辛玉琦，王曉慧

妊娠合并卵巢腫瘤（pregnancy associated with ovarian tumors，POT）臨床發(fā)病率較高，約0.2%～2%的妊娠婦女被診斷為附件包塊，多在妊娠早期進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)科超聲檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。其中大多數(shù)是良性腫塊，發(fā)生卵巢癌的概率為1%～6%[1]。由于POT患者扭轉(zhuǎn)的發(fā)生率較非妊娠婦女增高[2]，且難產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，嚴(yán)重威脅母胎安全，因此，對于妊娠期間持續(xù)附件腫塊的診斷、評估和處理有著極其重要的臨床意義。

1 POT的特點(diǎn)

1.1 流行病學(xué)近年來，POT的診斷率有所上升[3]，這可能與產(chǎn)前檢查的普及和超聲技術(shù)手段的提高有關(guān)。多數(shù)妊娠期間的卵巢腫物是良性的，其中功能性囊腫（如濾泡囊腫、黃體囊腫）最為常見。大多數(shù)良性卵巢囊腫在妊娠16周內(nèi)可自行消退。但有些囊腫（如囊腺瘤）對激素不敏感，在妊娠16周后不能消退，漿液性囊腺瘤最常見，發(fā)生率占良性卵巢上皮腫瘤的40%～50%[4]。POT的惡變率較低，在妊娠期間僅有約5%的卵巢腫瘤是惡性的，其中生殖細(xì)胞腫瘤占近40%，無性細(xì)胞瘤是最常見的亞型[5]。

1.2 妊娠與卵巢腫瘤的相互影響多數(shù)卵巢功能性囊腫是在妊娠期間激素變化的影響下發(fā)生的。例如妊娠早期黃體產(chǎn)生黃體酮以支持妊娠，正常情況下，當(dāng)胎盤開始分泌孕酮時(shí)，黃體酮會在妊娠第8周消退，但偶爾會持續(xù)存在并形成黃體囊腫。黃體囊腫的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為與人絨毛膜促性腺激素（hCG）的刺激或組織對hCG的敏感性增加有關(guān)[6]。妊娠時(shí)的激素水平波動并不會促進(jìn)卵巢腫瘤的惡變，但是由于妊娠時(shí)對卵巢腫瘤的保守治療及延遲治療可能會促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展[7]。腫瘤對妊娠的影響主要表現(xiàn)為剖宮產(chǎn)率、子宮切除率等的升高。妊娠期間持續(xù)存在的卵巢腫瘤隨著子宮的增大往往向上移位，偶爾會楔入道格拉斯袋，導(dǎo)致分娩困難，易發(fā)生難產(chǎn)[8]。而并發(fā)卵巢腫瘤的妊娠婦女（平均胎齡為38.4周，胎兒平均出生體質(zhì)量為3 104 g）與正常妊娠婦女在胎兒預(yù)后方面沒有顯著差異[9]。

2 診斷

2.1 臨床表現(xiàn)卵巢腫瘤在妊娠早期均缺乏明顯的臨床癥狀，多數(shù)POT患者是在常規(guī)產(chǎn)科超聲檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，少數(shù)患者因卵巢腫瘤發(fā)生破裂、出血、扭轉(zhuǎn)后的腹痛、惡心、嘔吐等癥狀就診[10]。10%～30%的卵巢癌患者因腫物增長迅速，發(fā)生腫瘤占位效應(yīng)，出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹脹等癥狀及低蛋白血癥而被發(fā)現(xiàn)[11]。

2.2 影像學(xué)檢查經(jīng)陰道或經(jīng)腹超聲是評估妊娠期卵巢腫瘤的首選影像學(xué)技術(shù)，因其安全性好，敏感度和特異度高被廣泛應(yīng)用于臨床[12]。其有助于排除異位妊娠，并能區(qū)分常見的功能性囊腫病理亞型。濾泡囊腫超聲檢查通常表現(xiàn)為單眼、薄壁、無回聲的內(nèi)容物，后壁高回聲增強(qiáng)；而黃體囊腫常表現(xiàn)為厚壁、高回聲，并表現(xiàn)出被稱為“火環(huán)”的周向血流特征[13]。

超聲檢查在妊娠期卵巢良、惡性腫瘤的鑒別方面也有其獨(dú)特的優(yōu)勢。一項(xiàng)納入34例經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)卵巢乳頭狀囊腫的妊娠婦女的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，輪廓光滑的乳頭狀囊腫和囊腫液磨砂玻璃樣回聲與良性診斷有關(guān)，最有可能是蛻膜性子宮內(nèi)膜瘤，而輪廓不規(guī)則的乳頭狀囊腫和囊腫液無回聲或低回聲提示交界性惡性子宮內(nèi)膜瘤。與交界性子宮內(nèi)膜瘤相比，蛻膜性子宮內(nèi)膜瘤的彩色多普勒超聲檢查顯示出更多的血管化[14]。另一項(xiàng)回顧性研究分析表明，妊娠期卵巢惡性腫瘤的超聲形態(tài)學(xué)特征與非妊娠患者相似，漿液性或?qū)m頸內(nèi)交界性腫瘤表現(xiàn)為乳頭狀突起的囊腫，而黏液性交界性腫瘤表現(xiàn)為多房或多室實(shí)性囊腫，上皮性卵巢癌為多房實(shí)性包塊，轉(zhuǎn)移性腫瘤為實(shí)性包塊，且具有豐富的血管化[15]。

據(jù)估計(jì)，多達(dá)20%的附件腫塊超聲評估不充分[16]。在這種情況下，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）因其在深部軟組織結(jié)構(gòu)成像中的優(yōu)勢、沒有電離輻射以及評估轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)而成為首選。當(dāng)超聲不能做出明確的診斷、腫塊太大無法用超聲完全評估或存在較高的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，MRI具有較高的診斷價(jià)值。然而釓類造影劑可透過胎盤屏障，且經(jīng)胎兒腎臟排泄入羊水中，具有致畸及毒性作用[17]，因此在妊娠婦女中不推薦使用造影劑。此外，在進(jìn)行MRI檢查時(shí)還應(yīng)注意左側(cè)臥位，以避免妊娠子宮對腔靜脈的壓迫。

計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）因其高水平的電離輻射可能對母嬰造成損害，且在鑒別卵巢病變方面并無優(yōu)勢，不推薦作為POT的診斷手段[4]。但CT在妊娠期并非絕對禁忌，當(dāng)妊娠婦女從CT中獲益高于胎兒輻射暴露的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)予以考慮。

2.3 腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（CA125）和人附睪蛋白4（HE4）是臨床應(yīng)用最廣泛的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物。然而在正常妊娠期間，蛻膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞產(chǎn)生CA125，在妊娠30～40 d開始升高，妊娠35～60 d達(dá)到峰值[18]，因此CA125在妊娠早期和晚期可發(fā)生生理性升高，降低了其對卵巢癌的診斷價(jià)值[19-20]，但CA125可用于評價(jià)POT的治療效果。HE4在鑒別卵巢良、惡性腫瘤方面的敏感度、特異度均優(yōu)于CA125，且在正常妊娠過程中不升高[20]，可用于POT的診斷和治療評估。其他生殖細(xì)胞腫瘤標(biāo)志物，如甲胎蛋白（AFP）、乳酸脫氫酶（LDH）和hCG，其表達(dá)水平在妊娠期間也會發(fā)生改變，從而限制了它們的臨床應(yīng)用。

3 治療

3.1 保守治療關(guān)于妊娠期良性卵巢腫瘤應(yīng)采取手術(shù)治療還是保守治療，尚存在爭議。對于妊娠早期直徑＜6 cm的囊性病變，若無明顯臨床癥狀，建議采取保守治療[21]。大多數(shù)功能性囊腫（約70%）在妊娠16周之內(nèi)會自行消退，也可采用動態(tài)觀察的方法。對于直徑＞6 cm或外觀復(fù)雜的囊腫可隨訪超聲4～6周的時(shí)間或持續(xù)整個妊娠期，以監(jiān)測其變化。妊娠晚期子宮體積增大，增加了手術(shù)操作的復(fù)雜性，且較易誘發(fā)宮縮，發(fā)生早產(chǎn)，因此，妊娠晚期發(fā)現(xiàn)的卵巢腫瘤若無明顯臨床癥狀也應(yīng)動態(tài)觀察至剖宮產(chǎn)手術(shù)同時(shí)處理或產(chǎn)后6周予以處理[22]。

3.2 手術(shù)治療若腫瘤發(fā)生破裂、出血、扭轉(zhuǎn)后出現(xiàn)急腹癥或輔助檢查高度提示為惡性腫瘤時(shí)，手術(shù)是首選的治療方式[23]。術(shù)后病理學(xué)檢查可明確腫瘤性質(zhì)、類型、期別以及是否轉(zhuǎn)移，為后續(xù)治療提供指導(dǎo)。

3.2.1 手術(shù)時(shí)機(jī)妊娠早期，由于流產(chǎn)和黃體功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮終止妊娠后手術(shù)治療。妊娠晚期應(yīng)綜合考慮并發(fā)癥、惡性腫瘤進(jìn)展、早產(chǎn)等問題，盡早行剖宮產(chǎn)后手術(shù)治療[5]。妊娠16～23周是手術(shù)治療的最佳時(shí)期，能夠最大程度地降低母嬰并發(fā)癥及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[24]。然而，美國胃腸和內(nèi)窺鏡外科醫(yī)師學(xué)會（SAGES）2017年發(fā)布的指南推薦，在更高水平證據(jù)的支持下，妊娠婦女可以在妊娠期內(nèi)任何時(shí)間安全地進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)[21]。

3.2.2 手術(shù)方式在手術(shù)入路方面，腹腔鏡手術(shù)一般優(yōu)于剖腹手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)降低了術(shù)后切口感染、腸梗阻、發(fā)熱等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.20，95%CI：0.06～0.72），術(shù)后自然流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P=0.26）和先兆自然流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P=0.13）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能需要更大樣本量的研究來確定腹腔鏡手術(shù)對妊娠結(jié)局的長期影響[25]。2019年Ye等[26]進(jìn)行的薈萃分析篩選了9項(xiàng)回顧性研究，共納入985例妊娠婦女，研究顯示，與開放手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低近51%，并能縮短住院時(shí)間，減少術(shù)中出血量，而2種術(shù)式的術(shù)中胎兒死亡率及手術(shù)時(shí)間無顯著差異?？紤]到妊娠期間血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，以及使患者更快地恢復(fù)活動，POT手術(shù)首選腹腔鏡治療。

3.2.3 圍手術(shù)期注意事項(xiàng)妊娠期間行手術(shù)治療，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①為避免低血容量、低血壓和低氧血癥，患者應(yīng)改變體位至左側(cè)臥位；②若子宮操作不可避免，可給予預(yù)防性抗宮縮治療[27]；③妊娠期氣腹的建立可能會減少妊娠婦女心臟的靜脈回流，損害子宮胎盤灌注，CO2氣體吸收可能引起胎兒酸中毒，因此氣腹應(yīng)保持腹腔內(nèi)最大壓力為10～13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[28]；④腹腔鏡第1個套管針的位置應(yīng)至少在子宮底以上3～4 cm，避免穿刺損傷[29]；⑤妊娠、手術(shù)、制動和惡性腫瘤都是血栓栓塞事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防，特別是惡性腫瘤，預(yù)防治療應(yīng)延長至出院后4～6周[30]；⑥術(shù)后可適當(dāng)給予鎮(zhèn)痛藥（如撲熱息痛、非甾體類抗炎藥、曲馬多、嗎啡）和止吐藥（如甲氧氯普胺、甲克嗪、阿利沙必利、昂丹司瓊），但應(yīng)注意在妊娠晚期使用非甾體類抗炎藥可能會導(dǎo)致動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉，50%～80%的新生兒可能會出現(xiàn)肺動脈高壓[31]；⑦術(shù)后可進(jìn)行克氏（Kleihauere Betke，KB）試驗(yàn)，測量妊娠婦女血液中的胎兒血紅蛋白，所有Rh陰性患者術(shù)后72 h內(nèi)應(yīng)按推薦劑量接受Rh免疫球蛋白（RhIG）治療，對于KB試驗(yàn)陽性的婦女，可根據(jù)胎兒出血的可測量程度給予更多的RhIG治療[11]。

3.2.4 胎兒監(jiān)測胎兒窘迫是妊娠婦女手術(shù)中最嚴(yán)重的胎兒并發(fā)癥之一，通過維持血流動力學(xué)穩(wěn)定性可將其降至最低[11]。建議術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后均進(jìn)行胎兒監(jiān)護(hù)[21]，在妊娠26周之前，通過多普勒聽診就可早期發(fā)現(xiàn)胎兒的問題，但是在26周之后，通常要進(jìn)行胎心監(jiān)護(hù)。其次，糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療對于新生兒結(jié)局的影響也至關(guān)重要[32]。

3.3 化療對于卵巢惡性腫瘤，通常需要化療來改善患者的預(yù)后。在妊娠期化療主要需要考慮3個問題——流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)、先天性畸形和新生兒結(jié)局。發(fā)生先天性畸形或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)在妊娠早期非常高，特別是在妊娠2～8周。Ebert等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，1983—1995年217例妊娠婦女接受了抗腫瘤藥物治療，大部分是在妊娠早期，其中發(fā)生先天性畸形18例，自然流產(chǎn)15例。Doll等[34]的研究表明，在妊娠中期和晚期聯(lián)合使用卡鉑的致畸風(fēng)險(xiǎn)僅為1.3%，而在妊娠早期致畸風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)25%。因此，妊娠中期和晚期應(yīng)是化療的首選時(shí)間，并應(yīng)遵循生殖細(xì)胞腫瘤和上皮性卵巢癌的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化療指南。且最后一次化療和預(yù)期分娩之間至少間隔3周，以防止母親和新生兒骨髓抑制。上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療藥物包括鉑衍生物和紫杉醇。由于順鉑的腎毒性，在妊娠晚期使用時(shí)，應(yīng)徹底評估新生兒的腎功能?？ㄣK的腎毒性比順鉑小，應(yīng)優(yōu)先用于妊娠期。非上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為博萊霉素、依托泊苷、順鉑聯(lián)合化療。然而，已有研究報(bào)道依托泊苷在器官發(fā)生過程中對動物胚胎有致畸作用[35]。最近的一項(xiàng)共識建議在妊娠期用其他藥物替代依托泊苷，合理的替代方案是紫杉醇+卡鉑或順鉑+長春新堿+博萊霉素[28]。妊娠期的生理變化使肝氧化增加、腎血流量增加（腎小球?yàn)V過率和肌酐清除率更高）和身體總水量增加，導(dǎo)致水溶性物質(zhì)稀釋程度更大，許多化療藥物的再分配和消除增加，藥物峰值濃度降低。盡管理論上可能存在化療藥物劑量不足的情況，但迄今沒有數(shù)據(jù)表明，與接受相同藥物和劑量治療的非妊娠期惡性腫瘤患者相比，接受標(biāo)準(zhǔn)身高體質(zhì)量化療藥物治療的妊娠期惡性腫瘤患者療效下降的風(fēng)險(xiǎn)更高。在獲得更多證據(jù)之前，妊娠期卵巢癌患者的推薦劑量應(yīng)與非妊娠期卵巢癌患者相似[36]。

4 結(jié)語與展望

POT的發(fā)病率現(xiàn)呈逐年上升的趨勢，其診斷復(fù)雜，且無標(biāo)椎的治療方案。超聲是最常用的診斷方法，腫瘤標(biāo)志物HE4的測定有助于鑒別腫瘤的良惡性。POT多數(shù)為功能性囊腫，可自行消退，多采取保守觀察治療。惡性腫瘤首選手術(shù)治療，以妊娠16～23周行腹腔鏡手術(shù)為宜。但由于關(guān)系到母體及胎兒雙方面的風(fēng)險(xiǎn)及安全性，臨床中還需結(jié)合妊娠婦女自身情況、孕周、胎兒影響、產(chǎn)科結(jié)局等進(jìn)行多學(xué)科討論制定個體化治療方案。相信隨著診治技術(shù)的不斷提高，以及更多臨床研究數(shù)據(jù)的揭示，可以提高POT患者的預(yù)后及更好地保證胎兒安全。