王 薇 李 杰 劉 航 孫 紅 李寶蘭 吳曉明 李萍萍

（1 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所中西醫(yī)結(jié)合科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸科醫(yī)院綜合科，北京101149；3 北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京100005；4 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院綜合科，北京100021）

癌性疼痛 (cancer pain) 是癌癥病人最常見(jiàn)的癥狀之一，約有1/4 新診斷惡性腫瘤的病人、1/3 正在接受治療的病人以及3/4 晚期腫瘤病人合并疼痛。目前鎮(zhèn)痛治療仍然遵循WHO 三階梯鎮(zhèn)痛原則。在推廣癌痛規(guī)范化治療中，我們發(fā)現(xiàn)臨床中存在過(guò)渡使用非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)及NSAIDs 藥物濫用的問(wèn)題，NSAIDs 藥物鎮(zhèn)痛療效具有“天花板效應(yīng)”，并且具有明顯的不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用存在很多限制。以弱阿片類(lèi)為代表的第二階梯藥物由于其類(lèi)似阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng)，病人對(duì)其耐受性、依從性較差，在臨床使用中一直難以推廣。這些都是推行癌痛規(guī)范化治療面臨的困境，因此迫切需要提供療效確切、不良反應(yīng)少的鎮(zhèn)痛藥物，豐富三階梯藥物的選擇，以滿(mǎn)足病人舒適鎮(zhèn)痛的需求。中醫(yī)中藥在我國(guó)有著悠久的歷史，深受廣大病人的認(rèn)可，現(xiàn)實(shí)中癌痛病人使用中醫(yī)中藥控制疼痛是普遍現(xiàn)象，中藥具有不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，但是臨床實(shí)際應(yīng)用不規(guī)范，缺少循證醫(yī)學(xué)依據(jù)[1]。盡管中醫(yī)藥治療輕中度癌痛相關(guān)報(bào)道已經(jīng)較多，但大多數(shù)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，難以提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。草烏甲素用于治療關(guān)節(jié)炎相關(guān)慢性疼痛，對(duì)于輕中度疼痛的鎮(zhèn)痛作用確切，不良反應(yīng)較少。本研究是首次進(jìn)行的草烏甲素(bulleyaconitine A)單藥治療輕中度癌痛的隨機(jī)、對(duì)照、非劣效性臨床研究，目的是證實(shí)草烏甲素與第一階梯、第二階梯鎮(zhèn)痛藥物比較，療效相等、不良反應(yīng)更少，為癌痛病人提供更多舒適鎮(zhèn)痛的藥物選擇，惠及更多癌痛病人。

方 法

1. 一般資料

本研究經(jīng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，從2016 年3 月至2019 年10 月在北京市三家研究中心篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的入組病例：輕度癌痛共36 例，去除出組病例（3 例）、脫落病例（1 例）后，實(shí)際完成研究病例共32 例（對(duì)照組16 例，試驗(yàn)組16 例）；中度癌痛共68 例，去除出組病例（3 例）、脫落病例（2 例）后，實(shí)際完成研究病例共63 例（對(duì)照組29 例，試驗(yàn)組34 例）。脫落率輕度組2.78%，中度組2.94%。所有病人均簽署知情同意書(shū)，各參與中心入組情況見(jiàn)表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷明確的惡性腫瘤病人（原發(fā)性肝癌可以臨床診斷），預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；②年齡≥18 歲，性別不限；③疼痛數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scales, NRS)評(píng)分1～6 分、未使用阿片類(lèi)藥物；④入組前1 周內(nèi)至觀(guān)察期結(jié)束，未進(jìn)行新方案化療或新方案靶向治療以及疼痛部位的放療。既往周期性化療無(wú)明顯不良反應(yīng)干擾本研究結(jié)果；⑤血小板、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐在正常值范圍內(nèi)，心電圖正?；虼笾抡?；⑥病人神志清楚，閱讀、理解能力正常，同意入組，并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有活動(dòng)性消化道出血的病人；②正在使用華法林或肝素抗凝治療的病人；③已知對(duì)烏頭堿、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥過(guò)敏的病人；④妊娠及哺乳期婦女；⑤與手術(shù)、操作、治療相關(guān)的急性疼痛。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①研究過(guò)程中出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，終止用藥，判定為提前出組；②研究過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重臟器功能損害，終止用藥，判定為提前出組；③病人拒絕繼續(xù)用藥或失訪(fǎng)，判定為脫落；④經(jīng)研究者判斷病人病情不適于繼續(xù)參加本研究，終止用藥，判定為提前出組。

基線(xiàn)調(diào)查結(jié)果顯示（見(jiàn)表2），在輕度癌痛病人以及中度癌痛病人兩組中，對(duì)照組和試驗(yàn)組在病人年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index, BMI)等方面的分布均勻，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組在疼痛性質(zhì)、ID-PAIN 量表評(píng)估中也基本一致，輕度癌痛病人中對(duì)照組“牽拉痛”比例高于試驗(yàn)組(P ＜ 0.05)，中度癌痛病人中試驗(yàn)組 “脹痛”的比例高于對(duì)照組(P ＜ 0.05)。

2.治療方法

（1）隨機(jī)方法：使用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)，區(qū)組長(zhǎng)度為4，為輕度和中度癌痛病人分別設(shè)計(jì)隨機(jī)分組表，由總中心登記入組。輕度癌痛病人、中度癌痛病人均是1:1 分入對(duì)照組和試驗(yàn)組。

（2）鎮(zhèn)痛治療方案：輕度癌痛病人，對(duì)照組口服布洛芬緩釋膠囊（芬必得，中美天津史克制藥有限公司生產(chǎn)）每粒0.3 g、每日2 次、每次1 粒治療；試驗(yàn)組口服草烏甲素片（賽福美，云南昊邦制藥有限公司生產(chǎn)）每片0.4 mg、每日2 次、每次1 片治療，兩次之間的間隔至少6 h。

中度癌痛病人，對(duì)照組口服曲馬多緩釋片（奇曼丁，萌蒂（中國(guó)）制藥有限公司生產(chǎn)）每片0.1 g、每12 h 1次、每次1片治療；試驗(yàn)組口服草烏甲素片（賽福美，云南昊邦制藥有限公司生產(chǎn)）每片0.4 mg、每日3 次、每次1 片治療，兩次之間的間隔至少6 h。

觀(guān)察期間若病人出現(xiàn)NRS ≥4 分的爆發(fā)痛時(shí)可以考慮給予短效藥物解救治療。若病人每日需要處理的爆發(fā)痛的次數(shù)超過(guò)3 次，由研究者評(píng)估是否由于鎮(zhèn)痛治療無(wú)效所致。若考慮鎮(zhèn)痛治療效果不足以控制疼痛，則該病人判定為無(wú)效出組，進(jìn)行重新評(píng)估、調(diào)整鎮(zhèn)痛治療方案。

（3）不良反應(yīng)處理：不預(yù)期處理鎮(zhèn)痛藥物的不良反應(yīng)（包括便秘），若病人出現(xiàn)不良反應(yīng)，詳細(xì)記錄，再給予對(duì)癥治療。

（4）觀(guān)察時(shí)間：連續(xù)服藥7 天，每日觀(guān)察。

3. 療效評(píng)定

（1）一般資料：記錄病人性別、年齡、診斷、分期、疼痛性質(zhì)等一般資料。

（2）疼痛指標(biāo)：在觀(guān)察期每日疼痛采用NRS評(píng)估并記錄平均疼痛評(píng)分，將處理的爆發(fā)痛次數(shù)記錄。中度癌痛病人在基線(xiàn)和觀(guān)察結(jié)束后使用簡(jiǎn)明疼痛量表(brief pain inventory, BPI)全面評(píng)估疼痛情況。以BPI 中病人的最重疼痛、最輕疼痛、平均疼痛評(píng)分(NRS)為指標(biāo)，對(duì)比對(duì)照組與試驗(yàn)組是否療效相當(dāng)。

（3）不良反應(yīng)：記錄病人治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)并判斷是否與本研究用藥有關(guān)。對(duì)比對(duì)照組與試驗(yàn)組是否存在差異。

（4）生活質(zhì)量指標(biāo)：中度癌痛病人在基線(xiàn)和觀(guān)察結(jié)束后使用EORTC 生命質(zhì)量測(cè)定量表 QLQ-C30 (qual-ity of life questionnaire-core 30, QOL-C30) (V3.0)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估。 QOL-C30 包括5 個(gè)功能領(lǐng)域（軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社會(huì)功能）、3 個(gè)癥狀領(lǐng)域（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）、1 個(gè)總體健康狀況/生命質(zhì)量領(lǐng)域和6 個(gè)單一條目，轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化得分進(jìn)行比較。對(duì)于功能領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域，得分越高表示功能或健康水平越好；對(duì)于癥狀領(lǐng)域得分，得分越高表示癥狀或問(wèn)題越多（生命質(zhì)量越差）。

表1 參與中心入組情況Table1 Participation in the investigation site

表2 兩組的基線(xiàn)一般情況比較(±SD)Table 2 General conditions were compared between the control group and the experimental group (±SD)

表2 兩組的基線(xiàn)一般情況比較(±SD)Table 2 General conditions were compared between the control group and the experimental group (±SD)

輕度癌痛Mild(n = 32)中度癌痛Moderate(n = 63)對(duì)照組Control group(n = 16)試驗(yàn)組Experimental group(n = 16)P對(duì)照組Control group(n = 29)試驗(yàn)組Experimental group(n = 34)P一般資料General data of responders 性別（男/女） Sex (Male/Female) 9/7 11/5 0.716 19/10 24/10 0.788年齡（歲）Age (years) 63.0±7.1 52.6±14.5 0.015 61.8±10.3 63.1±11.6 0.643身高(cm) Height (cm) 163.8±7.8 164.4±8.1 0.822 164.6±6.2 165.9±6.7 0.462體重(kg) Weight (kg) 62.8±9.5 59.2±12.1 0.36 59.1±7.5 61.9±12.1 0.288體重指數(shù)(kg/m2) BMI (kg/m2) 23.5±3.5 21.9±3.9 0.235 21.8±2.7 22.4±3.8 0.482文化程度n (%) Education, n (%) 0.331 1大學(xué)University 0 (0.0) 2 (12.5) 7 (24.1) 8 (23.5)中學(xué)Middle school 9 (56.3) 9 (56.3) 12 (41.4) 16 (47.1)小學(xué)Primary school 3 (18.8) 1 (6.3) 4 (13.8) 5 (14.7)文盲Illiteracy 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.4) 1 (2.9)未明Unknown 4 (25.0) 4 (25.0) 5 (17.2) 4 (11.8)

輕度癌痛Mild(n = 32)中度癌痛Moderate(n = 63)對(duì)照組Control group(n = 16)試驗(yàn)組Experimental group(n = 16)P對(duì)照組Control group(n = 29)試驗(yàn)組Experimental group(n = 34)P疾病診斷Diagnosis P = 0.528 P = 0.701肺癌Lung cancer 9 6 7 12胃癌Gastric cancer 1 3 5 8結(jié)直腸癌Colorectal cancer 1 4 4 4食管癌Esophageal cancer 1 0 3 2胰腺癌Pancreatic cancer 0 0 3 2乳腺癌Breast cancer 1 1 1 0肝癌Liver cancer 0 0 0 2其他Others 3 2 6 4疾病分期Stage P = 0.342 P = 1.000 I 期Stage I 0 0 0 1 II 期Stage II 1 0 0 1 III 期Stage III 0 2 4 4 IV 期Stage IV 12 14 25 26未明Unknown 3 0 0 2骨轉(zhuǎn)移情況Bone metastasis P = 0.310 P = 1.000有骨轉(zhuǎn)移With bone metastasis 7 5 7 10單發(fā)Single 3 0 1 2多發(fā)Multiple 4 5 5 6未明Unknown 0 0 1 2無(wú)骨轉(zhuǎn)移Without bone metastasis 9 11 22 24疼痛性質(zhì)n (%) Nature of the pain, n (%)酸痛Aching pain 5 (31.3) 2 (12.5) 0.394 5 (17.2) 5 (14.7) 1脹痛Distending pain 4 (25.0) 4 (25.0) 1 6 (20.7) 18 (52.9) 0.01麻刺痛Tingling pain 0 (0.0) 3 (18.8) 0.226 1 (3.4) 3 (8.8) 0.618刺痛Stabbing pain 2 (12.5) 6 (37.5) 0.22 7 (24.1) 11 (32.4) 0.58痙攣痛Spasmodic pain 0 (0.0) 0 (0.0) - 3 (10.3) 1 (2.9) 0.326燒灼樣痛Burning pain 1 (6.3) 2 (12.5) 1 2 (6.9) 2 (5.9) 1搏動(dòng)性疼痛Pulsatile pain 1 (6.3) 0 (0.0) 1 0 (0.0) 0 (0.0) -鈍痛Dull pain 1 (6.3) 2 (12.5) 1 10 (34.5) 5 (14.7) 0.081電擊樣痛Electroconvulsive pain 1 (6.3) 0 (0.0) 1 0 (0.0) 1 (2.9) 1壓迫性痛Oppressive pain 0 (0.0) 0 (0.0) - 0 (0.0) 1 (2.9) 1刀割樣痛Knife-like pain 1 (6.3) 0 (0.0) 1 3 (10.3) 0 (0.0) 0.092牽拉痛Dragging pain 8 (50) 1 (6.3) 0.015 3 (10.3) 5 (14.7) 0.716 ID-PAIN 量表n (%) ID-PAIN scale, n (%) P = 0.127 P = 0.483基本排除神經(jīng)病理性疼痛（0 分）Basically exclude neuropathic pain (0 points)12 (75.0) 7 (43.8) 16 (55.2) 16 (47.1)不完全排除神經(jīng)病理性疼痛（1分）Neuropathic pain is not completely excluded (1 point)4 (25.0) 7 (43.8) 12 (41.4) 13 (38.2)考慮患神經(jīng)病理性疼痛（2 分）Consider neuropathic pain (2 points) 0 (0.0) 2 (12.5) 1 (3.4) 4 (11.8)高度考慮患神經(jīng)病理性疼痛（4分）Highly considered neuropathic pain (4 points)0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.9)

4. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 16.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示。計(jì)量資料t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)。以P ＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.疼痛指標(biāo)

（1）觀(guān)察期間每日平均疼痛評(píng)分變化：觀(guān)察期間每日于固定時(shí)間記錄平均疼痛評(píng)分（見(jiàn)表3），輕度癌痛病人對(duì)照組與試驗(yàn)組的評(píng)分兩組之間無(wú)差異。中度癌痛病人每日平均疼痛評(píng)分對(duì)照組與試驗(yàn)組在第4 天有差異，對(duì)照組低于試驗(yàn)組，兩者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P = 0.032)，其余時(shí)間兩組之間無(wú)差異。

（2）中度癌痛病人治療前后BPI 量表評(píng)估結(jié)果的對(duì)比：通過(guò)BPI 量表對(duì)中度癌痛病人進(jìn)行疼痛評(píng)估（見(jiàn)表4），在基線(xiàn)調(diào)查時(shí)和研究結(jié)束后，病人BPI 量表對(duì)照組和試驗(yàn)組之間無(wú)差異。

2. 不良反應(yīng)

輕度癌痛病人中未記錄到與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。中度癌痛病人對(duì)照組共記錄不良反應(yīng)35 人次，其中14 人次與服藥有關(guān)（便秘13 例次、排尿困難1 例次）；試驗(yàn)組共記錄不良反應(yīng)18 人次，其中2人次與服藥有關(guān)（口唇發(fā)麻2 例次）。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生人次數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜ 0.001)。

3. 生活質(zhì)量指標(biāo)

中度癌痛病人的生活質(zhì)量評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表5。基線(xiàn)評(píng)估時(shí)，對(duì)照組和試驗(yàn)組功能領(lǐng)域得分沒(méi)有差異。治療結(jié)束時(shí)再次評(píng)估并，試驗(yàn)組情緒功能得分83.1±20.5，顯著優(yōu)于對(duì)照組的70.5±19.8 (P ＜ 0.05)。從癥狀領(lǐng)域來(lái)看，在基線(xiàn)評(píng)估時(shí)兩組無(wú)差異。治療結(jié)束時(shí)再次評(píng)估，試驗(yàn)組的疼痛癥狀、腹瀉癥狀得分（分別為8.3±19.9，19.8±32.6）顯著低于對(duì)照組得分（分別為25±32.1，39.7±34）(P ＜ 0.05)，即癥狀更輕。但是總體健康狀況方面，在治療后對(duì)照組反而優(yōu)于試驗(yàn)組(P ＜ 0.05)，這可能與在基線(xiàn)評(píng)估時(shí)對(duì)照組得分明顯高于試驗(yàn)組有關(guān)。

討 論

癌痛的藥物治療可選擇的藥物種類(lèi)一直比較有限，在WHO 三階梯原則指導(dǎo)下，通常以NSAIDs、阿片類(lèi)藥物（包括弱阿片類(lèi)藥物和強(qiáng)阿片類(lèi)藥物）兩大類(lèi)為主，以抗抑郁藥物、抗驚厥藥物等為輔助。NSAIDs 藥物不良反應(yīng)與濫用問(wèn)題一直存在。而阿片類(lèi)藥物臨床使用面臨更多問(wèn)題，許多病人使用時(shí)有顧慮，或由于其不良反應(yīng)比較大而拒絕用藥[2]，這些是我國(guó)癌痛控制水平難以提高的原因之一。在資源豐富的中醫(yī)藥中尋找療效確切、不良反應(yīng)更少的藥物，提高病人用藥的依從性，可以解決部分臨床用藥的困境，進(jìn)一步改善癌痛控制水平[3]。

表3 每日平均NRS 評(píng)分(±SD)Table 3 Daily average NRS score (±SD)

表3 每日平均NRS 評(píng)分(±SD)Table 3 Daily average NRS score (±SD)

前24 h 內(nèi)平均NRS 評(píng)分Average NRS score in the first 24 hours輕度癌痛Mild 中度癌痛Moderate對(duì)照組Control group(n = 16)試驗(yàn)組Experimental group(n = 16)P對(duì)照組Control group(n = 29)試驗(yàn)組Experimental group(n = 34)P基線(xiàn)Baseline 1.9±1.0 2.1±0.9 0.449 3.1±1.4 3.3±1.2 0.549第1 天Day 1 1.9±1.1 2.1±0.9 0.734 2.6±1.3 2.7±1.4 0.853第2 天Day 2 1.8±1.0 1.9±1.0 0.857 1.9±1.2 2.5±1.3 0.078第3 天Day 3 1.4±1.1 1.9±1.0 0.203 1.8±1.2 2.1±1.2 0.264第4 天Day 4 1.4±1.1 1.6±0.9 0.478 1.5±1.2 2.2±1.3 0.032第5 天Day 5 1.5±1.2 1.7±0.8 0.523 1.6±1.0 1.9±1.6 0.499第6 天Day 6 1.3±1.4 1.6±0.8 0.48 1.5±1.1 1.9±1.2 0.194第7 天Day 7 1.4±1.1 1.8±1.1 0.333 1.7±0.9 1.8±1.1 0.600結(jié)束后After the treatment 1.1±1.1 1.7±1.1 0.166 2.0±1.3 2.2±1.3 0.451

表4 中度癌痛病人治療前后的BPI 量表比較(±SD)Table 4 Comparison of BPI scale of patients with moderate cancer pain before and after treatment (±SD)

表4 中度癌痛病人治療前后的BPI 量表比較(±SD)Table 4 Comparison of BPI scale of patients with moderate cancer pain before and after treatment (±SD)

基線(xiàn)Baseline 結(jié)束后After the treatment對(duì)照組Control group(n = 29)BPI 量表評(píng)分 BPI scale score試驗(yàn)組Experimental group (n = 34)P對(duì)照組Control group(n = 29)試驗(yàn)組Experimental group (n = 34)P疼痛強(qiáng)度Pain intensity 24 h 內(nèi)最重程度Maximum degree within 24 h 4.8±1.8 5.1±1.4 0.433 3.2±2 3.7±2.3 0.392 24 h 內(nèi)最輕程度Minimum degree within 24 h 1.6±1.5 1.7±1.4 0.806 1.2±1.1 1.0±1.2 0.431 24 h 內(nèi)平均程度Average degree within 24 h 3.1±1.4 3.3±1.2 0.549 2.0±1.3 2.2±1.3 0.451現(xiàn)在的疼痛程度The current degree 2.7±1.8 2.7±1.8 0.921 1.7±1.3 1.7±1.5 0.995 24 h 內(nèi)緩解程度Degree of remission within 24 h 0.41±0.35 0.44±0.34 0.795 0.72±0.2 0.62±0.29 0.187疼痛影響Effects of pain 日常生活Daily life 3.5±2.7 3.6±2.4 0.877 2.9±2.3 3.2±2.1 0.565情緒狀態(tài)Emotional state 2.9±2.3 3.3±2.7 0.568 2.2±2.0 2.8±2.2 0.252行走能力Ability to walk 2.5±2.7 3.5±2.5 0.132 1.7±1.8 2.8±2.4 0.058日常工作Daily work 3.7±3.4 3.3±2.3 0.62 2.4±2.8 2.8±2.5 0.599與他人的關(guān)系Relationships with others 1.8±2.7 1.4±2.0 0.527 1.7±2.2 1.8±2.2 0.829睡眠Sleep 4.1±2.9 4.3±2.3 0.774 2.3±2.0 2.7±2.2 0.468生活樂(lè)趣Life fun 4.0±3.1 2.8±2.3 0.085 2.8±2.7 2.2±2.0 0.339

表5 中度癌痛病人治療前后的生活質(zhì)量量表比較(±SD)Table 5 Comparison of life quality scales of patients with moderate cancer before and after treatment pain (±SD)

表5 中度癌痛病人治療前后的生活質(zhì)量量表比較(±SD)Table 5 Comparison of life quality scales of patients with moderate cancer before and after treatment pain (±SD)

基線(xiàn)評(píng)估Baseline 結(jié)束后評(píng)估After the treatment對(duì)照組Control group(n = 29)QOL-C30試驗(yàn)組Experimental group (n = 34)P對(duì)照組Control group (n = 29)試驗(yàn)組Experimental group(n = 34)P功能Functional 軀體功能Body function 64.4±26.2 67.3±22.1 0.637 64.3±26.6 68.5±22.4 0.513角色功能Role function 69.5±29.2 69.9±25.6 0.961 70±24.5 67.2±25.6 0.677情緒功能Emotional function 79.5±16.2 81.6±22.6 0.694 70.5±19.8 83.1±20.5 0.022認(rèn)知功能Cognitive function 81.6±19.6 78.4±22.7 0.557 75±21.7 84.4±20.3 0.095社會(huì)功能Social function 71.8±24.8 64.2±27.3 0.254 62.2±25.2 65.1±23.3 0.649癥狀Symptoms 疲乏Fatigue 107.5±47.3 96.6±45.1 0.353 107.7±42.7 103.1±48.7 0.709惡心與嘔吐Nausea and vomiting 44.0±27.5 45.1±27.4 0.877 45.8±30.0 38.5±22.6 0.303疼痛Pain 10.7±18.8 9.8±16.5 0.840 25±32.1 8.3±19.9 0.019氣促Shortness of breath 37.9±20.8 41.9±20.9 0.456 37.3±26.9 36.6±20.4 0.903失眠Insomnia 23.8±28.5 28.3±31.3 0.565 17.9±25.4 26.0±27.7 0.256食欲喪失Loss of appetite 39.1±32.2 44.4±33.0 0.521 21.8±26.6 28.1±25.6 0.361便秘Constipation 34.5±31.5 35.4±34.8 0.913 40±33.3 36.5±28.5 0.668腹瀉Diarrhea 18.4±27.6 18.6±28.7 0.974 39.7±34.0 19.8±32.6 0.027經(jīng)濟(jì)困難Economic difficulties 4.6±14.7 4.9±14.5 0.935 1.3±6.5 4.3±11.4 0.236總體健康狀況General health status 34.5±30.2 20.6±28.4 0.065 38.5±33.6 20.8±26.4 0.029

烏頭堿作為中藥烏頭的主要活性成分鎮(zhèn)痛藥理研究有大量報(bào)道[4]，其中的草烏甲素是我國(guó)自行研發(fā)的I 類(lèi)新藥，最早1981 年從烏頭根中分離出來(lái)的新生物堿[5]，1986 年從同屬植物、云南特有的滇西嘟啦中分離出來(lái)相同物質(zhì)（重新命名為滇西嘟啦甲），并開(kāi)發(fā)成非成癮性鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用[6,7]，臨床上廣泛用于治療多種慢性疼痛，鎮(zhèn)痛療效確切、不良反應(yīng)小。其早期的藥理機(jī)制研究表明具有抗炎、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)作用，臨床多用于治療風(fēng)濕類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等輕度、中度的慢性疼痛病人。近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)草烏甲素可作用于離子通道，是電壓門(mén)控鈉通道的阻滯劑[8]，同時(shí)可以調(diào)節(jié)脊髓背角神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞的功能[9,10]，臨床可應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛（如帶狀皰疹引起的疼痛）的治療。

已經(jīng)發(fā)表的研究均提示草烏甲素在炎性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛中有效[11～14]，而癌性疼痛常見(jiàn)的疼痛類(lèi)型為混合性疼痛，草烏甲素是否可以用于癌痛的治療尚無(wú)定論。李芳等[15]報(bào)道草烏甲素膠丸輔助硫酸嗎啡緩釋片治療中重度癌痛病人，4 周之后可以減少病人服用嗎啡的劑量及不良反應(yīng)發(fā)生率。鄭興華[16]報(bào)道一項(xiàng)觀(guān)察性研究，草烏甲素注射液聯(lián)合使用大劑量丹參注射液治療晚期劇烈癌痛16 例，有效率95.3%。已經(jīng)報(bào)道的少量研究關(guān)注草烏甲素治療癌性疼痛，但是整體文獻(xiàn)質(zhì)量都不高，很難提供證據(jù)支持草烏甲素治療癌性疼痛。

輕度癌痛對(duì)病人的影響較小，可以不用藥物治療，或僅使用NSAIDs 治療。NSAIDs 藥物不良反應(yīng)是其臨床應(yīng)用最主要的問(wèn)題[17]。本研究顯示輕度癌痛病人每日平均NRS 評(píng)分在對(duì)照組和試驗(yàn)組之間無(wú)差異，即草烏甲素片與布洛芬緩釋膠囊療效相等，同時(shí)兩組不良反應(yīng)發(fā)生比例相同。但是，本研究輕度癌痛病人入組例數(shù)較少，還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)這一結(jié)論。

中度癌痛影響病人睡眠，對(duì)病人的生活質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生比較明顯的影響。以曲馬多為代表的弱阿片類(lèi)藥物由于其不良反應(yīng)與強(qiáng)阿片類(lèi)藥物類(lèi)似而鎮(zhèn)痛效果明顯弱于強(qiáng)阿片類(lèi)藥物，在臨床使用中備受限制，近年來(lái)一直有“弱化二階梯”的建議[18]。本研究顯示中度癌痛病人每日平均NRS 評(píng)分在治療第4 天時(shí)，對(duì)照組優(yōu)于試驗(yàn)組，其他時(shí)間兩組均無(wú)差異。在第4 天之后，兩組無(wú)差異。這與我們?cè)谂R床中實(shí)際觀(guān)察到的比較一致，草烏甲素片治療癌痛病人時(shí)起效比較緩慢，最佳療效出現(xiàn)在第3～4 天，這可能是原因之一。另外這一現(xiàn)象在治療關(guān)節(jié)炎等慢性疼痛的文獻(xiàn)中未見(jiàn)報(bào)道，所以這也可能與癌痛多為混合型疼痛、與癌痛的機(jī)制不同于其他慢性疼痛有關(guān)。是否可以通過(guò)增加草烏甲素劑量來(lái)提高治療的效果，這也是值得進(jìn)一步研究的問(wèn)題。在不良反應(yīng)方面，草烏甲素片治療的病人出現(xiàn)不良反應(yīng)例次18例次、其中可能與治療相關(guān)的為2 例次，而對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)例次35 次、其中與治療相關(guān)18 例次，兩者有顯著差異，草烏甲素片不良反應(yīng)比例明顯低于曲馬多緩釋片。

表5 顯示了中度癌痛病人治療前后生活質(zhì)量量表的評(píng)分比較，在治療前對(duì)照組和試驗(yàn)組之間無(wú)差異。在治療后，試驗(yàn)組情緒功能評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組。病人情緒受多種因素影響，軀體的疼痛、對(duì)藥物不良反應(yīng)的擔(dān)心、藥物不良反應(yīng)對(duì)身體的影響等等均會(huì)干擾病人的情緒。癥狀項(xiàng)目里疼痛評(píng)分試驗(yàn)組更輕，兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是每日平均疼痛NRS 評(píng)分顯示結(jié)束時(shí)使用對(duì)照藥物與使用草烏甲素片治療并無(wú)差異，都在治療后有下降，但是生活質(zhì)量量表的前后對(duì)比顯示使用對(duì)照藥物在治療后疼痛癥狀評(píng)分比治療前還高。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因主要是由于疼痛是一種主觀(guān)感受，癥狀對(duì)病人的影響（即癥狀負(fù)擔(dān)）不僅僅與癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)，而是對(duì)病人功能、能力的綜合影響[19]。對(duì)照組在治療后情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能3 個(gè)功能領(lǐng)域的評(píng)分均比治療前降低，而試驗(yàn)組3 個(gè)功能領(lǐng)域的評(píng)分在治療后升高?？刂铺弁床粌H需要降低疼痛程度，也要考慮病人心理、社會(huì)、靈性，考慮生活質(zhì)量改善，這也與NCCN 提出的癌痛控制目標(biāo)5A 原則相一致。對(duì)照組29 例病人中出現(xiàn)腹瀉13 例，比例為44.83%，按照研究要求全部給予相應(yīng)通便治療，試驗(yàn)組沒(méi)有出現(xiàn)腹瀉病例，所以對(duì)照組腹瀉評(píng)分高可能與對(duì)照組出現(xiàn)更多藥物相關(guān)性便秘、使用通便藥物治療有關(guān)。最終總體健康狀況對(duì)照組更好，這可能與在治療前試驗(yàn)組評(píng)分明顯低于對(duì)照組，試驗(yàn)組在治療前后并無(wú)明顯變化。

本研究不足之處是樣本量仍偏小，中心數(shù)比較少，并且各中心平衡性不佳。仍然需要進(jìn)一步多中心、大樣本的臨床研究，以提供更有力的證據(jù)。綜上所述，輕中度癌痛病人在使用第一階梯、第二階梯鎮(zhèn)痛藥物無(wú)效或者不耐受情況下，可以考慮選擇草烏甲素片鎮(zhèn)痛治療。