陳春

(青島市第八人民醫(yī)院藥學(xué)部，青島 266121)

安乃近是吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，易溶于水，其解熱和鎮(zhèn)痛作用較氨基比林快且強(qiáng)，注射給藥可迅速見效，適用于急性高熱時(shí)的緊急退熱，但臨床不良反應(yīng)報(bào)道也較多[1]。20世紀(jì)40年代末，西方各國(guó)相繼不再將安乃近應(yīng)用于臨床，我國(guó)于1982年淘汰安乃近復(fù)方片劑，而其他制劑(如注射劑)至今仍在使用，例如安乃近片劑、滴劑、注射劑，在臨床上用于解熱、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛及痛經(jīng)，同時(shí)亦有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用，可用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。由于安乃近及其制劑存在粒細(xì)胞缺乏等嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，藥監(jiān)部門一直對(duì)安乃近及其制劑的使用進(jìn)行持續(xù)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和預(yù)警[2]。本研究對(duì)近10年間青島市9家公立醫(yī)院安乃近及其制劑臨床使用中不良反應(yīng)情況調(diào)研分析，以期為安乃近的臨床安全性進(jìn)行預(yù)警，為藥監(jiān)部門制定應(yīng)對(duì)策略提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床用藥資料 通過(guò)向各醫(yī)院藥學(xué)部門發(fā)放臨床用藥調(diào)研表的方式，收集2008年6月—2018年6月青島市中心醫(yī)院、青島市市立醫(yī)院、青島市第五人民醫(yī)院、青島市第八人民醫(yī)院、青島大學(xué)附屬醫(yī)院及黃島分院、青島市婦女兒童醫(yī)院、齊魯醫(yī)院青島分院、解放軍第401醫(yī)院等9家醫(yī)院安乃近及其相關(guān)制劑使用情況，通過(guò)藥物的不良反應(yīng)直報(bào)系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)臨床不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)報(bào)告情況。

1.2方法

1.2.1宏觀調(diào)查 向各醫(yī)院藥庫(kù)及藥房發(fā)放臨床用藥調(diào)研表，取得調(diào)查年限內(nèi)安乃近制劑藥品的基本信息，了解相關(guān)藥品名稱、生產(chǎn)廠家及消耗數(shù)量，并通過(guò)向臨床藥理科室發(fā)放調(diào)研表，取得相關(guān)制劑不良反應(yīng)發(fā)生情況。同時(shí)，通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)查詢安乃近制劑審批和生產(chǎn)情況。

1.2.2微觀調(diào)查 通過(guò)門診藥房、住院藥房、中心擺藥室及藥庫(kù)的計(jì)算機(jī)信息系統(tǒng)，追蹤安乃近制劑每一種藥的生產(chǎn)企業(yè)、銷售金額及科室使用情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 利用Excel表對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，采用相應(yīng)的分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1安乃近制劑的基本情況 在我國(guó)上市的安乃近制劑，包括安乃近片、安乃近注射液等11個(gè)品種，臨床上主要用于解熱鎮(zhèn)痛、小兒退熱及重癥感冒的治療，所涉及安乃近制劑見表1。據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站查詢，我國(guó)安乃近制劑批準(zhǔn)文號(hào)近1400個(gè)，涉及生產(chǎn)企業(yè)近1000家，大部分企業(yè)現(xiàn)在已不再生產(chǎn)，年銷售額總計(jì)約2億元；安乃近原料藥批準(zhǔn)文號(hào)7個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)6家，年銷售額約4億元，除了用于人用藥品的生產(chǎn)外，也用于獸藥生產(chǎn)。

表1 不同臨床適應(yīng)證所涉及安乃近制劑的常用品種

2.2安乃近制劑的用藥金額統(tǒng)計(jì) 在統(tǒng)計(jì)的10年間，安乃近制劑使用量呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)，安乃近制劑銷售金額也逐年下降，安乃近制劑銷售金額占同類產(chǎn)品總銷售金額降至2.2%，主要與近年來(lái)醫(yī)務(wù)工作者對(duì)相關(guān)制劑認(rèn)識(shí)越來(lái)越多，安乃近制劑的臨床不良反應(yīng)被大量的報(bào)道和討論相關(guān)。同時(shí)，非甾體抗炎類的使用及優(yōu)化，有了更多更好的選擇，安乃近制劑逐漸被淘汰[3]。而目前臨床應(yīng)用較多的安乃近制劑主要集中在小兒退熱的外用制劑，如安乃近滴劑、小兒解熱栓，重感靈膠囊等復(fù)方制劑，具體銷售金額見表2。

表2 安乃近制劑的用藥金額及同類藥物使用占比統(tǒng)計(jì)

2.3安乃近制劑的不良事件報(bào)告統(tǒng)計(jì) 10年間，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)共監(jiān)測(cè)到安乃近制劑相關(guān)不良事件2 099例，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，尤其是皮膚變態(tài)反應(yīng)較多；其次為全身性變態(tài)反應(yīng)主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難及頭暈等癥狀。其中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告112例，主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、嚴(yán)重皮膚損傷、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少以及再生障礙性貧血等癥狀，具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 安乃近制劑嚴(yán)重不良反應(yīng)主要表現(xiàn)形式及病例數(shù)量

安乃近作為早期開發(fā)的非甾體抗炎類藥物，在治療解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎，乃至抗風(fēng)濕性疾病均有一定作用。在所有監(jiān)測(cè)到與安乃近制劑相關(guān)的2099例不良事件中，針對(duì)臨床不同適應(yīng)證，將安乃近制劑相關(guān)不良事件發(fā)生情況進(jìn)行了歸納總結(jié)，結(jié)果顯示安乃近及其制劑臨床上不良事件主要發(fā)生在聯(lián)合治療解熱鎮(zhèn)痛的適應(yīng)證，也是安乃近制劑的最主要的臨床應(yīng)用，這可能與用藥劑量較高有關(guān)；其次是單獨(dú)在治療鎮(zhèn)痛適應(yīng)證，鎮(zhèn)痛作用也是安乃近的主要適應(yīng)證，除治療頭痛和偏頭痛外，安乃近還對(duì)肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等具有廣泛的鎮(zhèn)痛作用；安乃近制劑不良事件在治療風(fēng)濕病適應(yīng)證發(fā)生數(shù)量最小，主要原因可能是安乃近制劑不是常用的抗風(fēng)濕藥物，且抗風(fēng)濕藥物需要長(zhǎng)期用藥，風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，很少在臨床治療應(yīng)用[4]。具體結(jié)果見表4。

表4 安乃近制劑嚴(yán)重不良事件主要發(fā)生的適應(yīng)證及病例數(shù)

2.4安乃近制劑相關(guān)不良事件產(chǎn)生原因分析 安乃近制劑主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)與造血系統(tǒng)損傷，如粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少癥等，正常劑量與超大劑量均可導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)或藥物不良事件(adverse drug events，ADEs)的發(fā)生甚至致死。正常用藥劑量下，藥物不良事件發(fā)生原因主要還是藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致的，這些不良反應(yīng)的產(chǎn)生主要是由藥物本身的結(jié)構(gòu)的理化性質(zhì)所決定的，所占比例也最大(39.2%)。非正常劑量用藥引起的不良反應(yīng)主要為超說(shuō)明書用藥以及聯(lián)合用藥產(chǎn)生的毒副作用；其中超說(shuō)明書劑量及適應(yīng)證范圍用藥可能因劑量增加產(chǎn)生更大毒性；安乃近相關(guān)制劑的聯(lián)合用藥不良事件主要表現(xiàn)為安乃近注射液與林可霉素混合靜脈推注、與氨基比林混合(或分開)肌內(nèi)注射，安乃近口服片劑與強(qiáng)力感冒片、索米痛、布洛芬片、氟苯尼考等聯(lián)合口服用藥，占比為25.2%。同時(shí)，用藥患者的自身原因也會(huì)對(duì)安乃近的用藥產(chǎn)生影響，如患者自身原發(fā)病及相關(guān)藥物過(guò)敏史等，占比為17%。具體見表5。

表5 安乃近制劑不良事件產(chǎn)生的相關(guān)因素分析

3 討論

安乃近是氨基比林和亞硫酸鈉結(jié)合形成的化合物，20世紀(jì)20年代即開始作為解熱鎮(zhèn)痛藥用于臨床[5]。由于其吸收完全、起效快、解熱作用顯著、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，療效確切，安乃近及其制劑在很長(zhǎng)的一段歷史時(shí)期成為臨床常用的治療藥物，尤其在農(nóng)村基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用較多，因此為《中華人民共和國(guó)藥典》(2005年版)收載品種和乙類醫(yī)保品種[6]。

2018年互聯(lián)網(wǎng)上一篇《美國(guó)禁用40年的退燒藥，我們還在給孩子吃》的文章，“古老”的退熱止痛藥物安乃近吸引了大眾的關(guān)注。由于不規(guī)范用藥等原因，惡性不良反應(yīng)事件頻繁發(fā)生，如泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)與造血系統(tǒng)損傷，急性腎衰竭、暴發(fā)性血小板減少等。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)調(diào)研[7-8]，安乃近由于其不良反應(yīng)嚴(yán)重，以泌尿系統(tǒng)損傷最為多見，對(duì)血液和造血系統(tǒng)損傷以及引發(fā)過(guò)敏性休克等最為嚴(yán)重。國(guó)外文獻(xiàn)[9-10]研究顯示，安乃近引發(fā)的血液及造血系統(tǒng)損害最為常見，以粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率最高。

自20世紀(jì)60年代起，各國(guó)藥品監(jiān)管部門對(duì)于安乃近及其制劑可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥等嚴(yán)重安全性問(wèn)題十分擔(dān)憂，也紛紛采取撤市等措施。1974年瑞典將安乃近所有的劑型撤市，1977年美國(guó)FDA也宣布從市場(chǎng)撤出安乃近全部劑型。此后，澳大利亞、法國(guó)、新加坡等30多個(gè)國(guó)家，分別采取措施對(duì)安乃近制劑部分撤市或限制使用措施。然而，目前仍有包括德國(guó)、俄羅斯、西班牙、日本等在內(nèi)的60余個(gè)國(guó)家仍在使用安乃近制劑。HOFFMAWN等[11]報(bào)道，安乃近在德國(guó)作為解熱藥物的應(yīng)用日益增加，1999年該藥應(yīng)用了1100萬(wàn)個(gè)劑量，2012年高達(dá)14200萬(wàn)個(gè)劑量；比較之下，鎮(zhèn)痛藥物昔布類非甾體抗炎藥在2012年僅應(yīng)用9800萬(wàn)個(gè)劑量。德國(guó)學(xué)者的薈萃分析顯示，2009年共有199 291個(gè)處方應(yīng)用安乃近，全科醫(yī)生處方占78.9%，外科和骨科處方占11.8%。德國(guó)和瑞士的研究都肯定了安乃近的安全性。

在我國(guó)，含安乃近的藥品均作為處方藥管理，未列入2012年版國(guó)家基本藥物目錄。但安乃近片、重感靈片膠囊等安乃近制劑列入2017年國(guó)家醫(yī)保乙類品種，安乃近注射液、安乃近滴鼻劑等列入部分省醫(yī)保目錄。目前，安乃近在中國(guó)的適應(yīng)證為：高熱、頭痛、偏頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)等。也有較強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用，可用于急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但由于抗風(fēng)濕需要長(zhǎng)期用藥，有可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，所以在該領(lǐng)域應(yīng)用較少。國(guó)外學(xué)者研究[12]發(fā)現(xiàn)，安乃近在短期用于緩解輕、中度疼痛時(shí)，與同等劑量的其他解熱鎮(zhèn)痛藥比較，其致嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性并不高。因此，1995年瑞典重新批準(zhǔn)安乃近50 mg片劑和500 mg·mL-1注射劑，用于短期治療組織損傷(例如手術(shù)損傷和創(chuàng)傷)后的急性中、重度疼痛和急性中、重度絞痛(例如尿道和膽道絞痛)。

據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站獲悉，藥監(jiān)部門為了應(yīng)對(duì)網(wǎng)絡(luò)上對(duì)于“安乃近在國(guó)內(nèi)應(yīng)用”的質(zhì)疑，先后兩次組織專家對(duì)安乃近制劑在我國(guó)的安全性有效性和臨床使用情況進(jìn)行了評(píng)價(jià)。專家認(rèn)為，安乃近片劑和注射劑具有療效確切的優(yōu)勢(shì)，但也存在粒細(xì)胞缺乏癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)多發(fā)的主要原因在于基層使用風(fēng)險(xiǎn)管控力度不足；同時(shí)，安乃近制劑均不是臨床必需藥品，具有多種安全性和有效性更可靠的同類替代藥品。另有專家分析[13]，重感靈等復(fù)方安乃近制劑組方不盡合理，小兒解熱栓用于兒童安全風(fēng)險(xiǎn)也較為突出。據(jù)調(diào)研[14]，安乃近相關(guān)制劑主要在基層使用，尤其是在偏遠(yuǎn)貧困山區(qū)，由于基層醫(yī)療水平相對(duì)較差，醫(yī)療過(guò)程中存在不合理用藥的風(fēng)險(xiǎn)。

隨著人們對(duì)醫(yī)藥技術(shù)和科學(xué)認(rèn)知的發(fā)展，特別是2017年10月中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品和醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》出臺(tái)，一些老品種安全風(fēng)險(xiǎn)逐漸凸顯，而替代品不斷出現(xiàn)，“老藥”在臨床應(yīng)用中的風(fēng)險(xiǎn)獲益比值持續(xù)發(fā)生變化。安乃近制劑盡管具備價(jià)格低廉、療效確切的優(yōu)勢(shì)，但相關(guān)制劑品種安全風(fēng)險(xiǎn)突出，基層使用風(fēng)險(xiǎn)控制能力欠缺，同時(shí)有同類替代藥品可選擇。因此，醫(yī)務(wù)人員在使用這些藥物時(shí)更要權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用，權(quán)衡安乃近及其復(fù)方制劑對(duì)患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。為了更好保障臨床用藥安全合理，對(duì)安乃近相關(guān)制劑產(chǎn)品的臨床應(yīng)用提出以下建議。

①組織開展安乃近相關(guān)制劑臨床應(yīng)用情況的調(diào)研，尤其是國(guó)家衛(wèi)生健康行政部門應(yīng)當(dāng)對(duì)基層衛(wèi)生院及貧困偏遠(yuǎn)山區(qū)衛(wèi)生所和鄉(xiāng)村醫(yī)生使用相關(guān)藥品情況進(jìn)行調(diào)研，進(jìn)一步厘清安乃近相關(guān)制劑臨床應(yīng)用特點(diǎn)，制定適宜的臨床用藥監(jiān)測(cè)方案。由于安乃近相關(guān)制劑在國(guó)內(nèi)應(yīng)用多年，在部分基層人群中存在習(xí)慣性依賴，且相關(guān)制劑涉及生產(chǎn)藥品企業(yè)數(shù)量較多，“一刀切”的推進(jìn)安乃近相關(guān)制劑撤市不一定是最佳方案?？傊杂行院桶踩詾榛A(chǔ)的效益風(fēng)險(xiǎn)比是決定藥品撤市的唯一標(biāo)準(zhǔn)。

②對(duì)于安乃近相關(guān)制劑的生產(chǎn)流通方面，更要做好嚴(yán)格把關(guān)。藥品生產(chǎn)企業(yè)要做好權(quán)衡利弊分析，針對(duì)產(chǎn)品的不良反應(yīng)進(jìn)行工藝改進(jìn)或產(chǎn)品改良，同時(shí)做好產(chǎn)品生產(chǎn)流通過(guò)程中不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和反饋；藥品審評(píng)審批部門要關(guān)注該類藥物的不良事件發(fā)生情況及新藥臨床需求，審慎應(yīng)對(duì)相關(guān)藥品的審批；國(guó)家藥品招標(biāo)采購(gòu)部門也要積極學(xué)習(xí)安乃近相關(guān)制劑等高ADR發(fā)生品種的臨床應(yīng)用情況反饋，合理的制定藥品招標(biāo)采購(gòu)目錄，最大限度的保障人民群眾用藥安全。

③對(duì)相關(guān)藥品進(jìn)行全面的上市后再評(píng)價(jià)工作。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》實(shí)施條例：國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)銷售的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，根據(jù)藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果可以采取責(zé)令修改藥品說(shuō)明書，暫停生產(chǎn)銷售和使用的措施。對(duì)于安乃近相關(guān)制劑的再評(píng)價(jià)工作，可以根據(jù)不同制劑藥品的臨床使用情況，綜合相關(guān)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，制定再評(píng)價(jià)方案。同時(shí)，結(jié)合藥品生產(chǎn)企業(yè)的意見，對(duì)于銷量很低，或者不良反應(yīng)大、其他原因危害人體健康的藥品，充分權(quán)衡后顯示風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，應(yīng)當(dāng)撤銷該藥品批準(zhǔn)文件。對(duì)于不良反應(yīng)可控的藥品，可以通過(guò)對(duì)藥品說(shuō)明書的修改進(jìn)行警示，如美國(guó)FDA對(duì)于上市藥品出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)會(huì)責(zé)令企業(yè)在藥品說(shuō)明書加黑框警告，以提示臨床用藥安全。