（四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，四川成都 611130）

動(dòng)物體外寄生蟲嚴(yán)重危害我國畜牧業(yè)和寵物業(yè)的發(fā)展。而抗寄生蟲藥濫用導(dǎo)致耐藥性問題日益突出。此外，有機(jī)氯等殺蟲藥物，在殺蟲的同時(shí)，會(huì)廣泛殘留在環(huán)境中，造成環(huán)境污染；有機(jī)磷、擬除蟲菊酯等藥物毒性較高，使用不恰當(dāng)易造成動(dòng)物藥物中毒。因此，開發(fā)新型、高效、安全的殺蟲藥物，對(duì)防治動(dòng)物外寄生蟲具有十分重要的意義[1]。沙羅拉納（sarolaner）是碩騰公司（Zoetis）研發(fā)的一種新型抗寄生蟲藥物，2015 年在歐盟和新西蘭獲批上市。試驗(yàn)[2]證明，沙羅拉納不僅對(duì)寄生于犬貓身上的櫛首蚤有效，并且對(duì)危害寵物的多種蜱蟲、疥螨、蠕形螨和耳癢螨也均有效。

沙羅拉納屬異惡唑啉類化合物，分子式為C23H18Cl2F4N2O5S，分子結(jié)構(gòu)可分為4 個(gè)相連的部分：異惡唑啉核心、苯環(huán)頭基團(tuán)、螺嗪二苯并呋喃和甲基磺酰亞砜尾巴。異惡唑啉類藥物的R 對(duì)映體無殺外寄生蟲活性，而沙羅拉納作為S 對(duì)映體，可用于防治外寄生蟲；在3,5-二氯苯單元中加入4-取代氟，可顯著提高藥物的殺外寄生蟲活性；螺嗪二苯并呋喃部分是一種特殊的結(jié)構(gòu)，為分子提供了剛性和效力；甲基磺酰亞砜尾巴增加了分子極性并最大限度暴露殺滅蚤、蜱的靶點(diǎn)，以快速殺死蚤、蜱等外寄生蟲[3-4]。

異惡唑啉類藥物作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體并強(qiáng)力阻滯谷氨酸門控氯離子通道[5]。與其他作用機(jī)制相似的藥物（如阿維菌素等）不同，異惡唑啉類作用于無脊椎動(dòng)物的NCA-II 部位。該部位在無脊椎動(dòng)物體內(nèi)敏感，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)缺失或不敏感，故具有高度的哺乳動(dòng)物安全性和選擇性[6]。同類殺蟲劑（如林丹和狄氏劑）會(huì)長期殘留在環(huán)境中，對(duì)周圍環(huán)境產(chǎn)生污染，已在世界范圍內(nèi)被禁用。而異惡唑啉類與這兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)有著較大差異，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成危害，有一定的環(huán)境安全性[7]。沙羅拉納可高效抑制GABA 誘導(dǎo)電流，其強(qiáng)度是同類藥物阿福拉納（afoxolaner）的3～4 倍，并且對(duì)于第285 位含有丙氨酸到絲氨酸突變的耐藥跳蚤同樣有效，可彌補(bǔ)因基因突變產(chǎn)生耐藥性這一缺陷[8]。本文綜述了近年來沙羅拉納在國外伴侶動(dòng)物體外寄生蟲防治中的開發(fā)及臨床應(yīng)用情況，旨在為該藥的深入研究和國內(nèi)開發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 臨床應(yīng)用

1.1 蜱類

1.1.1 硬蜱屬 研究[9]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染肩突硬蜱（Ixodes scapularis）和篦子硬蜱（Ixodes ricinus）后，使用2 mg/kg（劑量/體質(zhì)量，下同）的沙羅拉納進(jìn)行治療，12 h 內(nèi)沙羅拉納對(duì)肩突硬蜱和篦子硬蜱的殺滅率分別為98.8%和90.1%，24 h后殺滅率均達(dá)100%；犬二次感染后24 h 內(nèi)，對(duì)肩突硬蜱和篦子硬蜱的殺滅率分別達(dá)95.7%和98.7%以上，效果可持續(xù)28 d 以上。由于沙羅拉納有效減少了肩突硬蜱的數(shù)量，從而在一定程度上減少了人獸共患疾病——萊姆病的發(fā)生與傳播，維護(hù)了人畜健康[10]。此外，沙羅拉納是目前發(fā)現(xiàn)的唯一一種對(duì)犬貓六角性硬蜱（Ixodes hexagonus）有高效殺滅作用的異惡唑啉類藥物[11]，對(duì)六角形硬蜱的殺滅率達(dá)99.7%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[12]。

1.1.2 花蜱屬 研究[9]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染斑點(diǎn)鈍眼蜱（Amblyomma maculatum）后，使用2 mg/kg沙羅拉納進(jìn)行治療，12 h 內(nèi)對(duì)斑點(diǎn)鈍眼蜱的殺滅率為99.2%，24 h 后殺滅率達(dá)100%；犬二次感染后24 h 內(nèi)，對(duì)斑點(diǎn)鈍眼蜱的殺滅率達(dá)89.6%以上，效果可維持28 d 以上[9]。犬人工感染卡延鈍眼蜱（Amblyomma cajennense）后，沙羅拉納在第48小時(shí)和第35 天對(duì)卡延鈍眼蜱的殺滅率分別為100%和99.6%[13]。犬人工感染美洲花蜱（Amblyomma americanum）后，沙羅拉納在第48 小時(shí)對(duì)美洲花蜱的殺滅率達(dá)99.6%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[14]。

1.1.3 革蜱屬 犬人工感染變異革蜱（Dermacentor variabilis）后，沙羅拉納在第48 小時(shí)對(duì)變異革蜱的殺滅率達(dá)99.6%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[14]。沙羅拉納對(duì)網(wǎng)紋革蜱（Dermacentor reticulatus）的殺滅率達(dá)99.7%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[13]。網(wǎng)紋革蜱是犬巴貝斯蟲（Canine babesiosis）的傳播媒介之一，而沙羅拉納能有效降低網(wǎng)紋革蜱感染率，因此可有效控制犬巴貝斯蟲的傳播[15]。

1.1.4 扇頭蜱屬 犬人工感染血紅扇頭蜱（Rhipicephalus sanguineus）后，沙羅拉納在第48小時(shí)對(duì)血紅扇頭蜱的殺滅率均達(dá)99.6%以上，效果可持續(xù)35 d 以上[14]。

1.2 蚤類

控制犬貓?jiān)轭惖膫鹘y(tǒng)方法包括使用化學(xué)殺蟲劑和昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，其中化學(xué)殺蟲劑有菊酯、吡蟲啉、阿維菌素等，昆蟲生長調(diào)節(jié)劑有虱螨脲、蚊蠅醚、烯蟲酯等[16]?？刂圃轭惖淖罴殉绦虬?個(gè)部分：快速消除現(xiàn)有的蚤類感染、快速中止蚤產(chǎn)卵、防止給藥間隔期再感染。

據(jù)報(bào)道[17]：將沙羅拉納（2 mg/kg，口服1 次）給感染犬櫛首蚤（Ctenocephalides canis）的犬服用，3～4 h 后藥物開始發(fā)揮作用，在第4 小時(shí)、第8 小時(shí)和第12 小時(shí)對(duì)成年蚤的殺滅率分別為85.7%、99.6%和100%；該藥的殺蚤效果可持續(xù)1 個(gè)月以上，并能使成年蚤停止產(chǎn)卵，防止給藥間歇期再感染，僅有很少部分的犬在感染后28、35 d 再次發(fā)現(xiàn)櫛首蚤；每月服用1 次，兩次用藥即可使櫛首蚤完全消失，由蚤引起的皮膚瘙癢、脫毛、過敏性皮炎等癥狀也有所減輕；研究結(jié)束時(shí)，環(huán)境中的蚤數(shù)量也明顯減少。

據(jù)報(bào)道[18]：使用塞拉菌素和沙羅拉納聯(lián)合治療感染貓櫛首蚤（Ctenocephalides felis）的貓，將塞拉菌素（6 mg/kg）和沙羅拉納（1 mg/kg）直接滴于貓的肩胛部皮膚處，12 h 內(nèi)可100%阻止貓櫛首蚤的攝食和產(chǎn)卵，殺蚤效果可持續(xù)35 d 以上，并在成蚤產(chǎn)卵前殺死成蚤，從而破壞蚤的生活史周期；研究結(jié)束時(shí)，貓皮膚瘙癢癥狀顯著減少，環(huán)境中的貓?jiān)橐驯蝗壳宄?/p>

沙羅拉納作用于成蚤、幼蚤和蚤卵，能在短時(shí)間內(nèi)消滅犬貓櫛首蚤，阻止蚤卵孵化為新的幼蚤，從而顯著減輕由犬貓?jiān)橐鸬倪^敏性皮炎和瘙癢等癥狀。

1.3 螨類

1.3.1 疥螨 據(jù)研究[19]：人工感染犬疥螨（Sarcoptic mange）的犬，口服2 mg/kg 沙羅拉納后，有11.3%的犬在用藥第30 天依然存在活螨，而在第60 天，沙羅拉納治療組所有犬身上均未檢出活螨，即第30 天和第60 天的犬疥螨殺滅率分別為88.7%和100%；試驗(yàn)初期，多數(shù)犬有脫發(fā)、丘疹、瘙癢、紅斑、鱗屑、結(jié)痂等癥狀，50%以上的犬被評(píng)定為中度或重度皮膚損傷，但在研究結(jié)束時(shí)這些癥狀都得到了明顯改善，僅25.5%的犬伴有脫發(fā)癥狀，2.0%的犬伴有丘疹癥狀，2.0%的犬伴有瘙癢癥狀，5.9%的犬伴有紅斑癥狀，11.8%的犬伴有結(jié)痂癥狀。該研究還發(fā)現(xiàn)，沙羅拉納殺犬疥螨的效果高于莫西菌素和吡蟲啉。

1.3.2 蠕形螨 根據(jù)皮膚病變程度，蠕形螨（Demodex）感染可分為局部型和全身型。全身型蠕形螨感染是一種難以治療并經(jīng)常危及生命的疾病，有效的治療藥物（如大環(huán)內(nèi)酯類）通常需要長時(shí)間超劑量反復(fù)應(yīng)用[20]。據(jù)研究[21]，使用2 mg/kg沙羅拉納治療患蠕形螨的犬，給藥后第14 天全身螨蟲數(shù)減少97.1%，第29 天減少99.8%，之后再未檢出活螨，同時(shí)脫毛、紅斑、丘疹和膿皰等皮膚癥狀顯著減輕。這顯示沙羅拉納具有良好的殺成螨及蟲卵效果，可有效、安全治療犬蠕形螨局部和全身感染。

1.3.3 耳癢螨 研究[21]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染犬耳癢螨（Otodectes cynotis）后，首月按2 mg/kg 口服沙羅拉納，在第30 天耳癢螨數(shù)減少了98.2%；次月再口服1 次，在第60 天耳癢螨數(shù)減少了99.5%，同時(shí)丘疹、膿包、痤瘡、脫毛和紅斑現(xiàn)象完全消失，皮膚損傷程度顯著降低。另有研究[22]發(fā)現(xiàn)，將塞拉菌素（6 mg/kg）和沙羅拉納復(fù)方滴劑（1 mg/kg）直接滴于貓頸部皮膚治療貓耳癢螨，第30 天的療效可達(dá)99.2%～99.3%，治療后耳道中可見的黑棕色分泌物減少，表皮增生這一特征性癥狀明顯減輕。

1.3.4 刺猬螨 刺猬螨（Caparinia tripilis）是刺猬身上最常見的體外寄生蟲之一。刺猬感染該螨后產(chǎn)生的病變見于頭部、耳廓、耳背及外耳道，引起皮膚嚴(yán)重瘙癢、干燥、鱗狀化和苔蘚化。研究[23]發(fā)現(xiàn)：兩只感染刺猬螨的非洲侏儒刺猬皮膚出現(xiàn)嚴(yán)重的脫毛、紅斑、瘙癢、結(jié)痂等癥狀，在口服2 mg/kg 沙羅拉納后第15 天皮膚損傷顯著減輕，第60 天螨蟲感染轉(zhuǎn)為陰性。

1.5 聯(lián)合用藥

1.5.1 沙羅拉納與塞拉菌素聯(lián)合應(yīng)用 沙羅拉納和塞拉菌素復(fù)方滴劑產(chǎn)品，可有效控制犬貓的肩突硬蜱、篦子硬蜱、六角形焦蜱、變異革蜱、網(wǎng)紋革蜱和斑點(diǎn)鈍眼蜱等，并可用于預(yù)防和治療犬貓的體內(nèi)外寄生蟲（跳蚤、螨蟲、蛔蟲和心絲蟲等）感染[24-25]。使用塞拉菌素（6 mg/kg）和沙羅拉納滴劑（1 mg/kg）治療貓血紅扇頭蜱、六角形硬蜱、網(wǎng)紋革蜱和篦子硬蜱感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)篦子硬蜱和六角形硬蜱的殺滅效果能維持在5 周以上，對(duì)血紅扇頭蜱和網(wǎng)紋革蜱的殺滅效果能維持在4 周以上，殺滅率均達(dá)94.4%以上[12]。蚤叮咬感染心絲蟲的犬貓后即攜帶微絲蚴，而微絲蚴在蚤體內(nèi)可發(fā)育為具感染力的3 期幼蟲，被蚤叮咬的犬貓和人類則會(huì)感染心絲蟲。感染心絲蟲的犬貓會(huì)出現(xiàn)咳嗽、嘔吐、嗜睡、厭食、呼吸困難等癥狀，而后會(huì)抽搐甚至猝死。單獨(dú)使用沙羅拉納對(duì)心絲蟲無殺滅作用。然而，沙羅拉納可以有效保護(hù)犬貓免受蜱、蚤和螨蟲的侵害，將其與塞拉菌素聯(lián)合應(yīng)用，可以擴(kuò)大塞拉菌素抗犬惡絲蟲的功效[26-27]。塞拉菌素對(duì)管形鉤口線蟲（Ancylostoma tubaeforme）和貓弓首蛔蟲（Toxocara cati）的成蟲期均有效，并能顯著減少其排卵。研究[26，28-29]證明，復(fù)方中的沙羅拉納對(duì)塞拉菌素不存在干擾作用。

1.5.2 沙羅拉納與莫西菌素、噻嘧啶聯(lián)合應(yīng)用研究[30]表明：同時(shí)口服沙羅拉納（1.2 mg/kg）、莫西菌素（24 μg/kg）和噻嘧啶復(fù)方咀嚼片（5.0 mg/kg）可快速殺滅蚤，改善由蚤引起的過敏性皮炎。同時(shí)，三者聯(lián)合應(yīng)用拓寬了犬貓胃腸道線蟲和肺線蟲的防治范圍。據(jù)研究[31]：三者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)犬弓首蛔蟲（Toxocara canis）幼蟲的療效達(dá)95.2%以上，對(duì)成蟲的療效達(dá)97.3%以上；對(duì)獅弓首蛔蟲（Toxascaris leonina）成蟲的療效達(dá)89.7%以上。該復(fù)方對(duì)犬血管圓線蟲5 期幼蟲的療效達(dá)92.9%以上[32]，同時(shí)對(duì)犬鉤口線蟲（Ancylostoma caninum）的幼蟲和成蟲以及狹頭刺口鉤蟲（Uncinaria stenocephala）的成蟲均有效[33]。

1.6 與其他殺蟲藥的藥效比較

1.6.1 沙羅拉納復(fù)方滴劑與氟雷拉納 在持續(xù)3個(gè)月的試驗(yàn)中，每月使用1 次沙羅拉納復(fù)方滴劑（塞拉菌素6 mg/kg +沙羅拉納1 mg/kg）治療貓肩突硬蜱感染與單次應(yīng)用另一種異惡唑啉類藥物氟雷拉納（40 mg/kg）相比，兩者療效相當(dāng)，對(duì)肩突硬蜱有連續(xù)12 周的殺滅效果[34]。但沙羅拉納復(fù)方滴劑治療組殺死的美洲花蜱數(shù)多于氟雷拉納治療組，且沙羅拉納復(fù)方滴劑治療組重復(fù)感染的活蜱數(shù)少于氟雷拉納治療組[35]。連續(xù)3 個(gè)月的試驗(yàn)結(jié)果表明，每月使用1 次沙羅拉納復(fù)方滴劑對(duì)貓櫛首蚤可產(chǎn)生98.6%的持續(xù)高效殺滅作用，而單次應(yīng)用氟雷拉納對(duì)貓櫛首蚤可產(chǎn)生94%的持續(xù)高效殺滅作用，兩者對(duì)貓櫛首蚤的殺滅效果相當(dāng)[36]。

1.6.2 沙羅拉納與阿福拉納 研究[37]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染全環(huán)硬蜱（Ixodes holocyclus）后，分別使用阿福拉納（2.7～6.9 mg/kg）和沙羅拉納（2～4 mg/kg）進(jìn)行治療，結(jié)果沙羅拉納治療組在第8 小時(shí)、第12 小時(shí)、第22 天和第36 天對(duì)全環(huán)硬蜱的殺滅率分別達(dá)86.2%、96.9%、99.2%和97.9%，而阿福拉納治療組殺滅率分別達(dá)21.3%、85.0%、92.4%和91.9%，表明沙羅拉納殺蜱效果優(yōu)于阿福拉納。

1.6.3 沙羅拉納復(fù)方與阿福拉納復(fù)方 研究[38]發(fā)現(xiàn)：犬人工感染全環(huán)硬蜱后，分別用沙羅拉納（1.2 mg/kg）+莫西菌素（24 μg/kg）+噻嘧啶（5.0 mg/kg）和阿福拉納（2.5 mg/kg）+米爾貝霉素（0.5 mg/kg）進(jìn)行治療，兩種復(fù)方在第48 小時(shí)對(duì)全環(huán)硬蜱的殺滅率均為99.6%，在第72小時(shí)對(duì)全環(huán)硬蜱的殺滅率均達(dá)100%；兩者對(duì)全環(huán)硬蜱的殺滅效果相當(dāng)，效果可持續(xù)35 d。

1.6.4 沙羅拉納與多殺菌素、芬普魯尼 研究[39]發(fā)現(xiàn)：沙羅拉納對(duì)治療寵物蚤和蜱感染非常有效，其殺蚤效果優(yōu)于多殺菌素，殺蜱效果優(yōu)于芬普魯尼；每月口服1 次2 mg/kg 的沙羅拉納治療犬蚤，在第14、30、60 和90 天對(duì)犬蚤的殺滅率分別為98.8%、99.4%、99.9%和99.9%，而口服45～70 mg/kg的多殺菌素咀嚼片對(duì)犬蚤的殺滅率分別為98.9%、93.7%、96.8% 和95.1%；每月使用1 次2 mg/kg的沙羅拉納治療犬蜱蟲，在第14、30、60 和90 天對(duì)蜱蟲的殺滅率分別為97.4%、97.6%、99.8%和100%，而使用7.5～15 mg/kg 的芬普魯尼涂抹于犬皮膚對(duì)蜱蟲的殺滅率分別為94.1%、88.5%、89.9%和98.1%。

2 劑型

2.1 咀嚼片

碩騰公司將沙羅拉納開發(fā)為一種單方咀嚼片，犬貓的推薦給藥劑量為2～4 mg/kg。該咀嚼片味道佳，可與食物一起或單獨(dú)食用，大部分犬貓會(huì)自愿、充分地食用，這為控制伴侶動(dòng)物外寄生蟲感染提供了一種更簡單和方便的治療方案。同時(shí)，還開發(fā)了復(fù)方咀嚼片（含1.2 mg/kg 的沙羅拉納、24 μg/kg的莫西菌素和5.0 mg/kg 的噻嘧啶）[33]。

2.2 滴劑

碩騰公司還開發(fā)了沙羅拉納和塞拉菌素復(fù)方滴劑，含6.0 mg/kg 的塞拉菌素和1.0 mg/kg 的沙羅拉納，直接滴于犬貓肩胛部皮膚[15]。

3 用藥安全

據(jù)研究[40]：犬貓口服2～4 mg/kg 的沙羅拉納，一般不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；出現(xiàn)副作用時(shí)，觀察到的臨床癥狀大多是持續(xù)性過敏和皮炎；出現(xiàn)異常臨床癥狀較少，主要是紅斑（3.5%）、瘙癢（3.5%）、嘔吐（3.2%）、耳鳴（2.5%）、嗜睡（2.5%）和咳嗽（2.2%）等。然而使用多殺菌素治療犬貓時(shí)，這些并發(fā)癥的發(fā)生率比沙羅拉納可能更高。

據(jù)報(bào)道[41]，162 只犬口服2～4 mg/kg 的沙羅拉納后，僅3 只出現(xiàn)了皮膚、胃腸道、眼、耳、肌肉骨骼和全身反應(yīng)，其中第1 只犬患先天性心臟病，伴5 級(jí)心臟雜音，第2 只患有先天性肺動(dòng)脈發(fā)育不全和繼發(fā)性缺血，第3 只患有嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎。

據(jù)調(diào)查[42]，44 只貓144 次使用2～4 mg/kg 的沙羅拉納，僅1 只貓?jiān)诘? 次給藥后出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象，隨后嘔吐現(xiàn)象消失，無需治療。Becskei 等[22]的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，15 只貓接受塞拉菌素和沙羅拉納復(fù)方滴劑治療貓耳癢螨，僅有1 只貓出現(xiàn)脫毛癥狀，且結(jié)束治療后自行消失，1 只貓?jiān)诮o藥后12 h 內(nèi)唾液分泌增加，給藥30 d 后出現(xiàn)嘔吐現(xiàn)象。

4 展望

目前，沙羅拉納作為獸藥已完成了商品化生產(chǎn)，并用于伴侶動(dòng)物體外寄生蟲防治。作為新一代異惡唑啉類體外驅(qū)蟲藥，沙羅拉納具有安全、高效、不良反應(yīng)少、口服方便和適口性好等優(yōu)點(diǎn)。國內(nèi)對(duì)于沙羅拉納的研究鮮有報(bào)道，但就國外的研究來看，沙羅拉納作用于GABA 門控氯離子通道，是一種安全廣譜的高效殺蟲劑，擁有廣闊的應(yīng)用前景。