胡世蓮，方向

中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)老年醫(yī)學科 安徽省老年醫(yī)學研究所 腫瘤免疫與營養(yǎng)治療安徽省重點實驗室,合肥 230001

人類的腸道中棲息著數以億萬計的細菌，種類超過1 000種，統(tǒng)稱為“腸道菌群”；腸道菌群可以通過介導多種不同形式的宿主反應起著腸道屏障、營養(yǎng)、代謝和免疫等多種功能，在人類健康和疾病發(fā)生發(fā)展方面起著重要的作用[1]。細菌、病毒和真核生物等組成的微生物群已經被證明能夠和人類免疫系統(tǒng)相互作用，促進免疫細胞的成熟和免疫功能的正常發(fā)展[2]。腸道菌群及其代謝產物通過多種途徑調節(jié)免疫系統(tǒng)，對宿主的免疫穩(wěn)態(tài)起重要作用。通常情況下腸道菌群介導的免疫平衡狀態(tài)，既能抵抗外來細菌又能保持自身耐受；當腸道菌群發(fā)生改變時，可能會導致免疫反應的失調，進而引起自身免疫性疾病[3]。本文就腸道菌群與免疫系統(tǒng)以及多系統(tǒng)免疫性疾病進行闡述。

1 腸道菌群與免疫系統(tǒng)

腸道細菌可以促進腸道免疫組織發(fā)育，Bouskra等[4]研究顯示無菌小鼠腸道相關淋巴組織——隱窩結節(jié)與孤立淋巴濾泡發(fā)育不成熟；特定的腸道共生細菌能夠促進孤立淋巴濾泡發(fā)育，其中革蘭陰性菌對孤立淋巴濾泡的發(fā)育起決定性作用。腸道細菌能夠促進腸道免疫功能的恢復，Shroff等[5]研究顯示無菌小鼠接種腸道細菌后早期出現生發(fā)中心反應，且二級淋巴器官出現細菌感染；隨后生發(fā)中心反應逐漸減弱，小腸的免疫球蛋白A分泌逐漸增加，二級淋巴器官感染的細菌逐漸被清除。Planer等[6]對雙胞胎從出生到2歲進行研究發(fā)現，雙胞胎兒童腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育同腸道中數以萬億的微生物菌群的發(fā)育是同步的。Dodd等[7]研究揭示腸道菌群可以通過產生的代謝產物吲哚丙酸影響免疫系統(tǒng)，血液中吲哚丙酸水平較低的實驗組小鼠體內較對照組有更多的免疫細胞，包括中性粒細胞、經典單核細胞和記憶T細胞。

腸道是人體內免疫細胞最多的器官之一，腸道黏膜CD4+FoxP3+Treg細胞的數量明顯高于其他器官；腸道菌群能夠對CD4+FoxP3+Treg細胞產生影響，并對宿主的免疫穩(wěn)態(tài)有著重要的作用[8]。梭狀芽孢桿菌能夠對CD4+FoxP3+Treg細胞和T細胞受體進行調節(jié)，將梭狀芽孢桿菌定植到無菌小鼠結腸，可導致結腸中的CD4+FoxP3+Treg細胞數量增加[8]。健康人分離的梭狀芽孢桿菌可誘導結腸原始CD4+T細胞向CD4+FoxP3+Treg細胞分化，促進CD4+FoxP3+Treg細胞數量增加[9]。腸道脆弱擬桿菌對輔助性T細胞17具有抑制作用，Miyake等[10]研究顯示脆弱擬桿菌減少可引起雙性離子型多聚糖含量下降，導致全身免疫調節(jié)功能障礙。腸道菌群的產物是短鏈脂肪酸(SCFAs)，SCFAs可通過改變樹突狀細胞的表型以及促進維A酸的產生，調控T細胞向CD4+FoxP3+Treg細胞分化[9]。

腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)之間互相作用。免疫球蛋白A在黏膜免疫中起著至關重要的作用，可由腸道菌群誘導產生，加強宿主免疫力屏障。Round等[11]研究顯示無菌小鼠出現腸道內免疫球蛋白A分泌下降以及腸道相關淋巴組織發(fā)育缺陷等情況。腸道菌群表達的微生物相關分子模式(MAMPs)可以激活先天免疫細胞TLRs等模式識別受體，促進腸道免疫耐受；菌群紊亂時，MAMPs刺激巨噬細胞和樹突狀細胞產生促炎細胞因子，進而引起免疫失衡。腸道細菌還能影響適應性免疫反應，主要是CD4+和CD8+T細胞的發(fā)育和分化。廣譜抗生素處理小鼠或無菌小鼠，其免疫組織形態(tài)和功能會有不同程度缺陷[12]；無菌小鼠漿細胞和IgA均明顯減少，腸道CD4+T細胞及CD8+T細胞數量下降，腸道輔助性T細胞17和調節(jié)性T細胞存在不同程度減少。近年來研究顯示腸道菌群不僅對宿主免疫系統(tǒng)發(fā)育不可或缺，還可多方面調節(jié)免疫細胞功能，從而參與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展[13]。

2 腸道菌群與免疫性疾病

隨著高通量測序技術的發(fā)展，越來越多的證據表明腸道菌群參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如炎癥性腸病、糖尿病、紅斑狼瘡及阿爾茨海默病等。腸道菌群在機體的免疫調節(jié)中發(fā)揮了重要作用，菌群紊亂可導致相關自身免疫性疾病的發(fā)生；研究認為腸道菌群在消化、內分泌、風濕及神經等系統(tǒng)免疫相關疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。

2.1 腸道菌群與消化系統(tǒng)免疫性疾病關系 腸道早期免疫發(fā)育高度依賴腸道菌群，無菌小鼠免疫發(fā)育不全，早期接觸健康菌群對正常免疫建立以及預防結腸炎至關重要。Zhou等[14]通過對臨床病例研究顯示早期應用抗生素導致炎癥性腸病的風險升高。炎癥性腸病是一種慢性非特異性的腸道炎癥性疾病，研究認為與異常免疫反應和腸道黏膜屏障減弱有關[15]。炎癥性腸病腸道菌群多樣性普遍減少，表現為有益細菌數量減少，病原體數量增加；提示腸道菌群失調參與炎癥性腸病的發(fā)病過程[15-16]。Walujkar等[17]研究顯示潰瘍性結腸炎患者腸道菌群的豐度和多樣性均減低，異常的需氧菌和兼性厭氧菌增多，絕對厭氧菌作用減弱；Prosberg等[18]研究顯示潰瘍性結腸炎患者活動期與緩解期腸道菌群的豐度與多樣性也有明顯的差異；而同樣作為炎癥性腸病的克羅恩病腸道菌群紊亂比潰瘍性結腸炎更為嚴重[19]。Ivanov等[20]將結腸炎小鼠的腸道菌群移植到健康小鼠腸道內，在健康小鼠腸道誘發(fā)炎癥，進一步證實腸道菌群參與炎癥性腸病的發(fā)病。盡管炎癥性腸病患者存在腸道菌群紊亂，仍不完全清楚是早期炎癥的影響導致腸道菌群紊亂，還是腸道菌群紊亂出現在炎癥之前。

自身免疫性肝病是一類病因尚不明確、具有自身免疫基礎的慢性肝??；可分為自身免疫性肝炎等。美國肝病學會2019年成人和兒童自身免疫性肝炎診斷和治療指南[21]，指出腸屏障破壞、腸道細菌產生脂多糖進入循環(huán)系統(tǒng)可參與自身免疫性肝炎的發(fā)生發(fā)展。Wei等[22]研究顯示與健康人比，未經糖皮質激素治療的自身免疫性肝炎患者腸道菌群多樣性及豐度下降，主要表現在專性厭氧菌減少、潛在致病菌富集；韋榮氏球菌、乳酸桿菌、顫螺旋菌、梭菌目構建的回歸模型可準確地分辨自身免疫性肝炎患者和健康人。多項研究[22-23]進一步證實殊異韋榮氏球菌與自身免疫性肝炎嚴重程度的相關性最強，并與肝臟炎癥程度呈正相關；同時發(fā)現雙歧桿菌數量減少與自身免疫性肝炎患者預后不良呈正相關。腸道細菌異位可激活肝臟免疫，造成肝臟的炎癥及損傷，加重肝病進程。Nakamoto等[24]通過對硬化性膽管炎患者腸道菌群研究顯示，腸道肺炎克雷伯菌可破壞腸上皮，促使其他細菌一同穿過腸屏障，進而引起輔助性T細胞17介導的肝臟炎性反應。另有一項研究[25]指出，鶉雞腸球菌可穿過腸上皮，到達腸系膜、腸系膜淋巴結及肝臟等多個器官，從而引發(fā)自身免疫性肝炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。

2.2 腸道菌群與內分泌系統(tǒng)免疫性疾病關系 自身免疫性甲狀腺疾病屬于器官特異性的自身免疫性疾病，包括Graves病和橋本甲狀腺炎。目前認為幽門螺桿菌、伯氏疏螺旋體及耶爾森菌等胃腸道菌群可能參與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展[26]。腸道菌群可以直接或通過其代謝產物影響免疫細胞，從而調節(jié)甲狀腺的免疫狀態(tài)。Ishaq等[27]研究顯示Graves病患者腸道中雙歧桿菌及乳酸桿菌數量減少，梭菌數量減少；放線菌、變形菌及厚壁菌等菌屬的數量均減少；腸道擬桿菌、普雷沃氏菌、擬桿菌屬等機會致病菌占優(yōu)勢，證實Graves病患者與健康者的腸道菌群存在差異。宋影春等[28]對Graves病患者及健康人糞便菌群進行高通量測序，結果顯示Graves病患者腸道菌群的豐度和多樣性下降，厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門等菌群占優(yōu)勢；通過差異菌的功能分析，直腸真桿菌可用來區(qū)分健康者和Graves病患者。Zhao等[29]研究顯示橋本甲狀腺炎患者腸道菌群中厚壁菌和放線菌的比例增加，擬桿菌和變形桿菌的比例降低，厚壁菌門/擬桿菌門的比例顯著增高；提示橋本甲狀腺炎患者腸道菌群異于健康人群。一項研究[30]顯示幽門螺桿菌陽性的受試者常常合并TPOAb陽性，提示幽門螺桿菌感染可能在自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)展中起作用。

1型糖尿病是一種常見于兒童和青少年由T細胞介導的自身免疫性疾病[31]。近年來1型糖尿病的發(fā)病率急劇上升[32]，腸道菌群在1型糖尿病發(fā)病中的作用越來越受到重視。Murri等[33]研究顯示1型糖尿病患兒與健康兒童腸道菌群存在明顯差異：1型糖尿病患兒的腸道內放線菌和厚壁菌門的豐度、厚壁菌門/擬桿菌門比值均低于健康兒童；1型糖尿病患兒腸道內梭菌、擬桿菌和細孔菌數量增多，而乳酸菌、雙歧桿菌、小球藻/真桿菌群和普氏桿菌數量減少。臨床前期的1型糖尿病患者在出現自身抗體后，產丁酸菌數量下降，細菌多樣性降低[34]。目前已有多項研究[33-34]表明早期腸道菌群變化與1型糖尿病的發(fā)生存在相關性，但具體機制仍不清楚。1型糖尿病被認為是先天和適應性免疫誘導的細胞介導的促炎癥狀態(tài)，而腸道菌群通過免疫系統(tǒng)調節(jié)參與1型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。Russell等[35]發(fā)現1型糖尿病密切相關的HLA基因型與腸道菌群相關，表現為核心腸道菌群及β多樣性在攜帶HLA危險基因型與野生基因型之間均存在差異；表明腸道菌群和遺傳因素一樣是1型糖尿病發(fā)生的重要因素。

痛風作為一種代謝性疾病及免疫炎癥性疾病，其發(fā)生發(fā)展也與腸道菌群有一定相關性。Guo等[36]發(fā)現痛風患者的腸道菌群與健康人群存在明顯差異，表現為擬桿菌增多，而柔嫩梭桿菌、普氏菌及雙歧桿菌等減少，且腸道菌群變化要早于外周血中尿酸的變化。另一項研究[37]發(fā)現，痛風患者腸道菌群變化時伴隨代謝產物的變化，提示代謝產物的變化可能也是影響痛風的途徑。Yu等[38]的動物實驗發(fā)現，高尿酸血癥大鼠中腸道菌群豐度降低，降尿酸治療并不能恢復腸道菌群豐度。

2.3 腸道菌群與風濕系統(tǒng)免疫性疾病關系 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以慢性炎癥和多器官損害為特征、伴隨多種血清自身抗體形成的自身免疫性疾病。近年來臨床研究[39]顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者存在不同層面的腸道菌群紊亂，動物實驗則進一步證實了腸道菌群紊亂參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病。Hevia等[40]研究認為厚壁菌門/擬桿菌門的比例降低是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腸道菌群改變的代表性特征，該結果隨后被另一項隊列研究[41]證實。Li等[42]研究顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腸道鏈球菌屬和乳桿菌屬顯著增多，而費氏桿菌屬顯著減少，且鏈球菌屬與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動指數呈正相關。與健康人群比較，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和原發(fā)性干燥綜合征患者的腸道菌群組成更為相似[43]。Chen等[44]比較健康人群以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者治療前后的腸道菌群變化情況，發(fā)現系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腸道中的梭菌、脆弱擬桿菌以及柔嫩梭菌等富集現象明顯，治療后的豐度下降。另有研究[45]結果顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者腸道的活潑瘤胃球菌豐度明顯升高，與狼瘡性腎炎患者呈正相關?；顫娏鑫盖蚓赡茏饔糜诿庖叻磻牟煌A段，參與多種自身免疫病進展。脊柱關節(jié)炎患者及類風濕關節(jié)炎患者病情也與腸道活潑瘤胃球菌明顯相關[46-47]。有研究顯示將狼瘡小鼠的糞菌移植給無菌小鼠可使其血清抗雙鏈DNA抗體增高[48]。因此腸道菌群異常很可能在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

強直性脊柱炎作為常見的高度遺傳性免疫關節(jié)病，腸道菌群在強直性脊柱炎發(fā)病中起重要作用。Zhou等[49]通過對腸道菌群宏基因組測序分析，發(fā)現強直性脊柱炎患者腸道內擬桿菌、副桿菌、雙歧桿菌、發(fā)酵氨基酸球菌及普雷沃氏菌等菌屬出現富集。另一項研究[50]發(fā)現，強直性脊柱炎患者腸道存在真菌失調，提示腸道真菌可能也在強直性脊柱炎發(fā)病中起著重要的作用。Li等[51]研究顯示強直性脊柱炎患者腸道內真菌的多樣性降低，特征表現為子囊菌門豐度增加。腸道菌群可能是通過白細胞抗原-B27的異常免疫調節(jié)引起強直性脊柱炎的發(fā)病[52]。

2.4 腸道菌群與神經系統(tǒng)免疫性疾病關系 阿爾茨海默病、帕金森病、自閉癥及抑郁癥等神經系統(tǒng)疾病與腸道菌群組成的改變有關，腸道菌群紊亂可能促進了疾病的發(fā)生，發(fā)病機制可能與神經炎癥和小膠質細胞的激活有關。小膠質細胞及星形膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)主要免疫細胞[53]。小膠質細胞可以通過參與免疫反應，保護大腦免受各種病理條件的影響[54]。在缺乏腸道菌群的情況下，無菌小鼠大腦中未熟小膠質細胞數量增多，并且小膠質細胞存在功能不全；影響了無菌小鼠的免疫調節(jié)和應激反應能力[55]。給予SCFAs可使無菌小鼠腸道菌群缺失引起的免疫抑制正常化，提示腸道菌群可以促進小膠質細胞的成熟并維持其功能正常[55]。星形膠質細胞的過度激活可以產生免疫炎癥物質，可以引起中樞神經系統(tǒng)功能紊亂及疾病發(fā)生[56]。Rothhammer等[57]研究顯示腸道菌群代謝產物可以通過芳烴受體活化星形膠質細胞，抑制神經毒性免疫細胞功能。另一項研究[58]顯示腸道微生物群還可以通過炎性小體信號通路調節(jié)免疫反應，從而影響焦慮和抑郁癥狀。抗生素治療小鼠的腸道菌群失調可引起嚴重的神經炎癥和焦慮行為，給予乳酸菌可減輕中樞神經系統(tǒng)炎癥及焦慮相關癥狀[59]。腸道菌群的代謝產物可能會調節(jié)神經膠質細胞功能、髓鞘形成和突觸修剪，也可能促進神經行為、神經退行性、精神和代謝性疾病的發(fā)展[60]。帕金森病是一種中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，近年來認為帕金森病患者腸道菌群較健康人群發(fā)生明顯變化。有研究[61]發(fā)現帕金森病小鼠模型的腦實質中含有由腸黏膜淋巴細胞滲透到腦實質中的T細胞。Ghaisas等[62]發(fā)現帕金森病患者在接受萬古霉素、甲硝唑等抗生素治療腸道菌群過度生長，強直、震顫等帕金森典型癥狀可以得到改善。Keshavarzian等[63]研究顯示帕金森病患者腸道內布勞特氏菌、糞球菌、羅斯拜瑞氏菌等菌屬豐度明顯下降，羅爾斯頓菌屬豐度明顯增加。另有一項研究[64]顯示帕金森病患者腸道菌群中普雷沃氏菌豐度明顯下降，而腸桿菌豐度則有所升高。

重癥肌無力是一種免疫介導的疾病，研究[65]顯示胃腸道共生菌也可能在重癥肌無力的發(fā)病中起一定作用。Qiu等[66]研究顯示重癥肌無力組腸道菌群多樣性顯著降低，厚壁菌門豐度降低，而變形菌門和擬桿菌門豐度升高，厚壁菌門/擬桿菌門比值下降，與炎癥性腸病中厚壁菌門/擬桿菌門比值下降的趨勢一致；重癥肌無力組的梭狀芽孢桿菌屬和真桿菌屬的相對豐度顯著減低，而鏈球菌屬和副桿菌屬的比例增加。Moris等[67]研究顯示AChR抗體陽性的重癥肌無力患者擬桿菌門相對比例增加，放線菌門和疣微菌門相對比例減少；重癥肌無力組的疣微菌科、雙歧桿菌科、紅蝽菌科、明串珠菌科、黃桿菌科的相對比例明顯降低，而重癥肌無力組的酸性氨球菌科、脫硫弧菌科和巴斯德菌科的比例較高。Rinaldi等[68]進行的動物實驗顯示重癥肌無力模型小鼠軟壁菌門/疣微菌門比值顯著下降，應用益生菌治療后可以部分逆轉；重癥肌無力模型小鼠組毛螺菌科明顯降低，瘤胃菌科/毛螺菌科比值升高；益生菌治療后可以逆轉。Zheng等[69]將重癥肌無力腸道菌群移植到無菌小鼠腸道，模型小鼠表現出運動能力受損，運動障礙可以通過移植健康者腸道菌群逆轉。

3 總結與展望

腸道菌群及其代謝產物作為機體免疫調節(jié)的重要組成部分，隨著高通量測序技術的發(fā)展，越來越多的研究證據也支持腸道菌群在維持宿主免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。腸道菌群可以直接或者通過代謝產物間接參與消化系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、風濕系統(tǒng)及神經系統(tǒng)等多系統(tǒng)免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。隨著更多的基礎及臨床研究開展，對腸道菌群與自身免疫性疾病發(fā)病關系研究的逐漸深入，腸道菌群組成以及代謝產物等組成的復雜網絡對疾病的影響將被進一步認識。腸道菌群的結構、組成以及數目均存在可變性，因此以腸道菌群作為靶點的預防和治療策略值得研究；可通過靶向調控腸道菌群恢復腸道微生態(tài)平衡，最終達到治療疾病的目的。目前腸道菌群移植術等腸道菌群干預技術已經應用于臨床，但腸道菌群防治自身免疫性疾病依然需要不停地探索。