孔蓋 沈夢婷 吳觀福 錢禛穎王繼軍 唐鶯瑩

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是非侵入性物理治療技術(shù)，是目前抑郁癥治療的常用方法之一，2008年被美國FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥臨床治療[1-2]。精準(zhǔn)靶點rTMS是對傳統(tǒng)rTMS方案的優(yōu)化，廣義的精準(zhǔn)是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precise medicine）層面，狹義的精準(zhǔn)是指物理層面上的靶點精準(zhǔn)定位 （precise location）。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)層面上的rTMS，是依據(jù)抑郁癥患者臨床癥狀亞型、客觀腦影像特征等生物亞型，對患者rTMS干預(yù)方案（靶點等）進行個體化選擇。相比傳統(tǒng)rTMS治療對所有抑郁癥患者均選用背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）的模式，新型精準(zhǔn)rTMS先對抑郁癥患者進行亞型區(qū)分，根據(jù)不同亞型選擇最適合的靶點。物理層面上的rTMS精準(zhǔn)定位，是對已確定的某靶點進行精準(zhǔn)定位和干預(yù)，利用個體磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）導(dǎo)航等技術(shù)可以實現(xiàn)靶點的聚焦化和個體化。本文對精準(zhǔn)rTMS在抑郁癥治療中的研究新進展進行全面綜述。

1 基于抑郁癥亞型的精準(zhǔn)rTMS干預(yù)進展

抑郁癥是一種異質(zhì)性較高的臨床綜合征[3]。研究發(fā)現(xiàn)，不同癥狀組合可能對應(yīng)不同潛在異常腦網(wǎng)絡(luò)[4]。除傳統(tǒng)DLPFC可作為rTMS治療抑郁癥的靶點外，背內(nèi)側(cè)前額葉（dorsomedial prefrontal cortex,DMPFC） 和 眶 額 葉 （orbital frontal cortex,OFC）為情緒調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點[5]，初步探索性研究發(fā)現(xiàn)這些新靶點也具有改善抑郁的療效，且有較高的安全性[6-9]。目前研究報告的rTMS抗抑郁治療有效率為29%～46%，異質(zhì)性較大[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)不同靶點可能針對不同癥狀群，而不是所有抑郁相關(guān)癥狀[12]。依據(jù)臨床癥狀特征或者腦網(wǎng)絡(luò)等生物特征，特異性地選擇靶點，實施個體精準(zhǔn)的rTMS治療，很可能是提高抗抑郁療效的重要手段。

1.1 基于臨床癥狀特征選擇靶點 具有不同臨床癥狀特征的抑郁癥患者使用rTMS治療效果不相同。有研究探索根據(jù)不同癥狀特征選擇不同rTMS刺激靶點的療效[13]。該研究把抑郁癥分為“憂慮型”和“焦慮型”兩種亞型：前者所對應(yīng)的靶點更偏向左側(cè)DLPFC前側(cè)，對改善傷心、興趣減退和自殺等“憂慮型”臨床癥狀更有效；而后者靶點更偏向DLPFC后側(cè)，對失眠、性欲減退和易激惹等“焦慮型”臨床癥狀更有效[13]。FETTES等[7]對抑郁癥患者進行1 Hz rTMS刺激右側(cè)OFC，發(fā)現(xiàn)臨床治療有效的抑郁癥患者，其焦慮癥狀的改善以及快感缺乏癥狀的恢復(fù)都非常顯著。DOWNAR等[9]對抑郁發(fā)作患者的左側(cè)DMPFC進行高頻刺激，發(fā)現(xiàn)在基線水平具有快感缺乏癥狀（包括悲觀、失去快樂和對以前感興趣的活動失去興趣）的患者rTMS治療效果不佳，而這些癥狀不明顯的患者療效更好。根據(jù)不同癥狀組合精準(zhǔn)選擇干預(yù)靶點治療更具針對性，有希望進一步提高rTMS治療效果。雖然目前相關(guān)研究仍處于探索階段，但也提供了一些有價值的信息。例如上訴研究提示，存在快感缺乏癥狀的抑郁癥患者對于左側(cè)DMPFC治療反應(yīng)不敏感，而選擇右側(cè)OFC靶點治療成功的概率可能更大，而共病焦慮的抑郁癥患者可能對更靠后的左側(cè)DLPFC或者右側(cè)OFC靶點的反應(yīng)更敏感。

1.2 基于腦網(wǎng)絡(luò)特征選擇靶點 具有不同腦網(wǎng)絡(luò)特征的抑郁癥患者使用rTMS治療效果也不同。ANDREW等[14]使用功能MRI揭示大腦功能連接，通過聚類分析將抑郁癥分為4種亞型。該研究對154例抑郁癥患者的DMPFC進行高頻rTMS刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同亞型患者使用rTMS療效差異顯著。rTMS對生物1型患者最有效，有效率為82.5%（33/40），生物3型有效率次之，為61.0%（25/41），生物2型和生物4 型的患者分別只有 25.0%（4/16）和 29.6%（8/27）[14]。DOW NAR等[9]對47例抑郁發(fā)作患者的左側(cè)DMPFC進行高頻刺激，根據(jù)基線時大腦獎賞環(huán)路功能連接的差異，將抑郁癥患者分為兩類，兩類患者刺激DMPFC同一靶點的療效不同，臨床治療有效的患者在基線有較高的經(jīng)典獎賞環(huán)路功能連接，而臨床治療無效的患者則剛好相反。上訴研究表明，基線水平的大腦功能連接屬于生物1型或者獎賞環(huán)路功能連接較強的抑郁癥患者，對刺激DMPFC的反應(yīng)可能更敏感。這對制定精準(zhǔn)rTMS干預(yù)方案的靶點選擇具有一定臨床指導(dǎo)意義。

2 基于精準(zhǔn)靶點定位的rTMS干預(yù)進展

目前臨床上最常用的rTMS定位方法是 “標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”或10-20腦電電極法，盡管操作簡便，但因個體頭顱特征差異，實際顱內(nèi)靶點位置存在較大偏差。有研究表明，使用 “標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”只有1/3的患者實際干預(yù)靶點定位在DLPFC內(nèi)[15]，使用腦電帽F3位置仍有10%的患者偏離目標(biāo)靶點[16]。因此，迫切需要更加精準(zhǔn)的定位方法。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)，是利用神經(jīng)影像，由標(biāo)準(zhǔn)腦或患者個體的結(jié)構(gòu)像或功能像定位靶點位置，計算出位于頭皮的rTMS干預(yù)位置和入射路徑。由神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)來實現(xiàn)患者實際頭顱與MRI配準(zhǔn)，可以解決靶點精準(zhǔn)定位的問題。這一技術(shù)不但可以保證每次干預(yù)都能落在DLPFC腦區(qū)內(nèi)，還能聚焦更小范圍的子腦區(qū)，甚至可以為每位患者提供個體化靶點。

2.1 精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)靶點 基于結(jié)構(gòu)MRI，可以定義一坐標(biāo)位置代表經(jīng)典DLPFC靶點，與神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)結(jié)合，每次干預(yù)均在DLPFC內(nèi)同一位置，該坐標(biāo)稱為結(jié)構(gòu)DLPFC靶點。目前，精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)靶點使用最多的是Talairach坐標(biāo)（-45,45,35）。該坐標(biāo)基于一項關(guān)于抑郁癥DLPFC影像學(xué)綜述[17]，該綜述表明不同研究結(jié)果雖有相當(dāng)大的異質(zhì)性，但BA9區(qū)變化相對一致。于是，F(xiàn)ITZGERALD等[18]將BA9的中心和BA9/BA46交界的中間一點作為目標(biāo)靶點，根據(jù)GRAZYNA等[19]的研究，確定了Talairach坐標(biāo)。有三項研究直接對精準(zhǔn)定位DLPFC與非精準(zhǔn)定位的rTMS抗抑郁療效進行比較，結(jié)果并不一致。FITZGERALD等[18]發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)定位相比于“標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”可以提高rTMS抗抑郁療效。LI等[20]對比精準(zhǔn)定位與“標(biāo)準(zhǔn) 5 cm法”，HEBEL等[21]對比精準(zhǔn)定位與腦電帽F3定位，兩項研究未得出精準(zhǔn)定位可以提高rTMS抗抑郁療效的結(jié)論。這些研究雖都是探索精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)DLPFC靶點是否可以提高療效，但采用了不同的研究對象入組標(biāo)準(zhǔn)、治療參數(shù)和線圈類型，這可能是造成結(jié)論不一致的原因之一。另外，上述研究都只是在結(jié)構(gòu)DLPFC靶點層面，不能對神經(jīng)導(dǎo)航精準(zhǔn)定位rTMS是否可以提高抗抑郁療效一概而論。

2.2 群體水平的精準(zhǔn)功能靶點 病理機制研究提示，抑郁癥狀不僅涉及DLPFC單一腦區(qū)，前扣帶回膝部（subgenual anterior cingulate cortex,sgACC）過度激活可能也與抑郁癥發(fā)病相關(guān)[22]。rTMS抗抑郁機制研究也有新的認(rèn)識，rTMS的影響不僅局限于直接干預(yù)的腦區(qū)，還可能會傳遞至與干預(yù)腦區(qū)有結(jié)構(gòu)或功能連接的其他腦區(qū)[23]。因此，對靶點選擇的方法也可以不斷改進。一種方式就是基于功能MRI，計算DLPFC與sgACC間的功能連接?；诖髽颖窘】祵φ盏墓δ躆RI數(shù)據(jù)，以DLPFC內(nèi)與sgACC功能連接最強的位點作為rTMS干預(yù)靶點，稱為群體水平的精準(zhǔn)功能靶點。FOX等[24]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)靶點（DLPFC內(nèi)）與sgACC功能連接負(fù)相關(guān)性越強，rTMS抗抑郁療效越好。這提示在經(jīng)典DLPFC靶點內(nèi)可以尋找療效更好、更聚焦的子腦區(qū)。FOX等[24]基于群體功能MRI，找出 sgACC與DLPFC負(fù)相關(guān)程度最大的位置（DLPFC內(nèi)）所對應(yīng)MNI坐標(biāo)（-38,44,26），推薦該坐標(biāo)為rTMS治療抑郁癥的最優(yōu)靶點。WEIGAND等[12]運用同樣方法，基于更大群體MRI數(shù)據(jù)推薦使用MNI坐標(biāo)（-42,44,30），該坐標(biāo)位置與前者非常接近。BLUMBERGER等[25]采用精準(zhǔn)定位MNI坐標(biāo)（-38,44,26）對比不同刺激頻率rTMS抗抑郁療效的差異，10 Hz組有效率為47%，iTBS組為49%，這一比例高于常規(guī)治療方法（15.5%～29.9%）[1-2]，顯示出精準(zhǔn)定位功能靶點具有提高rTMS療效的潛力。但目前尚無直接對比精準(zhǔn)功能靶點和非精準(zhǔn)定位療效差異的研究，需要進一步開展隨機臨床對照試驗。

2.3 個體水平的精準(zhǔn)功能靶點 FOX等[26]進一步提出基于sgACC與DLPFC功能連接，在個體水平上計算靶點坐標(biāo)。該方法將原來基于群體水平功能連接確定的統(tǒng)一坐標(biāo)，優(yōu)化為個體水平坐標(biāo)，每例抑郁癥患者的干預(yù)靶點由各自的功能MRI數(shù)據(jù)確定，不同患者的rTMS干預(yù)靶點雖仍在DLPFC內(nèi)，但具體坐標(biāo)并不相同。最近一項“斯坦福加速式rTMS”治療抑郁癥的研究[27]，選用個體水平功能靶點，采取高治療強度和高治療劑量，最終抑郁癥患者治愈率高達90.5%（19/21）。而以往研究使用FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)rTMS，抑郁癥治愈率僅約37%[28]。該研究[27]對rTMS不僅改進了干預(yù)靶點，還改變了其他治療參數(shù)，雖然后續(xù)試驗排除了安慰劑效應(yīng)[29]，但無法排除治療強度和劑量的影響。最近有理論分析表明，精準(zhǔn)定位個體水平功能靶點可能相較于群體水平更有助于提高臨床反應(yīng)[30]。但目前是否有必要使用個體水平功能靶點進行rTMS，研究證據(jù)尚不充足，需要大樣本臨床對照試驗進一步證明。

3 總結(jié)與展望

過去20年的大規(guī)模臨床試驗證明了rTMS治療抑郁癥的有效性和安全性。近些年，越來越多研究的焦點轉(zhuǎn)移至如何通過精準(zhǔn)靶點rTMS治療進一步提高抗抑郁療效。目前研究表明，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)層面上的rTMS治療可以根據(jù)抑郁癥亞型從全腦皮質(zhì)范圍內(nèi)有針對性地選擇靶點（DLPFC以及新靶點），而精準(zhǔn)定位更多地關(guān)注如何進一步優(yōu)化常規(guī)DLPFC靶點。兩者相互促進，精準(zhǔn)靶點rTMS是目前有希望提高抗抑郁療效的重要手段，值得進一步探索與研究。