趙敏君，李雙慶

全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查預(yù)測，從2004年到2030年非傳染性慢性?。ɡ绨┌Y、局部缺血性心臟病和卒中）將繼續(xù)呈指數(shù)增長［1］。精準(zhǔn)單一疾病治療模式背景下，慢性病共病的管理則相對落后，有學(xué)者形象的將這一現(xiàn)象形容為“房間里的大象”［2］。目前對慢性病共病的認(rèn)識及定義越來越清晰，但尚缺乏質(zhì)量良好的證據(jù)支持慢性病共病患者的管理轉(zhuǎn)型。既往研究采用的方法及標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，導(dǎo)致慢性病共病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)沒有比較準(zhǔn)確的范圍，可以肯定是，慢性病共病的患病率將呈急劇增長，其原因是醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、更完善的社會保健制度、更強(qiáng)的人群健康意識，同時使得很多慢性病患者的生存期延長，但慢性病共病仍會成為未來國際社會統(tǒng)一面臨的一大疾病管理挑戰(zhàn)。慢性病共病與多種不良結(jié)局相關(guān)，如高非計劃入院率、巨額醫(yī)療費(fèi)用支出、功能下降風(fēng)險、高死亡率、老年衰弱、生活質(zhì)量下降［3］等。因此為慢性病共病患者制定有效的綜合管理模式勢在必行。

1 非藥物干預(yù)

非藥物干預(yù)是指不涉及藥物治療的疾病干預(yù)方式，包括生活行為方式調(diào)整、心理調(diào)適、患者自我管理教育等方面［4］。生活方式干預(yù)醫(yī)學(xué)在近幾年興起，由LIANOV等［5］學(xué)者提出，正發(fā)展為慢性病管理的一種系統(tǒng)性方法，而目前很少有研究聚焦于慢性病共病患者的生活方式干預(yù)。慢性病與不健康的生活行為方式息息相關(guān)［6］。也就意味著慢性病患者可以通過飲食、行為習(xí)慣的糾正而阻斷疾病進(jìn)展或延緩并發(fā)癥的發(fā)生。諸多研究發(fā)現(xiàn)常見慢性病包括糖尿病、癌癥、肥胖等與炎性狀態(tài)、免疫紊亂及基因表達(dá)失調(diào)相關(guān)［7-9］。非藥物干預(yù)不僅是“隔靴搔癢”的措施，而能從基于炎癥-免疫通路、基因表達(dá)調(diào)控、線粒體功能等方面改善患者疾病狀態(tài)。

2 基于慢性病共病發(fā)病機(jī)制，理解非藥物干預(yù)的重要性

基于慢性病共病復(fù)雜的社會經(jīng)濟(jì)背景抑或是生理病理機(jī)制，慢性病共病患者的管理無論對于全科醫(yī)生還是社會而言均是一大棘手的問題，近年來關(guān)于慢性病共病的研究越來越多地出現(xiàn)在國際視野里。STURMBERG等［10］對慢性病共病背后的復(fù)雜疾病機(jī)制做出了較為詳盡的解釋，“慢性病共病”被認(rèn)為是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)受到內(nèi)源性及外源性刺激后相互作用的結(jié)果，內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)包括基因組、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫和線粒體生物能元素，而外部網(wǎng)絡(luò)包括社會、環(huán)境和衛(wèi)生保健等，而應(yīng)激系統(tǒng)和其他生理機(jī)制建立反饋機(jī)制，從而整合了內(nèi)外部的網(wǎng)絡(luò)以及調(diào)節(jié)個體內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)的平衡。由于各內(nèi)部或外部因素的刺激、促炎和抗炎細(xì)胞因子活性的失衡、應(yīng)激系統(tǒng)失調(diào)和應(yīng)激激素水平（例如皮質(zhì)醇和腎上腺素）的紊亂及基因轉(zhuǎn)錄活性和線粒體功能失調(diào)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。慢性炎癥作為疾病網(wǎng)絡(luò)之間相互影響的樞紐，調(diào)控著疾病的發(fā)生、發(fā)展。

基于慢性病共病復(fù)雜的致病機(jī)制及臨床表現(xiàn)，決定了慢性病共病的預(yù)防及臨床干預(yù)無法采取單一的措施，不能簡單地沿用單一疾病指南，同時為慢性病共病合理的藥物治療帶來了極大挑戰(zhàn)。從疾病危險因素的角度出發(fā)，不難發(fā)現(xiàn)，很多慢性病包括糖尿病、高血壓、肥胖、冠狀動脈粥樣硬化、高脂血癥等均與不良的生活行為方式存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性［6］。飲食、運(yùn)動等生活方式的改善能普遍使慢性病患者獲益，心理干預(yù)亦能改善慢性病共病患者的相關(guān)健康結(jié)局，因此，科學(xué)的非藥物干預(yù)方式是慢性病共病患者管理中值得探索的可能有效手段，其有希望從慢性病共病背后復(fù)雜機(jī)制的中心樞紐——慢性炎癥及慢性炎癥相關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控改善慢性病共病患者的臨床預(yù)后及抑制疾病發(fā)展。

3 非藥物療法治療慢性病共病的理論基礎(chǔ)

3.1 運(yùn)動療法對慢性病共病干預(yù)機(jī)制 近年來，運(yùn)動作為一些常見慢性病重要治療方式的呼聲越來越高，其重要性及在臨床非藥物干預(yù)中的地位越來越得到重視。正如越來越認(rèn)識到的缺乏運(yùn)動是造成慢性病發(fā)生的重要因素，DHALWANI等［11］研究證明了慢性病共病患病風(fēng)險與運(yùn)動量減少之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。VANCAMPFORT等［12］通過大型回顧性調(diào)查獲得的來自46個中低等收入國家人群的數(shù)據(jù)得出了慢性病共病與低活動量之間的風(fēng)險關(guān)系。而運(yùn)動在各慢性病控制中均發(fā)揮著令人欣喜的效果［13-14］，其通過復(fù)雜的分子機(jī)制直接抑制腫瘤生長、減少腫瘤相關(guān)不良事件、提高抗腫瘤治療的有效性［15］，通過加快血液流速、降低血管床壓力，調(diào)節(jié)交感系統(tǒng)、肌動蛋白等，緩解心血管、代謝性疾病等慢性炎癥、免疫相關(guān)疾?。?6］。免疫-炎性反應(yīng)在各慢性病發(fā)生中的作用機(jī)制已經(jīng)得到闡明［7］。炎性因子可以作為慢性病共病的非特異性指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)白介素（IL）-6、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平與患有哮喘/支氣管炎/肺氣腫、關(guān)節(jié)炎/風(fēng)濕病/關(guān)節(jié)疾病、自身免疫性疾病、高血壓、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病（例如帕金森?。⒆渲?、心臟疾病及惡性腫瘤中2種及以上的慢性病共病患者功能受損程度一致［8］，并且生活方式的調(diào)整在扭轉(zhuǎn)炎癥狀態(tài)方面表現(xiàn)出了巨大的潛力。

IL-6是經(jīng)典的炎性細(xì)胞因子，是IL-6細(xì)胞因子家族中發(fā)揮作用最廣泛的遞質(zhì)，可以影響T淋巴細(xì)胞相關(guān)免疫、細(xì)胞增殖存活、上皮再生、能量代謝等，其被發(fā)現(xiàn)與眾多慢性病包括糖尿病、癌癥等相關(guān)［9］。與此一致的是導(dǎo)致IL-6受體表達(dá)增加的基因變異被發(fā)現(xiàn)與包括冠心病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、心房顫動等多種疾病相關(guān)［17］。信號傳導(dǎo)方式的不同可使IL-6發(fā)揮截然不同的作用。對于細(xì)胞膜上存在IL-6受體的細(xì)胞而言發(fā)生的是經(jīng)典的信號傳導(dǎo)，而游離的可溶性IL-6受體（sIL-6R）引發(fā)的是反式信號傳導(dǎo)與慢性炎癥狀態(tài)等相關(guān)。IL-6通過結(jié)合IL-6受體，與表達(dá)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體鏈糖蛋白130（gp130）二聚化后，發(fā)生經(jīng)典信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)代謝、急相反應(yīng)等。而反式傳導(dǎo)信號中過度激活信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）影響腫瘤細(xì)胞存活、線粒體功能、腫瘤抑制因子調(diào)節(jié)腫瘤生長，以及影響內(nèi)皮細(xì)胞激活、血管生成等調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤微環(huán)境、自身免疫疾病以及骨關(guān)節(jié)炎等疾病前狀態(tài)的形成。選擇性對IL-6反式信號傳導(dǎo)的抑制可緩解脂肪炎癥浸潤以及抑制惡性腫瘤增殖。而sIL-6R由于可維持細(xì)胞因子t1/2而增加了IL-6/sIL-6R復(fù)合物的生物利用度，從而可達(dá)到拮抗IL-6作用的效果而發(fā)揮抗炎作用，在冠心病和全身炎癥水平上表現(xiàn)為正向作用［9］。并且IL-6細(xì)胞因子家族成員之一的制瘤素M（OSM）與gp130結(jié)合而促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖可能在心力衰竭中發(fā)揮有益作用［18］。因此，需要進(jìn)一步基于不同細(xì)胞因子在不同疾病中的作用討論運(yùn)動的影響以及進(jìn)一步對于不同慢性病共病模式的具體作用。

研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可以增加收縮性肌纖維中的IL-6作為抗炎遞質(zhì)釋放到血液循環(huán)中，與通過T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞釋放的IL-6作用不同，肌鈣蛋白釋放的IL-6通過c-JUN N末端激酶和激活蛋白1信號傳導(dǎo)53誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥調(diào)節(jié)遞質(zhì)，如IL-10及IL-1受體拮抗劑［14］，或是增加循環(huán)中的IL-10釋放T淋巴細(xì)胞，降低單核細(xì)胞中Toll樣受體表達(dá)，抑制下游反應(yīng)，降低循環(huán)中促炎單核細(xì)胞數(shù)量，減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-1，最終達(dá)到抗炎作用［19］。缺乏運(yùn)動會導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪聚集，觸發(fā)炎性反應(yīng)，因此規(guī)律適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動可通過降低內(nèi)臟脂肪含量，緩解炎性反應(yīng)［14］，改善胰島素抵抗、動脈粥樣硬化，抑制腫瘤細(xì)胞生長等潛在作用來改善慢性病［20］。另外，最近的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動減少內(nèi)臟脂肪含量是由IL-6介導(dǎo)的，在切斷了IL-6信號通路后運(yùn)動的這一有益作用也被阻斷了［21］，可能與IL-6驅(qū)動腸道和胰腺內(nèi)胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）的產(chǎn)生，并通過GLP-1控制胰島素分泌來維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的作用相關(guān)。HOPPS等［13］提出聯(lián)合運(yùn)動（有氧運(yùn)動+抗阻運(yùn)動）可能具有更加有效的抗炎作用，通過隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)合運(yùn)動導(dǎo)致CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、瘦素（leptin）和抵抗素（resistin）明顯下降，抗炎因子如IL-4、IL-10和脂聯(lián)素升高。即便是單次中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動干預(yù)后也可以觀察到AMPK-NF-κB信號通路激活而抑制免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞的促炎遞質(zhì)釋放［22］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）被認(rèn)為是對抗內(nèi)臟脂肪相關(guān)炎癥的核心環(huán)節(jié)，而運(yùn)動能通過影響Treg的數(shù)量及功能，分泌具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子〔如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）〕以及抑制免疫效應(yīng)T淋巴細(xì)胞〔單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，和T淋巴細(xì)胞及自然殺傷（NK）細(xì)胞〕的數(shù)量及功能來發(fā)揮抗炎作用［23］。綜上，運(yùn)動通過調(diào)節(jié)炎性因子發(fā)揮抗炎作用進(jìn)而緩解慢性疾病，以及IL-6對多種生理功能包括代謝（糖、脂質(zhì)、能量等）、免疫、氧化還原反應(yīng)等的調(diào)節(jié)而發(fā)揮有益作用。而這些指標(biāo)的改善是否直接與各種模式慢性病共病患者更好的生存質(zhì)量及預(yù)后相關(guān)仍需要高質(zhì)量的臨床研究，除此之外運(yùn)動強(qiáng)度及時長的閾值或范圍適于發(fā)揮最大抗炎作用也值得進(jìn)一步探討。

大量研究發(fā)現(xiàn)免疫與慢性病間的關(guān)系，近日有研究提出了T淋巴細(xì)胞在慢性病共?。ㄓ绕渌ダ舷嚓P(guān)慢性病共病，如心血管、代謝性疾病等）中的潛在作用機(jī)制，T淋巴細(xì)胞的線粒體功能障礙導(dǎo)致炎性相關(guān)細(xì)胞因子的聚集被認(rèn)為是造成慢性病的元兇之一［24］。運(yùn)動對慢性病的積極作用也被認(rèn)為與免疫改善相關(guān)。骨骼肌作為免疫器官之一，其線粒體功能也受到運(yùn)動的調(diào)節(jié)［25］，其中一部分作用同樣來自IL-6的調(diào)節(jié)，IL-6表達(dá)失調(diào)會促發(fā)一系列的免疫紊亂相關(guān)結(jié)局，如對病原菌的抵抗力下降、自身免疫性疾病、惡性腫瘤［9］。適當(dāng)運(yùn)動通過興奮交感神經(jīng)而影響細(xì)胞免疫、體液免疫、黏膜免疫。運(yùn)動對淋巴細(xì)胞（更多的是T淋巴細(xì)胞，對B淋巴細(xì)胞的影響相對?。┑挠绊懯橇⒏鸵娪暗?，與運(yùn)動時間及運(yùn)動強(qiáng)度相關(guān)，可能與兒茶酚胺介導(dǎo)的吞噬細(xì)胞的吞噬活性增強(qiáng)有關(guān)［26］，吞噬活性的變化在運(yùn)動后的24 h即恢復(fù)到運(yùn)動前的水平，且與激素水平的變化相關(guān)。另外發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度抗阻運(yùn)動能通過皮質(zhì)醇及糖皮質(zhì)激素受體依賴途徑介導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。Bcl-2蛋白是由Bcl-2原癌基因編碼得到的一種抗凋亡蛋白，存在于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和連續(xù)的核周膜，屬于一種膜整合蛋白。運(yùn)動后Bcl-2的減少與腎上腺素增加及淋巴細(xì)胞凋亡呈一致變化，表明了運(yùn)動通過影響B(tài)cl-2的表達(dá)以調(diào)節(jié)免疫功能［27］。除此之外，運(yùn)動對皮膚黏膜免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生影響，持續(xù)的高強(qiáng)度運(yùn)動可減少唾液腺分泌型免疫球蛋白（SIgA）的分泌，潛在機(jī)制仍然與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）激活有關(guān)［20］。免疫老化在適當(dāng)?shù)囊?guī)律運(yùn)動后也能得到改善［28］，DUGGAL等［29］提出了通過增加運(yùn)動量改善老年人年齡相關(guān)的免疫退化緩解全身炎性反應(yīng)從而降低慢性病共病患病風(fēng)險的相關(guān)理論?？梢?，運(yùn)動能通過直接或間接的途徑調(diào)節(jié)固有免疫及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)以對抗慢性疾病。然而其作用在不同慢性病共病模式中是否均能產(chǎn)生一致的效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

適當(dāng)規(guī)律的運(yùn)動可以通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)平衡、促進(jìn)對缺血再灌注損傷的保護(hù)、刺激心肌再生進(jìn)而改善心血管疾病，這些作用可能均與運(yùn)動調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制相關(guān)［30-31］。

另外運(yùn)動還可以作用于基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，如前述運(yùn)動潛在通過激素調(diào)節(jié)Bcl-2基因表達(dá)調(diào)節(jié)免疫［27］。T淋巴細(xì)胞線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）缺陷的小鼠意味著線粒體DNA（mtDNA）的穩(wěn)定性受損，近日研究發(fā)現(xiàn)這類小鼠比野生型小鼠更快地表現(xiàn)出了衰老征象：代謝紊亂、心血管異常及早發(fā)的年齡相關(guān)慢性病共病現(xiàn)象等［24］。運(yùn)動也可以調(diào)節(jié)mtDNA的穩(wěn)定性，可以逆轉(zhuǎn)骨骼肌失用造成的線粒體功能損傷，改善氧化應(yīng)激損傷［25］。MicroRNA（miRNA）是一類非編碼RNA，其與mRNA分子的3'-UTR區(qū)域結(jié)合且具有調(diào)節(jié)功能，作用于多個基因靶點(diǎn)組成一個巨大的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，而運(yùn)動可以作用于多個miRNA，發(fā)揮基因調(diào)控功能。研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動對心臟的缺血/再灌注損傷的保護(hù)機(jī)制與miRNA-342-5p相關(guān)，以及改善缺血損傷后的病理性心臟重塑與miRNA-222有關(guān)［32］。運(yùn)動對胰島素敏感性的調(diào)節(jié)也被發(fā)現(xiàn)可能是通過控制miR-423-5p的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的［33］。運(yùn)動還可以調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾，如調(diào)節(jié)DNA甲基化，直接作用于骨骼肌及脂肪細(xì)胞的DNA甲基化影響脂肪生成［34］。DNA甲基化的減少也被發(fā)現(xiàn)與運(yùn)動的抑癌機(jī)制相關(guān)［35］。表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)還包括組蛋白乙?；?，動物研究證實(shí)了運(yùn)動誘導(dǎo)鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶（CaMKII）激活，增加參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化磷酸化過程的基因（GLUT4、MEF2A、NRF-1）結(jié)合位點(diǎn)組蛋白的乙?；笹LUT4表達(dá)增加，從而控制血糖穩(wěn)態(tài)［36］。有研究表明運(yùn)動的基因調(diào)節(jié)作用也可以通過腎上腺素及去甲腎上腺素增強(qiáng)Hippo通路活性而負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄共激活因子相關(guān)蛋白（YAP），抑制腫瘤生長［37］。運(yùn)動對基因表達(dá)的影響也較廣泛，而運(yùn)動是否能基于以上機(jī)制改善慢性病共病的生存質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展有待進(jìn)一步研究。已經(jīng)有學(xué)者意識到了運(yùn)動在慢性病共病患者中的巨大的潛在獲益并提出了慢性病共病患者運(yùn)動的臨床適應(yīng)性原則為慢性病共病患者提供更安全有效的運(yùn)動指導(dǎo)［38］。

我一點(diǎn)也不是恩將仇報，我把三妮交給了楊家之后。楊家強(qiáng)迫她嫁到西山窩。我找了幾次，也沒找到她。后來三妮又跑來跟了我。那時，挖河打堰用工多，一到冬天，我經(jīng)常被派出去挖河。四細(xì)狗這狗日的，趁我不在家，就把三妮給勾上了。

3.2 飲食療法對慢性病共病的干預(yù)機(jī)制 飲食與人類健康息息相關(guān)，合理的飲食成分在維持健康和預(yù)防疾病發(fā)生上具有重要貢獻(xiàn)［39］，而不合理的飲食可能導(dǎo)致疾病發(fā)生。目前人們對健康飲食的意識有了極大的提升，然而研究表明不健康飲食仍是世界上威脅大部分人群健康的因素之一。根據(jù)一項納入195個國家25歲及以上人群的大型研究結(jié)果顯示，1990—2017年間不健康飲食造成了1 100萬人口死亡及損失了傷殘調(diào)整壽命年2.55億年［40］。從而涌現(xiàn)了大量的研究討論飲食在常見慢性?。ò?型糖尿病、心血管疾病、癌癥等）的預(yù)防、延緩疾病進(jìn)展及治療效果方面的機(jī)制［41-43］。

不健康的飲食模式如傳統(tǒng)西方飲食，可以激活免疫炎癥系統(tǒng)。眾所周知，膽固醇等是食物中常見的炎癥激發(fā)成分，過量攝入的膽固醇及嘌呤通過激活NLRP3炎癥小體促進(jìn)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞釋放促炎因子，比如動脈粥樣硬化斑塊形成過程［44］。這種炎癥小體的激活能促使IL-1β產(chǎn)生，誘導(dǎo)固有免疫的強(qiáng)化形成免疫記憶［45］。固有免疫系統(tǒng)不僅能識別一些病原微生物保護(hù)機(jī)體，且能識別一些“無菌”的有害成分，如西方飲食，通過激活Toll樣受體（TLRs）及NOD樣受體（NLRs）促發(fā)炎性反應(yīng)，這也是西方飲食導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的主要途徑［44］。高脂飲食誘導(dǎo)了惡性腫瘤進(jìn)展，被發(fā)現(xiàn)是通過IL-6/STAT3通路加快了腫瘤生長速度［46］。而一項隨機(jī)對照試驗證實(shí)了全麥健康飲食可以明顯降低具有代謝綜合征風(fēng)險的成年人的體質(zhì)量及炎性因子水平，包括IL-6［47］。但是由于IL-6的多重作用故該研究沒有對受試者遠(yuǎn)期發(fā)生代謝性或其他慢性疾病的風(fēng)險進(jìn)行觀察。

健康飲食的益處來源于其多種生理效應(yīng)，包括對血壓、血糖-胰島素穩(wěn)態(tài)、脂蛋白含量和功能、炎癥、內(nèi)皮細(xì)胞功能、肝功能、脂代謝、心臟功能、體質(zhì)量調(diào)節(jié)、內(nèi)臟脂肪和腸道微生物的影響［48］。通過研究可以發(fā)現(xiàn)，無論是地中海飲食模式還是DASH飲食模式，其基礎(chǔ)均是能量攝入限制，有研究表明能量限制可以降低代謝率、對抗氧化應(yīng)激損傷及延緩衰老，改善一些年齡相關(guān)的慢性病狀態(tài)，如腹型肥胖、胰島素抵抗、血脂異常及高血壓［49］。通過對酵母菌、蠕蟲、小鼠及靈長類的研究，揭示了能量限制通過營養(yǎng)物質(zhì)感應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)通路，包括生長激素、胰島素、胰島素樣生長因子（IGF）、腺苷5'-單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）-mTOR通路等影響代謝［50］。

常見慢性病（包括糖尿病、肥胖癥、心血管疾病和癌癥）的增多與線粒體功能下降有關(guān)［51］。其中線粒體12SrRNA內(nèi)的短開放閱讀框（sORF）可以編碼出一種可以對胰島素敏感性及代謝穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用的肽類物質(zhì)［52］。哺乳動物的線粒體內(nèi)包含的小基因組被稱為線粒體DNA（mtDNA），mtDNA的完整性對于健康發(fā)揮著重要作用，而飲食可以調(diào)節(jié)mtDNA的完整性。相應(yīng)的，不健康的飲食模式（傳統(tǒng)西方高脂飲食）可導(dǎo)致小鼠的動脈粥樣硬化斑塊中氧化的mtDNA增加，同時伴隨有炎癥小體的活化增加［53］。

飲食對腸道菌群的重塑也是其對人類健康產(chǎn)生影響的一個潛在途徑。越來越多的研究聚焦于腸道菌群通過復(fù)雜的免疫、炎癥、代謝網(wǎng)絡(luò)對很多慢性病的發(fā)生機(jī)制產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。經(jīng)宏基因組學(xué)關(guān)聯(lián)研究證實(shí)，腸道菌群通過菌群組成的變化、腸道菌群移位、腸道通透性改變以及其代謝產(chǎn)物與宿主發(fā)生反應(yīng)，造成復(fù)雜的炎性反應(yīng)通路激活、基因毒性物質(zhì)生成增加等，從而導(dǎo)致全身炎性狀態(tài)、胰島素抵抗、調(diào)節(jié)免疫等出現(xiàn)疾病狀態(tài)［54］。而飲食對腸道菌群產(chǎn)生最直接的影響，例如脂肪的攝入可改變腸道菌群組成從而導(dǎo)致炎性狀態(tài)［55］。健康的飲食則重塑腸道菌群，從而緩解氧化應(yīng)激損傷、激活A(yù)MPK通路而抑制mTOR［56］、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能［57］。飲食干預(yù)目前針對高血壓、糖尿病等心血管代謝性疾病的作用較明確，而在合并其他類型慢性病共病時，對于慢性病共病患者的整體健康狀態(tài)的影響有待進(jìn)一步研究。

3.3 心理療法對慢性病共病的干預(yù)機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)，在中低等收入國家，患者的自我評估生活質(zhì)量及其抑郁癥患病率與合并的疾病數(shù)量呈正相關(guān)［58］。慢性病共病會造成患者高額的醫(yī)療支出，而精神疾病將會進(jìn)一步增加其醫(yī)療支出［59］。慢性病共病與心理疾病之間存在著復(fù)雜的交互作用關(guān)系，可能導(dǎo)致患者身體進(jìn)一步惡化。慢性病共病患者的社會心理適應(yīng)力與生活質(zhì)量呈正相關(guān)關(guān)系［60］。有研究提出了通過生物學(xué)致病機(jī)制，神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)如5-羥色胺、多巴胺等介導(dǎo)的或其他生理通路，以及社會心理機(jī)制如社會支持缺乏，觸發(fā)的一系列疾病過程的觀點(diǎn)。該觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了心理學(xué)因素與生物學(xué)因素交互作用在慢性病共病致病作用機(jī)制中的地位［61］。有研究者認(rèn)為慢性病共病患者心理疾病發(fā)生與壓力相關(guān)的社會適應(yīng)失調(diào)有關(guān)［4，60］?；颊哒{(diào)適能力失代償而長期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，可能導(dǎo)致HPA及交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的反復(fù)激活，其過度活化可能導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)壓力暴露與皮質(zhì)醇升高及相應(yīng)的炎癥指標(biāo)（血漿IL-6）升高相關(guān)［62］。另外，HPA過度激活還可以導(dǎo)致游離脂肪酸生成增加以及脂肪重新分布，使內(nèi)臟脂肪增加［63］，繼而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、癌癥風(fēng)險增加等。有學(xué)者提出“神經(jīng)免疫假說”解釋慢性壓力暴露人群更易患病的現(xiàn)象，慢性應(yīng)激壓力通過炎癥信號刺激大腦皮質(zhì)-杏仁核及大腦皮質(zhì)-基底節(jié)導(dǎo)致個體更容易做出損害健康的行為（如吸煙、高脂飲食、吸毒等）而更易患相關(guān)疾?。?4］。心理疾病的發(fā)生是隱匿性的，也有一部分患者是以軀體不適為臨床表現(xiàn)，也就是目前認(rèn)識到的心身疾病。已經(jīng)存在的精神疾病和慢性病共病之間會交互影響，增加患者急診就診率［65］。已經(jīng)有先驅(qū)研究通過涉及行為刺激、認(rèn)知重建、分級暴露和/或生活方式建議，藥物治療管理和預(yù)防復(fù)發(fā)等協(xié)同合作干預(yù)，改善了心身疾病慢性病共病患者的健康結(jié)局，由心理治療師、全科醫(yī)生及護(hù)士等組成的團(tuán)隊針對患有糖尿病和/或高血壓以及抑郁共病的患者進(jìn)行為期4個月的干預(yù)，抑郁癥狀有所緩解但沒有觀察到明顯的生活質(zhì)量改善［66］。該研究結(jié)果表明想要獲得生活質(zhì)量的改善可能需要更長期的干預(yù)并且同時應(yīng)該強(qiáng)調(diào)生活方式如科學(xué)的飲食、運(yùn)動的調(diào)整，以及在干預(yù)后需要進(jìn)行規(guī)范的隨訪對行為改變進(jìn)行督導(dǎo)以保證過程的嚴(yán)謹(jǐn)性及有效性。

4 患者自我教育管理支持與慢性病共病

5 非藥物干預(yù)的局限性與展望

非藥物干預(yù)包括生活方式調(diào)整、心理干預(yù)、患者教育等多維度的干預(yù)措施對改善慢性病患者臨床結(jié)局有著不可忽視的作用，在臨床工作中經(jīng)常聚焦于藥物治療改善疾病，非藥物干預(yù)有著簡單易行、經(jīng)濟(jì)適用、治療不良反應(yīng)較小等特點(diǎn)，在疾病預(yù)防及治療甚至康復(fù)方面的意義重大。近年發(fā)展起來的運(yùn)動醫(yī)學(xué)、營養(yǎng)治療等開始涉足該領(lǐng)域，本著改善患者機(jī)體功能、緩解疾病、提高生活質(zhì)量等初衷，非藥物干預(yù)應(yīng)該更大程度地為基層醫(yī)生所用。

非藥物干預(yù)方式在執(zhí)行的過程中很難監(jiān)測管理，因為該手段更多地受到患者依從性、患者本人的健康觀念、社會和家庭支持等難以干預(yù)和監(jiān)測的因素影響。除此之外科學(xué)有效的干預(yù)手段、干預(yù)者專業(yè)的知識素養(yǎng)也影響較大，還有一些影響非藥物干預(yù)效果的外部因素，例如社會政策支持、基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)、教育導(dǎo)向、媒體傳播及社會各機(jī)構(gòu)組織間的協(xié)同合作。其治療的對象相對局限，較適用于慢性病及臨床前期患者，而針對臨床期的患者更適合作為輔助的治療手段。

目前我國社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)仍未重視非藥物干預(yù)，當(dāng)然也受制于繁重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)及未形成系統(tǒng)的干預(yù)方法?；颊呓逃悄壳拜^為普及的措施，但未進(jìn)行有效性的評估等效果監(jiān)測，且欠缺規(guī)范性，并且更應(yīng)側(cè)重于患者對自我管理能力的教育。應(yīng)該糾正人群的健康觀念，改變目前過度依附于藥物治療的認(rèn)識現(xiàn)狀，需借助政府組織的力量加強(qiáng)社會健康教育理念的培養(yǎng)。在普遍人群中可以借助公共機(jī)構(gòu)組織如學(xué)校、媒體等提供和宣揚(yáng)健康的飲食運(yùn)動方式，醫(yī)保政策等鼓勵措施，促進(jìn)生活方式的改變［73］。美國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)對健康食品如（水果、蔬菜）給予30%的激勵補(bǔ)貼，可以預(yù)防193萬起心血管事件，并節(jié)省大約400億美元的醫(yī)療費(fèi)用［74］。該措施對于我國目前尚缺乏可實(shí)施性，但也為我國提供了一定參考價值。將針對慢性病共病患者推薦的食品、營養(yǎng)治療等應(yīng)與其他治療方式一樣納入醫(yī)保體系等均是值得借鑒的［74］。

從非藥物干預(yù)影響多種慢性病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制來看，能從多個維度阻斷疾病發(fā)生的通路，但仍需要大量的高質(zhì)量的臨床研究為此提供循證醫(yī)學(xué)支撐，形成非藥物干預(yù)系統(tǒng)方法。根據(jù)歐洲一項旨在提高慢性病共病患者干預(yù)質(zhì)量的研究項目——優(yōu)化的老年人循證非藥物干預(yù)研究，目前在非藥物干預(yù)慢性病共病方面仍存在證據(jù)數(shù)量少、質(zhì)量不高的問題，該項目通過其評估體系將原始研究轉(zhuǎn)化為臨床建議［75］。不難發(fā)現(xiàn)該項目存在的問題是沒有將各種疾病合并考慮，而是基于單獨(dú)的疾病研究，沒有從根本上解決慢性病共病患者的困境。目前缺乏針對老年慢性病尤其共病患者的非藥物治療安全性、有效性的相關(guān)研究，阻礙了非藥物治療的推廣。

根據(jù)目前的認(rèn)識，應(yīng)該轉(zhuǎn)換觀念，重視非藥物干預(yù)在基層中的應(yīng)用，加強(qiáng)社區(qū)醫(yī)療設(shè)施、人才隊伍建設(shè)，對基層醫(yī)生加大培訓(xùn)力度，給予飲食營養(yǎng)、運(yùn)動、心理等干預(yù)方法的培訓(xùn)，將非藥物干預(yù)納入社區(qū)基本管理內(nèi)容，完善慢性病共病規(guī)范化管理體系，保證這些措施對患者的可及性、方便性、有效性、安全性。未來加強(qiáng)各個學(xué)科與全科醫(yī)生的聯(lián)合，共同為慢性病共病患者制定科學(xué)全面的綜合非藥物干預(yù)策略。

本綜述總結(jié)闡述運(yùn)動、飲食、心理干預(yù)從炎癥、免疫、代謝、基因表達(dá)調(diào)控、腸道菌群等方面改善慢性病共病的機(jī)制，更深層地理解非藥物相關(guān)的治療手段對慢性病甚至共病從多個維度產(chǎn)生益處，并且根據(jù)非藥物干預(yù)從緩解炎癥、調(diào)節(jié)免疫等多方面的作用表現(xiàn)出對多種慢性病共病患者的巨大潛力，為未來管理慢性病共病群體提供新的視角。

作者貢獻(xiàn)：趙敏君進(jìn)行文章構(gòu)思、文獻(xiàn)資料的收集以及論文撰寫；李雙慶對文章的內(nèi)容進(jìn)行修改、審校及質(zhì)量控制，并對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“慢性疾病，共病，非藥物干預(yù)，運(yùn)動，飲食，心理，健康教育，生活方式，炎癥，免疫，基因，腸道菌群”為關(guān)鍵詞檢索知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫；以“chronic disease，multiple chronic diseases，multimorbidity，nonpharmacologic intervention，nonpharmacologic therapy，non-drug treatment，exercise，physical intervention，dietary intervention，diet，psychological intervention，health education，lifestyle，inflammation，immunity，gene，gut microbiota”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年10月。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：以慢性疾病或共病為研究對象、非藥物治療（飲食/運(yùn)動/心理/生活方式等）為干預(yù)方法的原始研究，與非藥物療法對慢性疾病及共病影響的機(jī)制相關(guān)；研究方法設(shè)計合理，文章觀點(diǎn)、論據(jù)可靠，文章質(zhì)量高。排除標(biāo)準(zhǔn)：通過標(biāo)題與文獻(xiàn)摘要閱讀與本文主題相關(guān)性弱；研究對象非慢性疾病。