馬小玲 潘麗華 劉倩

[摘要] 遺傳性耳聾是由于基因突變和染色體異常所導(dǎo)致的，是人類最常見的出生缺陷之一。在我國新生兒中，重度以上的先天性聾兒所占比例為0.1%～0.3%，其中90%以上的耳聾患兒出生于聽力正常的家庭，因此對有耳聾家族史或已生育過耳聾患兒的家庭開展產(chǎn)前診斷是必不可少的，對于正常聽力人群耳聾基因的篩查同樣具有重要意義。目前，人類發(fā)現(xiàn)的遺傳性耳聾基因多種多樣，其又具有人種及地區(qū)的特異性，本文將幾種在我國常見的和最新出現(xiàn)的耳聾基因及突變位點(diǎn)在遺傳性耳聾發(fā)病中的作用分別進(jìn)行闡述。

[關(guān)鍵詞] 遺傳性耳聾;基因突變;MYO7A;TECTA

[Abstract] Hereditary deafness is caused by genetic mutations and chromosomal abnormalities， and is one of the most common birth defects in humans. Among newborns in China， the proportion of children with severe congenital deafness or even severer is 0.1%-0.3%， and more than 90% of deaf children were born in families with normal hearing. Therefore， it is essential to carry out prenatal diagnosis for families who have a family history of deafness or have given birth to children with deafness. The screening of deafness genes for people with normal hearing is also of great significance. At present， the hereditary deafness genes found in humans are diverse， and they are specific to race and region. In this article，several common and newly emerging deafness genes and mutation site in the pathogenesis of hereditary deafness are described separately.

[Key words] Hereditary deafness; Gene mutation; MYO7A; TECTA

耳聾的致病因素主要有遺傳因素和環(huán)境因素兩個方面，而與遺傳因素相關(guān)的耳聾超過60%[1]。這其中約70%的患者為非綜合征型耳聾（Nonsyndromic hearing loss，NSHL）[2]，30%為綜合征型耳聾（Syndromic hearing loss，SHL）[3]，SHL除了耳聾還有眼、骨、腎等其他系統(tǒng)的病變，而NSHL僅有耳聾。目前已經(jīng)克隆的非綜合征型耳聾基因有117種，共包含常染色體隱性遺傳70種，按染色體位點(diǎn)命名為DFNB，其遺傳特點(diǎn)是基因中兩個等位基因異常會出現(xiàn)疾病表型，男女受累的機(jī)會均等;常染色體顯性遺傳40種，按染色體位點(diǎn)命名為DFNA，其遺傳特點(diǎn)是基因中只要有一個等位基因異常就能導(dǎo)致疾病發(fā)生，呈垂直傳遞，50%的子女均有發(fā)病可能性;X連鎖遺傳5種，按染色體位點(diǎn)命名為DFN;線粒體遺傳2種[4]。

中國最常見的遺傳性非綜合征型耳聾基因是GJB2、SLC26A4、線粒體12s rRNA、GJB3，還有最新發(fā)現(xiàn)的MYO7A及TECTA基因，本文將對以上耳聾基因致病的作用及如何干預(yù)分別進(jìn)行闡述。

1 GJB2基因

在我國，約50%的遺傳性耳聾由GJB2基因突變所致，是第1位的耳聾致病基因[4]。GJB2為常染色體隱性遺傳基因，正常人攜帶率為2%～3%[5]。該基因位于13q11-q12的DFNB1基因座上[6]，主要編碼 Cx26 蛋白，其與相鄰的縫隙連接蛋白組成了細(xì)胞間信息傳遞的通道。GJB2基因突變后產(chǎn)生無功能的Cx26 蛋白[5]，影響了細(xì)胞間信息的傳遞，使得耳蝸毛細(xì)胞外鉀離子回流障礙，導(dǎo)致Corti器鉀中毒，從而引起感音神經(jīng)性耳聾[7]。

有研究顯示，GJB2基因突變主要導(dǎo)致以語前、雙側(cè)對稱性為特征的先天性非綜合征型耳聾，聽力損害為中重度到極重度[3]，這與劉立翠等[2]報道的一致。因此在篩查耳聾基因時應(yīng)著重雙耳中重度和極重度感音神經(jīng)性耳聾患者的致病基因檢測，并且對于因GJB2基因突變導(dǎo)致先天感音神經(jīng)性耳聾的患者植入人工耳蝸[8]，提高其生活質(zhì)量。

目前已知GJB2基因具有100多種突變類型[9]，不同人種GJB2常見的基因突變形式存在明顯的差異，白種人以35delC最為常見，北歐猶太人則以167delT最為常見，而我國最為常見的是235delC。以下將對GJB2基因明確致病性的突變位點(diǎn)進(jìn)行闡述。

1.1 235delC突變

235delC突變導(dǎo)致第79位密碼子后面發(fā)生移碼突變，產(chǎn)生無功能截短型蛋白，引起聽力異常[10]。有研究表明c.235delC位點(diǎn)突變率為2.53%[5]，張拔山等[3]研究東莞地區(qū)的檢出率為3.24%，而李富等[11]研究茂名地區(qū)漢族聾兒的突變率最高，達(dá)40.00%，這可能與地區(qū)種族差異等原因有關(guān)。故適宜進(jìn)行基因篩查和產(chǎn)前診斷，在臨床上做到早期干預(yù)，有效降低先天性耳聾的發(fā)病率。

1.2 299-300delAT 突變

GJB2基因299-300delAT突變使得第100位后面的密碼子發(fā)生移碼突變，產(chǎn)生的Cx26多肽鏈大部分缺失，形成無功能的縫隙連接蛋白[10]。299-300delAT突變在中國耳聾人群GJB2基因中是僅次于235delC突變的一種突變形式，有研究表明，299-300delAT位點(diǎn)突變率為4.12%[11]。其復(fù)合雜合突變可導(dǎo)致重度甚至極重度的聽力障礙[10]。

1.3 176-191del16 突變

GJB2基因 176-191del16 突變導(dǎo)致密碼子59～76的移碼改變，產(chǎn)生無功能蛋白，使得耳蝸內(nèi)縫隙連接蛋白的通透性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致遺傳性耳聾[12]。有研究顯示[5]，176-191del16 突變率為0.22%，而張拔山等[3]研究東莞地區(qū)的檢出率為0.07%，均為雜合突變。目前在國內(nèi)關(guān)于176-191del16 突變的總體發(fā)病率較低。

1.4 109G>A突變

GJB2基因109G>A突變導(dǎo)致其編碼的氨基酸由纈氨酸變?yōu)楫惲涟彼醄12]。c.109G>A 位點(diǎn)最初認(rèn)為良性多態(tài)性位點(diǎn)[12]，然而近年有很多研究都證實(shí)了109G>A突變與常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾相關(guān)，并且2019年出版的專家指南增添了GJB2 基因c.109G>A 位點(diǎn)[6]。覃衛(wèi)娟等[6]研究發(fā)現(xiàn)，南寧地區(qū)c.109G>A位點(diǎn)是最常見的突變位點(diǎn)，突變率為 29.47%，而 c.235delC 突變率僅為 0.60%，與其他報道有明顯的差異。國內(nèi)c.109G>A 在廣東、四川和山東的檢出率分別為11.61%、10.44%和2.88%[13]，而北京地區(qū)孕期女性的 c.109G>A 位點(diǎn)的攜帶率僅為 2.00%[14]，具有明顯的地域差異，南方人群明顯高于北方人群。

2 SLC26A4基因

SLC26A4基因又稱PDS基因，是我國突變率第2位的基因[15]。位于7q31，包含21個外顯子，編碼由780個氨基酸殘基組成[16]的氯-碘離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Pendrin。該蛋白主要表達(dá)于甲狀腺及內(nèi)耳的內(nèi)淋巴管和淋巴囊[4]，維持內(nèi)淋巴液的離子平衡，對內(nèi)耳內(nèi)淋巴液再吸收具有重要的作用。SLC26A4基因位點(diǎn)突變可造成 Pendrin 蛋白跨膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，內(nèi)淋巴液離子濃度失衡，內(nèi)淋巴囊和前庭水管擴(kuò)大[17]，引起聽力進(jìn)行性下降同時伴有甲狀腺腫大，導(dǎo)致大前庭導(dǎo)水管綜合征（Larged vestibular aqueduct syndrome，LVAS）和Pendred綜合征（耳聾-甲狀腺腫綜合征）。

LVAS是一種以感音神經(jīng)性耳聾為特征的常染色體隱性遺傳非綜合征型耳聾。明確為DFNB4耳聾，故SLC26A4基因雜合突變不會致聾，但雙等位基因發(fā)生突變時會導(dǎo)致表型的出現(xiàn)[7]，其后代有25%的可能發(fā)生聽力損失[17]，故對攜帶此類耳聾基因的人群應(yīng)給予追蹤隨訪，并在婚育時給予正確的指導(dǎo)，可降低耳聾患兒的出生率。LVAS患者聽力下降具有延遲發(fā)作和進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)[18]，該人群出生時可能并無明顯的聽力異常，發(fā)病多與外界因素引起的顱內(nèi)壓升高有關(guān)[15]，因此表現(xiàn)出明顯的個體差異性，如能早期確診，此類患者多可通過限制引起發(fā)病的活動措施并進(jìn)行針對性的指導(dǎo)和治療，從而降低重度、極重度耳聾的發(fā)病率。

國內(nèi)研究顯示，SLC26A4 基因的突變攜帶率為 2%～3%[16]，97.9%的前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大患者攜帶有SLC26A4基因突變[15]，最常見的突變位點(diǎn)是919-2A>G、IVS7-2A>G、2168A>G、1174A>T、IVSl5+5G>A、1229C>T 及 1975G>C，并且具有種族特異性。其中919-2A>G單等位基因突變頻率為7.6%，屬于功能缺失型變異。該變異可影響 Pendrin 蛋白的正常功能，引起內(nèi)淋巴管內(nèi)壓升高和前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大[16]，最終導(dǎo)致聽力障礙。IVS7-2A>G屬于剪切位點(diǎn)突變，突變后該位置的A被G置換，導(dǎo)致剪切位點(diǎn)消失[19]，使得第8號外顯子缺失，內(nèi)耳內(nèi)淋巴液離子失去平衡，導(dǎo)致膜迷路結(jié)構(gòu)改變，最終影響聽力。徐麗娜等[20]報道IVS7-2A>G是SLC26A4基因突變檢出率最高的位點(diǎn)，為7.03%， 而2168A>G位點(diǎn)突變率為0.11%[7]。1174A>T 變異較罕見，屬于錯義突變，可引起氨基酸 N392Y 改變。王雪超等[21]研究淄博市新生兒SLC26A4 基因中1174A>T和IVSl5+5G>A 的突變攜帶率均為0.05%，1229C>T的突變攜帶率為0.1%，1975G>C的突變攜帶率為0.12%，但都沒有闡述具體的致病機(jī)制。由此可見，針對SLC26A4基因所有位點(diǎn)進(jìn)行篩查是很有必要的。

3 線粒體（mtDNA）12s rRNA基因

線粒體是真核細(xì)胞內(nèi)的能力中心，主要由非編碼區(qū)和功能區(qū)構(gòu)成，其功能區(qū)主要編碼13個蛋白質(zhì)、12 sRNA、16 sRNA和22個轉(zhuǎn)運(yùn)tRNA[12]。在耳蝸細(xì)胞中含有大量的線粒體，這些線粒體在聽覺系統(tǒng)中發(fā)揮了不可缺少的作用。

線粒體DNA 12s rRNA基因是氨基糖苷類藥物致聾屬于母系遺傳，主要突變位點(diǎn)是c.1555 A>G和c.1494C>T[7]。在國內(nèi)，由于不合理用藥造成的耳聾多達(dá)30萬人，約占遺傳性耳聾人群的4.4%[4]。線粒體12s rRNA基因突變?nèi)巳旱奶攸c(diǎn)是對接觸氨基糖苷類抗生素的敏感性增強(qiáng)，嚴(yán)重可導(dǎo)致永久性耳聾[6]。因此對于攜帶線粒體 12s rRNA 基因突變的人群應(yīng)禁用氨基糖苷類藥物，同時應(yīng)對患者及其母系親屬進(jìn)行健康宣教，避免誘發(fā)耳毒性聽力損失。

線粒體12s rRNA基因以1555A>G 突變?yōu)橹鱗6]，這與李富等[11]報道的一致，其突變檢出率為4.71%，孫雪晶等[7]研究山東地區(qū)的突變率為0.1%，而余紅等[22]報道紹興市線粒體DNA 12s rRNA突變攜帶率為4.60%，c.1555A>G 同質(zhì)性突變攜帶率為3.45%，這可能與地域差異及抽樣誤差等原因有關(guān)。而我國西北地區(qū)c.1555A>G 均質(zhì)突變攜帶率為 0.53%[4]?？赡苁且?yàn)榻陙硪?guī)范了氨基糖苷類藥物的應(yīng)用，嚴(yán)格限制兒童使用此類耳毒性藥物，因此才降低了藥物性致聾的發(fā)生率。而 1494C>T 突變檢出率較低，僅為0.59%[11]。

4 GJB3基因

GJB3是由夏家輝等首先克隆的耳聾基因[5]，該基因位于染色體 1p34.3，含有 2 個外顯子[6]，編碼Cx31蛋白，其與Cx26蛋白、Cx30蛋白協(xié)同，維持耳蝸電解質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)。GJB3基因突變可導(dǎo)致常染色體顯性和隱性遺傳非綜合征型耳聾[2]，主要引起高頻感音神經(jīng)性聽力障礙[23]，其常見突變位點(diǎn)為c.538C>T 和 c.547G>A[3]。c.538C> T雜合突變攜帶者臨床可表現(xiàn)為遲發(fā)型高頻聽力下降，李瑪?shù)萚24]研究廣州地區(qū)GJB3基因突變的攜帶率為0.1%，占基因突變數(shù)的3.0%，鮑幼維等[5]共檢出GJB3 基因突變10例，c.538C>T 位點(diǎn)突變率為0.39%，與覃衛(wèi)娟等[6]研究的結(jié)果一致，而c.547G>A位點(diǎn)突變率為0.17%，其均為雜合突變，攜帶率較低。有報道稱，GJB3基因的雜合突變可以隱性方式存在，也可以表現(xiàn)出聽力受損，患兒出生時往往聽力正常，但是到青壯年時期聽力會有不同程度的下降[25]。故需要攜帶者定期監(jiān)測聽力功能，盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。目前有關(guān)GJB3在中國非綜合征型耳聾人群中的臨床意義還不明確，有待進(jìn)一步研究。

5 MYO7A基因

人肌球蛋白7A（MYO7A）基因包含49個外顯子，共編碼2215個氨基酸[26]，由氨基酸末端的馬達(dá)蛋白區(qū)域、頸部的5個IQ（異亮氨酸-谷氨酰胺）基序、卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（SAH區(qū)）、羧基末端的肌球蛋白尾同源體4（MYTH4）結(jié)構(gòu)域、帶 4.1一埃茲蛋白一根連蛋白一膜突蛋白（FERM）結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域及二聚化c端MyTH4-FERM結(jié)構(gòu)域（MF2）構(gòu)成。MYO7A蛋白存在于內(nèi)耳毛細(xì)胞及其尖端的靜纖毛內(nèi)，能夠影響靜纖毛的發(fā)育、定位和功能，是人類較常見的耳聾基因。與其他致聾基因有所不同的是，MYO7A基因突變不但可以引起綜合征型耳聾（Usher綜合征1型），還可導(dǎo)致非綜合征型常染色體顯性遺傳性耳聾（DFNAll）和常染色體隱性遺傳性耳聾（DFNB2）[27]。

易賞等[28]報道過一例致病基因?yàn)镸YO7A基因的c.397dupC和c.4937C>A兩個位點(diǎn)復(fù)合雜合突變，導(dǎo)致Usher綜合征1型，為常染色體隱性遺傳綜合征型耳聾，其特征是先天性感音神經(jīng)性耳聾，多為全聾，因青春期前出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性，故同時存在視覺功能障礙。

有研究發(fā)現(xiàn)，MYO7A基因的c. 462C>A和EX43-46 Del的復(fù)合雜合突變會導(dǎo)致DFNB2。其中c. 462C>A位于馬達(dá)區(qū)，基因突變后導(dǎo)致編碼第154位半胱氨酸的密碼子UGC替換為終止密碼UGA，產(chǎn)生截?cái)嗟鞍?，發(fā)生錯誤折疊，導(dǎo)致無義突變。EX43-46 Del是MYO7A的一個新發(fā)突變，該突變導(dǎo)致了MYO7A羧基末端MF2的缺損，破壞了靜纖毛傳導(dǎo)，導(dǎo)致患者耳聾[26]。目前對MYO7A基因的研究較少，仍需人類不斷去探尋同一基因突變位點(diǎn)造成不同的耳聾表型的原因。

6 TECTA基因

TECTA蛋白是內(nèi)耳蓋膜中的一類非膠原蛋白，TECTA基因位于染色體11q22-24區(qū)，編碼2156個氨基酸，由激素樣結(jié)構(gòu)域（ENT）＼連續(xù)的vWPC/vWPD重復(fù)（ZA）和透明帶（ZP）三個結(jié)構(gòu)域組成，具有高度的遺傳異質(zhì)性。ZA結(jié)構(gòu)域c.3995G>T， 雜合突變會導(dǎo)致高頻聽力損傷。ZP結(jié)構(gòu)域c.5618C>T雜合突變會導(dǎo)致中頻聽力損傷。ENT結(jié)構(gòu)域c.266delT純合突變和c.710C>T雜合突變分別與中頻和高頻聽力損傷相關(guān)[29]。

有研究表明，先證者TECTA基因發(fā)生c.1893C>A 純合突變，該無義突變發(fā)生在ZA結(jié)構(gòu)域，使TECTA蛋白翻譯提前終止，喪失功能，表現(xiàn)為高頻區(qū)后天耳聾[29]。TECTA基因c.1893C>A純合突變可能是先證者耳聾的主要原因，該位點(diǎn)遵循常染色體隱性遺傳。Zhou等[30]也報道過結(jié)果相同的一例。目前關(guān)于TECTA基因突變的報道較少，還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前人類對遺傳性耳聾基因的研究已經(jīng)有了很大的突破，但據(jù)《第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查數(shù)據(jù)》顯示，我國現(xiàn)有聽力殘疾人2780萬，已位居各類殘疾之首，所以仍需要不斷發(fā)現(xiàn)和研究致聾的真正病因，尤其是遺傳性致病因素和耳聾相關(guān)基因的所有突變位點(diǎn)，才能對遺傳性耳聾基因攜帶者及其親屬采取科學(xué)的產(chǎn)前診斷及干預(yù)措施，如：針對先天性聾兒應(yīng)及早安裝助聽器或人工耳蝸植入避免由聾致啞;遲發(fā)型聾兒可通過生活指導(dǎo)及密切隨診，避免或延緩耳聾的發(fā)生;藥物性聾兒應(yīng)終身禁用耳毒性藥物并預(yù)防家族成員發(fā)生藥物性耳聾，從而真正達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。隨著更多耳聾基因的發(fā)現(xiàn)及檢測方法的完善，今后耳聾基因檢測必將納入臨床常規(guī)，根據(jù)先證者及其父母親攜帶基因類型，結(jié)合遺傳規(guī)律，就可以進(jìn)行耳聾產(chǎn)前診斷，做到及早干預(yù)。

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（收稿日期：2020-09-11）