王春梅，隗立兵，宋禮坡，黃 瑩，寧雅嬋，張 建，吳英峰，郭連瑞，谷涌泉

在美國(guó)，2015 年平均3.75 min 有1 人死于腦卒中，19 例死亡中有1 例是腦卒中； 與其他心血管疾病分開(kāi)考慮，腦卒中在所有死亡原因中排在第5位，僅次于心臟病、癌癥、慢性疾病和意外傷害或事故［1］。我國(guó)情況更加嚴(yán)重，腦卒中是成年人群致死致殘的首位病因，具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高特點(diǎn)。全球流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)腦卒中疾病發(fā)展趨勢(shì)與其他發(fā)展中國(guó)家相似。社會(huì)人口學(xué)分析結(jié)果顯示，我國(guó)腦卒中發(fā)病率將保持上升趨勢(shì)。據(jù)預(yù)測(cè)，2030 年我國(guó)腦血管病事件發(fā)生率將比2010年升高約50%。2016 年數(shù)據(jù)顯示，腦卒中是我國(guó)造成減壽年數(shù)的第 1 位病因［2］。

15%～20%缺血性腦血管病歸因于頸動(dòng)脈狹窄或閉塞［3］。此外，頸動(dòng)脈擴(kuò)張性重塑是頸動(dòng)脈斑塊易損標(biāo)志，與缺血性癥狀顯著相關(guān)，頸動(dòng)脈擴(kuò)張性重塑率與其狹窄嚴(yán)重程度成正比［4］。有癥狀的頸動(dòng)脈狹窄和頸動(dòng)脈擴(kuò)張性重塑是缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素，降低風(fēng)險(xiǎn)需要頸動(dòng)脈干預(yù)治療。急性缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的關(guān)鍵技術(shù)是頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（CEA）和頸動(dòng)脈支架植入術(shù)（CAS）［2，4］。因此，對(duì)頸動(dòng)脈狹窄患者實(shí)施手術(shù)如CEA，或介入治療如CAS，為臨床常用而有效的治療方法［5］。CAS 與 CEA相比具有更小的侵襲性，對(duì)于有伴發(fā)疾病、外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)很高的患者及CEA 手術(shù)有可能無(wú)法到達(dá)的病變是更好選擇［6］。

近期一項(xiàng)CEA 和CAS 手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)meta 分析探討兩術(shù)式30 d 內(nèi)腦卒中/病死率是否隨時(shí)間發(fā)生變化，51 篇研究文獻(xiàn)中涉及223 313 例CEA 患者，72 961例CAS 患者，發(fā)現(xiàn)有癥狀和無(wú)癥狀患者中近年CEA 手術(shù)腦卒中/病死率顯著降低，即2005 年前后有癥狀患者腦卒中/病死率分別為5.1%、2.7%，無(wú)癥狀患者分別為3.2%、1.5%，而CAS 手術(shù)后腦卒中/病死率隨時(shí)間推移無(wú)明顯變化，有癥狀組為4.8%，無(wú)癥狀組為 2.6%，均高于 CEA 患者［7］。2015 年中國(guó)缺血性腦血管病血管內(nèi)介入診療指南強(qiáng)調(diào)，CAS 術(shù)圍手術(shù)期常見(jiàn)并發(fā)癥有腦栓塞、血栓形成、顱內(nèi)出血和腦過(guò)度灌注綜合征（cerebral hyperperfusion syndrome，CHS）等［8］。另一項(xiàng)中國(guó)學(xué)者研究顯示，雖然 CEA 組與CAS 組間病死率無(wú)差異，但值得注意的是，所有死亡均發(fā)生在CAS 組，可能與CAS 術(shù)后嚴(yán)重腦卒中發(fā)生率較高相關(guān)； CAS 組、CEA 組首例再狹窄分別發(fā)生于術(shù)后6 個(gè)月、15 個(gè)月，CAS 組較多；兩組術(shù)后腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)生率雖無(wú)差異，但CAS 組更常見(jiàn)；24 個(gè)月內(nèi)再狹窄主要?dú)w因于新生內(nèi)膜纖維增生，24 個(gè)月后晚期再狹窄主要由于動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展［9］。這些結(jié)果提示，CAS 手術(shù)后管理值得關(guān)注。CAS 術(shù)后嚴(yán)重或致命并發(fā)癥包括腦卒中、CHS、心肌梗死和死亡。導(dǎo)致這些致命并發(fā)癥和死亡的手術(shù)后原因有術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、抗血小板藥物應(yīng)用和他汀類藥物應(yīng)用等，本文就這三方面問(wèn)題加以總結(jié)。

1 術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定

1.1 術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定發(fā)生率

CAS 術(shù)期間患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定可能影響圍手術(shù)期腦卒中發(fā)生［10］。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定定義：節(jié)段性血壓（SBP）＞160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）為高血壓，SBP＜90 mmHg 為低血壓，心率＜60 次/min為心動(dòng)過(guò)緩。Ullery 等［11］回顧性分析 257 例 CAS 手術(shù)，結(jié)果顯示高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率分別為 54%、31%、60%，63%CAS 手術(shù)涉及臨床意義上的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定。血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定是CAS 術(shù)后常見(jiàn)現(xiàn)象，也是腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即臨床上有明顯血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者更有可能發(fā)生圍手術(shù)期腦卒中［10-11］。隗立兵等［12］總結(jié) CAS 術(shù)后 106 例患者，其中30 例（28.3%）發(fā)生低血壓，即收縮壓＜90 mmHg 持續(xù)1～4 d；予以快速補(bǔ)液擴(kuò)容，同時(shí)多巴胺維持血壓≥6 h，未發(fā)生低血壓相關(guān)并發(fā)癥。因此，監(jiān)測(cè)、迅速有效干預(yù)、預(yù)防和管理對(duì)于降低CAS術(shù)后不良臨床事件發(fā)生，至關(guān)重要。

1.2 低血壓控制目標(biāo)和治療管理

有文獻(xiàn)報(bào)道，低血壓發(fā)生率為5%～76%，心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率為14%～28%，并考慮與支架或球囊擴(kuò)張壓迫壓力感受器、雙側(cè)病變、伴高血壓、高齡、女性、未停高血壓藥物、潰瘍斑塊、頸動(dòng)脈狹窄程度和支架直徑大于頸動(dòng)脈管徑等因素有關(guān)［11］。CAS 術(shù)后低血壓、心動(dòng)過(guò)緩多見(jiàn)，是圍手術(shù)期最常見(jiàn)并發(fā)癥，使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增高［13］。低血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓＜90 mmHg［11］，持續(xù)性低血壓定義為低血壓＞30 min［14］。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)無(wú)癥狀患者可在收縮壓下降至＜80 mmHg 時(shí)再予升壓藥物治療，但對(duì)嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄、對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈閉塞、嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄、左心室收縮功能不全或明顯冠狀動(dòng)脈狹窄患者，應(yīng)維持收縮壓＞90 mmHg［5］。歐洲血管外科學(xué)會(huì)2017 年臨床實(shí)踐指南建議，CAS術(shù)后應(yīng)維持收縮壓＞90 mmHg［15］。鑒于 CAS 手術(shù)后患者往往伴有椎動(dòng)脈、 對(duì)側(cè)頸動(dòng)脈等其他動(dòng)脈狹窄，應(yīng)個(gè)體化綜合考慮患者血壓，即必要時(shí)根據(jù)患者術(shù)前血壓控制水平，腦血管、心血管和腎臟血管情況，手術(shù)中支架情況，手術(shù)后有無(wú)頭痛、頭暈和胸悶等癥狀，經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）檢測(cè)腦血流，制定血壓目標(biāo)范圍，嚴(yán)格控制血壓。歐洲血管外科學(xué)會(huì)2017 年臨床實(shí)踐指南中建議，CEA 和CAS 術(shù)后前3～6 h 繼續(xù)進(jìn)行有創(chuàng)動(dòng)脈內(nèi)血壓監(jiān)測(cè)，術(shù)后24 h 內(nèi)每小時(shí)無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)［15-16］。此外，出現(xiàn)低血壓后，應(yīng)注意查找其他引發(fā)原因，比如出血或心臟事件等［5，15］。

低血壓治療遵循一般治療原則：①CAS 術(shù)后充分水化，可預(yù)防低血壓和對(duì)比劑腎病，有必要給予口服液體和靜脈氯化鈉注射液，但頸動(dòng)脈狹窄或閉塞患者往往是老年人或伴有心臟、 腎臟等疾病，應(yīng)注意補(bǔ)液速度和量； ②出現(xiàn)血壓較手術(shù)前低時(shí)，停止應(yīng)用抗高血壓藥物；③CAS 術(shù)后低血壓是交感神經(jīng)張力喪失所致外周血管阻力降低，并非潛在低血容量，因此應(yīng)用提高外周血管阻力的藥物是根本，即需要靜脈滴注升壓藥物多巴胺、 多巴酚丁胺、去甲腎上腺素、苯腎上腺素等，具體那種升壓藥物更優(yōu)目前尚無(wú)定論［15，17-18］。這些藥物經(jīng)周圍靜脈輸入可能引起靜脈炎，藥物外滲也有皮膚軟組織壞死可能，應(yīng)用時(shí)注意局部觀察和藥物種類和濃度選擇，必要時(shí)選擇中心靜脈途徑?？诜x擇性α1 受體激動(dòng)劑咪達(dá)林（midodrine），可在不刺激心臟β-腎上腺素能受體情況下引起小動(dòng)脈和靜脈血管收縮，用于治療術(shù)后低血壓耐受性好，與靜脈注射多巴胺一樣有效［18］，且口服方便，可減少靜脈輸液并發(fā)癥。

1.3 術(shù)后高血壓和CHS 管理

CAS 術(shù)后高血壓發(fā)病率高。術(shù)后高血壓除了危害心臟等外，還可并發(fā)最為嚴(yán)重的CHS。因此，有效控制血壓并使血壓平穩(wěn)是關(guān)鍵。對(duì)每例CAS 術(shù)后患者，均應(yīng)有具體明確的血壓控制目標(biāo)。歐洲血管外科學(xué)會(huì)2017 年臨床實(shí)踐指南建議，對(duì)伴有高血壓的癥狀性顱外頸內(nèi)動(dòng)脈、頸動(dòng)脈狹窄患者進(jìn)行降壓治療，以維持長(zhǎng)期血壓＜140/90 mmHg（1A 級(jí)推薦）； 對(duì)伴有糖尿病的癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者除嚴(yán)格控制血糖外，目標(biāo)血壓應(yīng)＜140/85 mmHg（1B 級(jí)推薦）［15］。有學(xué)者研究建議，靜脈輸液和血管活性藥物維持SBP 收縮壓在基線20%以內(nèi)，絕對(duì)參數(shù)在110～170 mmHg［16］。衛(wèi)杰等［19］總結(jié) 25 例重度頸動(dòng)脈狹窄患者，排除其他大血管狹窄病變，結(jié)果顯示術(shù)后收縮壓控制在 100～120 mmHg，甚至 90～110 mmHg，無(wú)一例CHS 發(fā)生。收縮壓維持在140 mmHg 以上，某些患者會(huì)發(fā)生腦出血或高灌注［5］。本中心的經(jīng)驗(yàn)是，根據(jù)患者病史、頸部和顱內(nèi)血管情況、心臟功能制定個(gè)體化血壓控制范圍，并將血壓目標(biāo)警示掛在患者床頭，同時(shí)觀察患者癥狀、體征，TCD 校正血壓控制范圍。這些均有利于管理控制患者血壓。

CHS 又稱腦再灌注損傷，是一種少見(jiàn)但嚴(yán)重的頸動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈血管重建術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。通常在支架植入術(shù)后數(shù)天內(nèi)發(fā)生，但在某些情況下術(shù)后立即出現(xiàn)癥狀。CHS 主要臨床表現(xiàn)有頭痛、嘔吐、局部癲癇及顱內(nèi)壓升高引起的不同程度意識(shí)喪失，甚至導(dǎo)致致命的腦出血［5，20］。Huibers 等［20］系統(tǒng)回顧截止2017 年 11 月的 33 項(xiàng) CAS 術(shù)后 CHS 研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)8 731 例患者 CHS 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為4.6%（3.1%～6.8%）；CHS 是CAS 術(shù)后腦卒中的重要原因，47%發(fā)生腦卒中，其中54%為致死性或致殘性?；颊甙橛懈哐獕翰∏铱刂撇患?、腦血管儲(chǔ)備（CVR）受損或無(wú)癥狀狹窄，有較高的發(fā)生CAS 術(shù)后CHS 風(fēng)險(xiǎn)。腦血流增加＞100%是很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，CHS 和顱內(nèi)出血可在CAS 術(shù)后數(shù)小時(shí)或數(shù)天發(fā)生，因此強(qiáng)調(diào)應(yīng)嚴(yán)格控制術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后血壓，評(píng)估腦血流灌注情況［20-22］。

CAS 術(shù)后患者出現(xiàn)頭痛、高血壓、癲癇、局灶性神經(jīng)功能缺損、惡心或嘔吐、認(rèn)知障礙等并考慮為CHS 時(shí)，還需通過(guò)影像學(xué)鑒別。應(yīng)立即行腦和頸動(dòng)脈動(dòng)態(tài)影像檢查，如腦CT 灌注、TCD、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）、MRI 等，以明確診斷并進(jìn)一步治療［20，23-24］。必要時(shí)行血管造影，區(qū)別血栓形成或血管痙攣所致缺血性腦梗死［5，25］。TCD 監(jiān)測(cè)為評(píng)估術(shù)前CVR 和術(shù)后CHS 提供了一種動(dòng)態(tài)、 實(shí)時(shí)方便的方法。另一新方法是采用近紅外光譜技術(shù)，通過(guò)前額傳感器檢測(cè)大腦額葉局部腦氧飽和度（rSO2）。該技術(shù)允許實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，但不受顳骨窗或熟練操作人員限制，利于床邊動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)［26］。

CAS 術(shù)后高血壓治療過(guò)程中降壓藥物選擇，應(yīng)包括可樂(lè)定、美托洛爾、烏拉地爾、呋塞米，避免硝酸鹽類、鈣通道阻滯劑，以及肼苯噠嗪、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，后者均會(huì)通過(guò)擴(kuò)張血管引起腦灌注增加［27-29］。在降壓藥物靜脈應(yīng)用的同時(shí)，可根據(jù)患者情況加用口服藥物。

2 抗血小板藥物應(yīng)用

MR 檢查可發(fā)現(xiàn)CAS 術(shù)后缺血性腦損害，這些患者可從術(shù)后更積極、更長(zhǎng)時(shí)間抗血小板治療中獲益［30］。2015 年中國(guó)介入診療指南建議，在 CAS 術(shù)后患者能耐受情況下，阿司匹林需終身服用，聯(lián)用氯吡格雷最少3 個(gè)月［22］。然而服用抗血小板藥物后有藥物抵抗可能性，該問(wèn)題值得重視；氯吡格雷抵抗發(fā)生率為5%～30%，性別、吸煙史、空腹血糖、伴糖尿病、糖化血紅蛋白、心肌肌鈣蛋白I、三酰甘油等是冠心病介入治療患者服用雙聯(lián)抗血小板藥物后氯吡格雷抵抗的危險(xiǎn)因素［31-32］。

CYP2C19 基因型與抗血小板藥物抵抗有關(guān)。需要確定CYP2C19 基因型對(duì)臨床結(jié)果的真實(shí)影響，并確定基因型導(dǎo)向的治療評(píng)估對(duì)減少這一特殊人群臨床不良事件發(fā)生是否有價(jià)值。由于樣本少，迄今對(duì)神經(jīng)介入手術(shù)患者氯吡格雷低反應(yīng)性的研究仍顯不足。此外，氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑等藥物相互作用機(jī)制，仍需較大樣本研究驗(yàn)證。鑒于越來(lái)越多證據(jù)支持CYP2C19*2、*1 基因的作用，堅(jiān)信對(duì)擇期神經(jīng)介入手術(shù)患者進(jìn)行基因型測(cè)試的建議是合理的［33］。張倩等［34］探討 CYP2C19*2、*3 基因多態(tài)性與非心源性栓塞所致缺血性腦卒中患者應(yīng)用氯吡格雷臨床療效的關(guān)系，確定102 例患者與氯吡格雷代謝相關(guān)的CYP2C19 基因型（快代謝型、中間代謝型及慢代謝型），結(jié)果顯示CYP2C19 基因型尚不能預(yù)測(cè)非心源性急性缺血性腦卒中患者服用氯吡格雷的效果和臨床預(yù)后。此外，血小板功能檢測(cè)可鑒別血小板所處最佳功能狀態(tài)，使血栓復(fù)發(fā)和出血概率降至最低。目前血小板功能檢測(cè)方法主要有：①血小板聚集儀（比濁法）檢測(cè)，即濁度變化反映血小板聚集，是傳統(tǒng)測(cè)定血小板功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，需要離心且可能提前激活血小板； ②血小板聚集儀（電阻法）檢測(cè)，即電阻變化反映血小板聚集，不需要制備血漿，但檢測(cè)耗時(shí)，不適合大樣本檢測(cè)；③VerifyNow 法； ④血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）檢測(cè)；⑤血小板功能分析（platelet function analyzer，PFA）； ⑥血管擴(kuò)張刺激磷蛋白（vasodilator stimulated phosphoprotein，VASP）檢測(cè)等。然而由于體內(nèi)血栓形成機(jī)制復(fù)雜，目前常用的血小板功能檢測(cè)方法往往僅能從某一方面反映血小板功能狀態(tài)，且比濁法要求操作者經(jīng)驗(yàn)豐富，樣本量要大，操作時(shí)間長(zhǎng)。因此，找到特異、快速簡(jiǎn)單、易于標(biāo)準(zhǔn)化且與臨床相關(guān)的血小板功能準(zhǔn)確檢測(cè)方法，用于評(píng)估血小板最佳受抑程度，使患者獲得最大收益，是目前最大的挑戰(zhàn)和研究目標(biāo)［35］。

3 他汀類藥物應(yīng)用

他汀類是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑。Rizwan 等［36］近期回顧性分析17 800 例行CAS 患者術(shù)后病死率等指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物應(yīng)用和不用患者術(shù)后病死率分別為1.0%和1.8%，有癥狀行CAS 術(shù)服用他汀類和不服用患者術(shù)后病死率分別為1.6%和3.8%，無(wú)癥狀行CAS 術(shù)服用他汀類和不服用患者術(shù)后病死率分別為0.6%和0.9%； 他汀類藥物應(yīng)用與降低64%病死率和18%腦卒中死亡相關(guān)。CEA 或CAS 術(shù)前開(kāi)始他汀類藥物治療患者，不應(yīng)在圍手術(shù)期停止，應(yīng)長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)用［15，37］。一項(xiàng)他汀類藥物與頸動(dòng)脈重建術(shù)后心血管事件相關(guān)性研究顯示，頸動(dòng)脈血管重建術(shù)后隨訪5 年，持續(xù)他汀類藥物應(yīng)用可降低25%心血管不良事件發(fā)生率［38］。

總之，CAS 術(shù)后腦卒中、CHS、 心肌梗死和死亡等發(fā)生率高，術(shù)后有效管理顯得尤為重要，可明顯降低致死致殘率。術(shù)后密切監(jiān)測(cè)，個(gè)體化維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，有效的抗血小板藥物治療和他汀類藥物治療是減少并發(fā)癥發(fā)生的手段。