許馨文 周群燕 陳中霞 吳 越 陳秋雨 孫 靜 占 強

南京醫(yī)科大學附屬無錫人民醫(yī)院消化內(nèi)科(214023)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種以反復(fù)發(fā)作、遷延進展為特征的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，其反復(fù)的炎癥活動不但影響患者的生活質(zhì)量，還會帶來沉重的社會經(jīng)濟負擔。截至2017年，全球約有680萬例UC患者[1]。包括我國在內(nèi)的新興工業(yè)化國家近年UC的發(fā)病率更是呈快速升高的趨勢[2]。因此，UC也成為消化病領(lǐng)域的重難點問題之一，新型安全有效的治療藥物具有重要意義。

隨著1998年英夫利昔單抗(infliximab, IFX)被美國食品與藥品管理局(FDA)批準用于治療克羅恩病(Crohn’s disease, CD)患者后，生物制劑逐步改變了炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的治療狀況，并改善了患者的手術(shù)率和死亡率。目前生物制劑包括抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體、抗整合素抗體和抗細胞因子抗體，是治療中重度UC患者，尤其是激素和免疫抑制劑治療無效、激素依賴或不能耐受激素和免疫抑制治療患者的有效手段，并已成為中重度UC患者誘導和維持緩解的主要藥物之一[3-6]。多項指南建議臨床醫(yī)師可考慮早期直接應(yīng)用生物制劑治療UC，或同時聯(lián)合免疫抑制劑，而非傳統(tǒng)治療藥物失敗后再進行逐步升級治療[3,5]。本文就生物制劑在中重度UC中應(yīng)用、治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring, TDM)、用藥過程中的安全性問題以及特殊人群生物制劑使用的研究進展作一綜述。

一、生物制劑在中重度UC中的應(yīng)用

1. 抗TNF-α抗體：TNF-α是一種主要的炎癥細胞因子，在UC患者結(jié)腸、血液和糞便中濃度的升高提示腸道存在炎癥反應(yīng)[7]?？筎NF-α制劑主要包括IFX、阿達木單抗(adalimumab, ADA)、戈利木單抗(golimumab, GLM)等[4]。對活動期中重度UC的臨床研究[8]結(jié)果顯示IFX組在第8周和第54周的臨床緩解率顯著高于安慰劑組，且黏膜愈合率更高。瑞典的一項研究[9]發(fā)現(xiàn)接受IFX治療的急性重度UC患者1年、3年和5年無結(jié)腸切除的生存率分別為64%、59%和53%。ADA作為一種完全重組的人源性抗TNF-α單克隆抗體，在國外已獲批應(yīng)用，但國內(nèi)目前尚未批準用于治療UC[4]。有研究[10-11]結(jié)果顯示ADA對中重度UC的臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑。一項Ⅲ期臨床研究[12]顯示GLM對中重度UC有一定的治療作用，但其目前尚未進入臨床應(yīng)用階段。

2. 抗整合素抗體：整合素作為一種黏附分子，可協(xié)助淋巴細胞從血管系統(tǒng)向炎性組織遷移，因此阻斷整合素有助于調(diào)節(jié)炎癥[13]?？拐纤乜贵w包括維得利珠單抗(vedoli-zumab, VDZ)和依托利珠單抗(etrolizumab, ETZ)等。VDZ是一種人源化單克隆抗體，可作用于腸道特異性整合素α4β7，也是目前國內(nèi)第二個獲批用于UC的生物制劑。在一項Ⅲb期臨床試驗中，治療第52周時VDZ的臨床緩解率高于ADA[14]。ETZ可與α4β7和αEβ7整合素的β7亞基結(jié)合，因此在阻止淋巴細胞向腸黏膜遷移的同時還可減少淋巴細胞在腸黏膜上皮腔內(nèi)的滯留[15]。Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示ETZ對中重度UC的臨床緩解率高于安慰劑，而不良事件發(fā)生率明顯降低[16]。Ⅲ期臨床試驗正在進行中[17]。

3. 抗細胞因子抗體：烏司奴單抗(ustekinumab, UST)是一種針對白細胞介素(IL)-12和IL-23的p40亞基全人源性單克隆抗體[18]。目前UST已在國外獲批應(yīng)用于治療中重度UC患者。而在亞洲，亦有臨床試驗證實其在UC患者中的療效。有研究[19]顯示，治療第8周時130 mg和6 mg/kg UST對UC的誘導緩解率分別為15.6%和15.5%，顯著高于安慰劑組(P<0.001)，黏膜愈合率分別為20.3%和18.4%，亦顯著高于安慰劑組(P<0.001)；接受UST治療者的44周臨床緩解率也高于安慰劑組，而不良事件發(fā)生率無明顯差異。

二、成本效益和TDM

有研究[20]指出，VDZ在高收入國家(如英國)可能最具成本效益，而中等收入國家(如中國)則是抗TNF制劑。除生物制劑種類的選擇外，治療方案的優(yōu)化可最大限度實現(xiàn)UC的深度緩解和成本效益的提高，具體的實施措施有賴于TDM[21]。當生物制劑谷濃度低而抗藥抗體水平高時，應(yīng)考慮聯(lián)合免疫抑制劑或同類藥物轉(zhuǎn)換治療；當生物制劑谷濃度低且抗藥抗體水平低時，可增加用藥劑量或縮短用藥間期；當生物制劑谷濃度高而抗藥抗體水平低時，應(yīng)考慮跨類別轉(zhuǎn)換治療[4]。根據(jù)TDM結(jié)果及時調(diào)整用藥劑量或間期有助于提高藥物療效、減少不良事件的發(fā)生并減少醫(yī)療支出。

TDM分為主動TDM(即在失應(yīng)答前測量藥物和抗藥抗體水平)和被動TDM(即在無應(yīng)答的情況下測量藥物和抗藥抗體水平)，其中被動TDM有助于識別病因，并明確進一步治療方案。一項納入382例IBD患者的研究[22]發(fā)現(xiàn)，與被動TDM和經(jīng)驗性劑量調(diào)整相比，主動TDM可顯著降低治療失敗的風險(P=0.022)。此外，接受主動TDM的患者治療失敗率、住院率、手術(shù)率、抗藥抗體形成和嚴重輸液反應(yīng)的發(fā)生風險均顯著降低，從而降低治療成本[23]。

目前我國UC患者的首選生物制劑仍為IFX，而TDM對IFX療效具有至關(guān)重要的作用。早期黏膜愈合與2周和6周較高的IFX濃度有關(guān)[24]。對于抗TNF-α治療，建議在誘導期結(jié)束時測定抗藥抗體濃度，并在維持治療期間至少測定一次，以保持IFX的谷濃度>3 μg/mL或ADA的谷濃度>5 μg/mL[21]。通過TDM結(jié)果調(diào)整治療方案后IFX仍不能達到滿意的治療效果時，臨床醫(yī)師應(yīng)依據(jù)個人經(jīng)驗和患者的經(jīng)濟狀況選擇二線藥物。作為IFX的替代方案，VDZ的有效治療也依賴于TDM。VDZ在治療第6、14周和維持期的目標濃度分別為37.1 μg/mL、18.4 μg/mL和12.7 μg/mL，且最早在第6周檢測VDZ濃度有利于預(yù)測52周時的臨床緩解率[13]。UST誘導結(jié)束(第8周)時，可對無應(yīng)答者進行TDM和抗藥抗體濃度測定[21]，但價格略高于IFX和VDZ。Adedokun等[25]發(fā)現(xiàn)UST誘導的UC臨床緩解率與劑量成正比，且不受先前生物制劑或免疫抑制劑的影響，第8周的目標濃度≥3.7 μg/mL和維持濃度≥1.3 μg/mL的UC患者的臨床緩解率高于相對低濃度者。Ⅳ期開放標簽研究顯示，通過TDM有助于實現(xiàn)GLM在第6周時>3.8 μg/mL和維持期間>2.4 μg/mL的目標濃度[26]。

三、生物制劑的安全性問題

1. 生物制劑使用中的過敏問題：生物制劑的超敏反應(yīng)表現(xiàn)形式十分多樣(表1)。在調(diào)整輸液速度或給予對乙酰氨基酚、抗組胺藥物或激素治療后，輸液反應(yīng)癥狀會顯著改善或完全消失。當發(fā)生嚴重的急性輸液反應(yīng)時，建議停止輸液，并注意維持氣管和循環(huán)穩(wěn)定。對曾經(jīng)發(fā)生過輸液反應(yīng)的患者可在給藥前半小時先予抗組胺藥和(或)激素預(yù)防[27]。補體介導的Ⅱ型超敏反應(yīng)需盡快對癥治療并考慮停藥。Ⅲ型主要表現(xiàn)為血清病樣反應(yīng)，其癥狀多可自行消退，必要時可予短期激素對癥治療。再次給藥時應(yīng)于給藥前半分鐘和給藥后予激素口服[27-28]。經(jīng)上述處理后仍再發(fā)者應(yīng)停藥，并確認抗藥抗體存在后更換藥物。Ⅳ型表現(xiàn)為延遲輸液反應(yīng)，通?？捎每菇M胺藥物、對乙酰氨基酚和激素進行控制。在發(fā)生超敏反應(yīng)后，建議檢測治療藥物水平和抗藥抗體水平[28]。

表1 抗TNF治療的過敏反應(yīng)

2. 生物制劑使用中的感染問題：長期使用IFX會增加機會性感染的概率，結(jié)核分枝桿菌的重新激活最為常見。因此，抗TNF治療前后必須對潛在的結(jié)核感染進行篩查、治療和監(jiān)測[6,27-28]。ECCO和英國胸科學會指南建議接受抗TNF治療的患者出現(xiàn)結(jié)核病時應(yīng)暫停治療，并立即接受規(guī)范抗結(jié)核治療。治療結(jié)束至少2個月后可恢復(fù)抗TNF治療。如需持續(xù)應(yīng)用生物制劑，可考慮替代療法，如VDZ或UST[28-29]。有研究表明使用VDZ的中重度UC患者感染不良事件的發(fā)生率較低[30]。使用UST靜脈誘導或皮下注射維持治療期間，UST血藥濃度的增加并不增加中重度UC患者感染等不良事件的發(fā)生率[25]。對于其他細菌感染，在嚴重感染時應(yīng)中止抗TNF和UST治療，如需要給藥則可應(yīng)用VDZ。感染艱難梭菌時應(yīng)優(yōu)先治療艱難梭菌感染，待癥狀改善、臨床病情穩(wěn)定后繼續(xù)給予生物制劑[31]。對生物制劑應(yīng)用期間出現(xiàn)的病毒感染，輕癥患者可繼續(xù)使用抗TNF和UST治療。考慮到VDZ的腸道選擇性，除嚴重的巨細胞病毒結(jié)腸炎外，發(fā)生其他病毒感染時均可繼續(xù)應(yīng)用[28,30]。

3. 生物制劑使用中的腫瘤問題：隨著生物制劑應(yīng)用的日益廣泛以及患者生存周期的延長，IBD患者的腫瘤風險逐漸升高。有研究指出IBD患者腸內(nèi)外腫瘤的患病風險較正常人群顯著增加[32]。新發(fā)IBD相關(guān)腫瘤通常與炎癥或免疫抑制劑應(yīng)用相關(guān)。免疫抑制劑可通過控制腸道炎癥反應(yīng)，從而在一定程度上降低腸道腫瘤的風險，但IBD腸外腫瘤的發(fā)生風險可能有所增加[33]。UC患者應(yīng)用抗TNF治療期間診斷腫瘤的個案報道并不少見，但大樣本、長期的臨床研究結(jié)果均未顯示TNF可促進腫瘤的發(fā)生[34]。ECCO指南指出目前無確切證據(jù)表明抗TNF治療會增加新發(fā)腫瘤或既往合并腫瘤患者的腫瘤復(fù)發(fā)風險。考慮到IFX聯(lián)合免疫抑制劑的腫瘤風險較單獨應(yīng)用顯著增加[6,27]，UC患者應(yīng)避免長期聯(lián)用兩者進行治療，若病情需要，需行密切監(jiān)測[29]。接受免疫治療的腫瘤復(fù)發(fā)風險可分為高、中、低危，中高風險者可于腫瘤治療結(jié)束5年后再行治療[35]。VDZ因其腸道特異性，是替代治療的優(yōu)選，并可在腫瘤復(fù)發(fā)后仍維持使用[28,31]。對于使用抗TNF、抗整合素和抗IL-12/23治療的患者，如發(fā)生非黑色素瘤皮膚癌時，可繼續(xù)使用，而發(fā)生黑色素瘤和非皮膚源性腫瘤時需考慮到患者的免疫抑制情況并決定是否停藥或更換藥物[31]。

四、特殊人群生物制劑的使用

1. 妊娠患者：UC的發(fā)病高峰年齡與女性生育年齡重合，因此在一定程度上影響了年輕女性的妊娠，尤其是UC活動與不良妊娠結(jié)局有關(guān)[36]。妊娠期誘導和維持UC緩解狀態(tài)至關(guān)重要，除賽妥珠單抗外的抗TNF通過胎盤屏障主要發(fā)生在孕中晚期[6,36-37]。因此，在孕22～24周前患者可繼續(xù)使用，必要時可延長至30～32周，并于產(chǎn)后恢復(fù)正常使用[27,38]。雖未有研究證實IFX、VDZ和UST會增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、死胎的風險，也不會造成先天畸形和其他短期不良妊娠結(jié)局[39]，但與免疫抑制劑聯(lián)用時有可能增加胎兒罹患感染，尤其是上呼吸道感染[36]以及結(jié)核的風險。因此，如UC患者在孕37周后出現(xiàn)中重度活動，建議盡早分娩，以減少胎兒暴露。值得注意的是，如果母體應(yīng)用抗TNF治療，應(yīng)避免給新生兒接種卡介苗，或用滅活疫苗代替[27,36,38]。母體用UST治療時也應(yīng)避免給新生兒接種活病毒疫苗[18]，或事先檢測嬰兒的血藥濃度[39]。

2. 高齡患者：一項隊列研究[40]顯示老年UC患者的生物制劑累積使用率低于年輕患者。盡管抗TNF治療在老年患者與年輕患者中同樣有效，但老年患者并發(fā)癥的發(fā)生率似乎更高。與年輕人相比，使用VDZ的老年患者感染[6]和惡性腫瘤的風險總體上更高，考慮與老年人合并疾病負擔增加或高齡有關(guān)[41]。對老年人應(yīng)用生物制劑的安全性問題，應(yīng)在用藥前充分權(quán)衡，用藥后密切隨訪，并嚴格按照方案接種疫苗。

五、總結(jié)

根據(jù)現(xiàn)有的資料，生物制劑是治療UC有效且安全的藥物。在臨床決策中，應(yīng)根據(jù)每例患者的狀況，優(yōu)化藥物方案、爭取個體化治療對改善療效和增加成本效益具有重要意義。不同的患者，尤其是妊娠、高齡、感染、腫瘤等特殊情況的患者，體內(nèi)炎癥狀況不同，對藥物的反應(yīng)和耐受程度不同，因此進行個體化的藥物選擇十分必要。