例(12.1%)TDF45例(10.4%)。因此由治療引發(fā)的不良反應(yīng)治療費(fèi)用及效用值降低未計(jì)算在內(nèi)，結(jié)果見表4。

表4 各狀態(tài)成本費(fèi)用

1.2.5評(píng)價(jià)指標(biāo) 本次研究將質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)做為評(píng)價(jià)指標(biāo)，使用增量成本-效果比(ICER)作為2種藥品的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。因國(guó)內(nèi)目前尚無具體標(biāo)準(zhǔn)，故本次研究根據(jù)世界衛(wèi)生組織建議，設(shè)定ICER<1倍人均GDP為極有成本-效果；1倍人均GDP3倍人均GDP為不具有成本-效果[22]。本次研究選定2018年1倍人均GDP即64 644元為閾值標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)來源于中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒。

1.3敏感性分析

1.3.1單因素敏感性分析 為了考察模型的穩(wěn)定性，分別對(duì)2種藥品的成本、貼現(xiàn)率、各狀態(tài)治療費(fèi)用、各狀態(tài)效用值進(jìn)行單因素敏感性分析。各成本值按基線±25%計(jì)算，效用值按基線±10%計(jì)算，所有費(fèi)用貼現(xiàn)率浮動(dòng)0～8%。

1.3.2概率敏感性分析 根據(jù)各不確定性因素的參數(shù)分布特征進(jìn)行1 000次二階Monte Carlo模擬，成本服從Gamma分布，效用值服從Beta分布。根據(jù)支付意愿(WTP)繪制成本-效果可接受曲線及散點(diǎn)圖。

2 結(jié)果

2.1隊(duì)列分析 到第40個(gè)周期時(shí)，TAF組停留在CHB狀態(tài)概率為2.23%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換為22.62%，CC概率為2.90%，DC概率為0.66%，HHC概率為0.77%，死亡率為70.83%；TDF組停留在CHB狀態(tài)概率為2.61%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換為19.22%，CC概率為2.91%，DC概率為0.70%，HHC概率為0.70%，死亡率為73.87%。見圖2，3。

圖2 TAF組隊(duì)列分析模型圖

2.2回乘分析 對(duì)TAF組和TDF組進(jìn)行回乘分析，成本-效果分析結(jié)果見表5。結(jié)果顯示TAF組成本為1 077 244.03元，獲得7.89QALYs，TDF組成本效果為932 456.65元，獲得7.48QALYs，增量成本-效果比為353 139.95，大于2018年3倍人均GDP193 932元，說明TAF組相較與TDF組不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。

表5 2種方案成本-效果分析

2.3敏感性分析

2.3.1單因素敏感性分析 由于本研究中的數(shù)據(jù)均來源于文獻(xiàn)，為檢驗(yàn)變量對(duì)模型穩(wěn)定性是否有影響，本研究對(duì)各狀態(tài)成本±25%及效用值±10%進(jìn)行單因素敏感性分析，所得結(jié)果與原模型一致，龍卷風(fēng)圖見圖4。分析結(jié)果說明對(duì)模型影響最大的因素為兩種藥品的成本，其它因素影響較小。

圖3 TDF組隊(duì)列分析模型

Cta：TAF藥品成本；Ctd：TDF藥品成本；Cc：代償性肝硬化治療成本；Uchb：CHB效用值；dls：貼現(xiàn)率；Uc：代償性肝硬化效用值；Cd：失代償性肝硬化治療成本；Ud：失代償性肝硬化效用值；Ch：肝癌治療成本；Uh：肝癌效用值。

2.3.2概率敏感性分析 通過二階Monte Carlo模擬1 000次進(jìn)行概率敏感性分析，閾值標(biāo)準(zhǔn)為64 644元。成本-效果可接受曲線圖5所示。結(jié)果顯示，TAF的接受率隨著WTP的增加而上升，但仍低于TDF。模擬1 000次的散點(diǎn)分布圖如圖6所示，結(jié)果顯示TDF較TAF更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

圖5 成本-效果可接受曲線

圖6 增量成本散點(diǎn)圖

3 討論

相關(guān)研究表明，TDF比較與其他核苷酸類似物具有更好的病毒學(xué)應(yīng)答，不良反應(yīng)少，耐藥率低等優(yōu)點(diǎn)[23]。2008年FDA批準(zhǔn)TDF用于CHB治療，2014年中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TDF用于CHB患者抗病毒治療[24]。TAF比較TDF具有更高的生物利用度，TAF25 mg與TDF300 mg的抗病毒作用無明顯差異。MURAKAMI等[25]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TAF系孵育的肝細(xì)胞中 TFV-DP的濃度分別是TFV系和TDF系的120倍和5倍，說明TAF的抗病毒復(fù)制的活性最強(qiáng)。而正是由于起給藥劑量遠(yuǎn)低于TDF，因此TAF對(duì)腎和骨骼的毒性較小，安全性較高[26]。

TAF作為近年國(guó)內(nèi)唯一獲準(zhǔn)上市的抗HBV感染藥物，且和TDF同為TFV的前體藥物，國(guó)內(nèi)目前尚無文獻(xiàn)對(duì)兩者進(jìn)行比較。參考加拿大衛(wèi)生部藥品和技術(shù)局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health，CADTH)的TAF藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告[27]，采用TAF治療的患者(7 137美元·人-1)比采用TDF治療的患者(1 784美元·人-1)每年治療費(fèi)用多出5 353美元·人-1，報(bào)告結(jié)果提示TAF比較TDF并不具有成本效益。本研究采用增量成本-效果做為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度出發(fā)對(duì)TAF和TDF進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果提示現(xiàn)階段TAF較TDF并不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，結(jié)果與CADTH一致。

本研究尚存在以下不足：①因國(guó)內(nèi)缺乏TAF和TDF的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，本研究采用的是多地區(qū)、多種族的文獻(xiàn)資料，與國(guó)內(nèi)患者的身體體質(zhì)可能存在一定差異。②采納文獻(xiàn)目前僅報(bào)道96周的治療效果，尚需后續(xù)報(bào)道對(duì)模型進(jìn)行論證。③研究過程對(duì)疾病臨床狀態(tài)及計(jì)算進(jìn)行了簡(jiǎn)化，死亡狀態(tài)僅考慮與疾病相關(guān)死亡率，實(shí)際結(jié)果可能會(huì)存在一定偏倚。

本研究結(jié)果提示雖然TAF較TDF具有更好的抗病毒活性、安全性以及更長(zhǎng)的生產(chǎn)結(jié)局，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮TDF更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。本研究旨在為臨床治療慢性乙型肝炎選擇治療方案時(shí)提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。