馮曉玲 孫彎彎 張楊*

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150036 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的代謝性骨病[1]。2001年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)將其定義為以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的骨骼疾病，提示了骨量減少是骨質(zhì)疏松性骨折的主要危險(xiǎn)因素。其發(fā)生的主要原因?yàn)榇萍に氐臏p少和年齡的增長(zhǎng)。近年來(lái)，隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率日益增長(zhǎng)。2018年，以國(guó)際骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)-2.5SD計(jì)算的流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示，我國(guó)中老年人群骨質(zhì)疏松問(wèn)題嚴(yán)重，50歲以上女性(32.1%)患病率高于同年齡段男性(6.0%)，且顯著高于歐美國(guó)家。但骨質(zhì)疏松癥又被稱(chēng)作“寂靜的流行病”，由于無(wú)明顯的臨床癥狀，往往因發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥后才得以重視、診斷及治療。骨折可引起疼痛、骨骼變形以及合并癥等后果，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是當(dāng)今亟待解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

1 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)即Ⅰ型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，指絕經(jīng)后女性由于雌激素缺乏導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，易引起骨折的常見(jiàn)病。此病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中雌激素?cái)嘌率较陆禐樽锟準(zhǔn)?。在正常的骨代謝周期中，骨骼中的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞在不同的刺激下進(jìn)行“骨重建”[3]，并在成年期保持骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡，以維持骨量。雌激素不僅可以通過(guò)與破骨細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合、促進(jìn)降鈣素的分泌、降低甲狀旁腺素等途徑來(lái)減少骨吸收。同時(shí)能與成骨細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合，促進(jìn)“骨重建”過(guò)程[4]。而女性絕經(jīng)后，雌激素缺乏引起成骨細(xì)胞產(chǎn)生的核因子-κB受體活化體配體[receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand，RANKL]的表達(dá)升高，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，使骨吸收作用增強(qiáng)；它還通過(guò)縮短成骨細(xì)胞的壽命來(lái)阻礙骨形成過(guò)程[5]。雖然骨形成也增加，但不足以改變骨吸收與骨形成呈負(fù)平衡的狀態(tài)，最終導(dǎo)致骨強(qiáng)度下降，骨量降低，形成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

2 LDL在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中的作用

骨質(zhì)疏松癥和血脂異常是絕經(jīng)后婦女的常見(jiàn)疾患。骨髓基質(zhì)細(xì)胞具有向成骨細(xì)胞及成脂肪細(xì)胞的雙向分化能力[6]。血脂水平的變化可致骨髓微循環(huán)障礙，骨代謝能力下降，由此可見(jiàn)，血脂異?？赡苁菍?dǎo)致絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究數(shù)據(jù)[7]證實(shí)，心血管疾病與骨質(zhì)疏松具有共同的病理生理機(jī)制。一項(xiàng)流行病學(xué)研究[8]表明，即使在與年齡無(wú)關(guān)的情況下，心血管疾病與骨質(zhì)疏松在生理上依然有著密切的聯(lián)系；同時(shí)，骨和冠狀動(dòng)脈均是雌激素的靶器官，這也為心血管疾病與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性提供了有力證據(jù)。而其中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，它與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性也在不斷被探索中。

低密度脂蛋白是一種載脂蛋白，負(fù)責(zé)運(yùn)載膽固醇進(jìn)入外周組織細(xì)胞，可被氧化成氧化低密度脂蛋白(oxidized LDL，Ox-LDL)。當(dāng)LDL尤其是Ox-LDL過(guò)量時(shí)，它運(yùn)載的膽固醇便積聚在動(dòng)脈壁上，久而久之，引起動(dòng)脈硬化。因此，低密度脂蛋白膽固醇(LDL cholesterol，LDL-C)是公認(rèn)的心血管疾病的危險(xiǎn)因素[9]。對(duì)于絕經(jīng)后LDL水平的變化，研究結(jié)果不盡相同。有研究報(bào)道[10]，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的LDL-C水平降低，而多數(shù)報(bào)道[11-12]顯示LDL-C水平明顯升高。一項(xiàng)包括200名絕經(jīng)后女性的研究[12]結(jié)果顯示，采用單因素Logistic回歸分析的情況下，升高的LDL是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而多元Logistic回歸分析中，高LDL未被確定為獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。關(guān)于LDL水平與骨密度的關(guān)系說(shuō)法不一。有報(bào)道稱(chēng)[13]，LDL水平與骨密度呈正相關(guān)。Li等[14]在一項(xiàng)對(duì)790名中國(guó)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的血清LDL和骨密度研究中，未發(fā)現(xiàn)兩者間存在關(guān)聯(lián)。而一項(xiàng)包括兩個(gè)不同遺傳成分的獨(dú)立觀察性隊(duì)列的相關(guān)性研究[15]顯示，血液中低LDL-C水平的遺傳傾向與BMD的增加有關(guān)，全身BMD也和LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)。

LDL可以通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)提高破骨細(xì)胞的生存能力。一項(xiàng)對(duì)于口腔種植體鈦材料的研究[16]發(fā)現(xiàn)，LDL可吸附于鈦表面并以此對(duì)成骨細(xì)胞的擴(kuò)散、增殖和分化具有負(fù)調(diào)控作用。而低密度脂蛋白受體(LDL receptor，LDLR)缺乏可破壞成骨細(xì)胞的分化[17]。另外，隨著絕經(jīng)以及年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)氧化應(yīng)激、糖基化水平升高。而由于脂蛋白的氧化發(fā)生在脂質(zhì)上，因此骨質(zhì)的流失應(yīng)與氧化脂質(zhì)有關(guān)。最低限度氧化的低密度脂蛋白(minimum oxidized LDL，MM-LDL)或高脂飲食能夠抑制成骨分化，并促進(jìn)小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞的脂肪分化[18]。呂鐵偉等[19]研究發(fā)現(xiàn)，氧化LDL可以抑制大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的體外增殖，而脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞的共同祖細(xì)胞即是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。Ambrogini等[20]也發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的成骨細(xì)胞中加入Ox-LDL可降低成骨細(xì)胞的增殖和分化，并刺激細(xì)胞凋亡。Ox-LDL不僅可以通過(guò)選擇性的脂質(zhì)攝取機(jī)制或胞吞作用被成骨細(xì)胞攝取[21]，進(jìn)而使成骨細(xì)胞凋亡，還通過(guò)氧化應(yīng)激抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白2誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并增加破骨細(xì)胞活性[22]。糖基化LDL可能是通過(guò)上調(diào)HIF-1α的表達(dá)來(lái)抑制小鼠成骨細(xì)胞的增殖和代謝，且與LDL糖化程度有關(guān)[23]。

3 LDL與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療

經(jīng)過(guò)多年實(shí)踐證實(shí)，在評(píng)估患者情況后，科學(xué)應(yīng)用絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)包括雌激素補(bǔ)充療法(estrogen therapy，ET)以及雌、孕激素補(bǔ)充療法(es-trogen plus progestogen therapy，EPT)可有效緩解絕經(jīng)導(dǎo)致的相關(guān)骨質(zhì)疏松癥狀。MHT通過(guò)抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)以及降低骨轉(zhuǎn)化來(lái)減緩絕經(jīng)后女性的骨量丟失，降低骨質(zhì)疏松性椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施[24]。雌激素是一類(lèi)有廣泛生物活性的類(lèi)固醇化合物，生理作用不僅包括促進(jìn)和維持女性生殖器官和第二性征，還對(duì)心血管、機(jī)體代謝、骨骼生長(zhǎng)和成熟等均有明顯的影響。有報(bào)道稱(chēng)[25]，雌激素在降低LDL-C方面對(duì)脂類(lèi)和脂蛋白有有益的作用。雌激素可以上調(diào)肝臟LDL受體，從而降低血清LDL的水平。Ghaffari等[26]的數(shù)據(jù)表明，雌激素在很大程度上通過(guò)下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞、肝臟和巨噬細(xì)胞上表達(dá)的清除受體SR-BI來(lái)抑制LDL轉(zhuǎn)運(yùn)。

他汀類(lèi)藥物由于降脂作用常用于心血管疾病，近年來(lái)，研究表明，他汀類(lèi)藥物可以影響骨骼健康，促進(jìn)骨形成[27]，并通過(guò)增加ER的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路，抑制骨吸收過(guò)程[28]。有體外研究[29]證據(jù)顯示，他汀類(lèi)藥物可同時(shí)抑制破骨細(xì)胞活性、抑制成骨細(xì)胞凋亡、刺激成骨細(xì)胞活性。且研究表明[15]，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物降低LDL水平，可以改善骨密度。他汀類(lèi)降脂藥物為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的防治提供了有力的證據(jù)，但其具有藥物劑量依賴(lài)性，需要更多的研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，LDL水平的異常升高可能是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，但因有少數(shù)不同結(jié)論的報(bào)道，結(jié)論仍需更多研究加以證實(shí)?？傊瑢⒀刂圃诤侠矸秶鷥?nèi)，定期進(jìn)行測(cè)量骨密度等骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的一個(gè)必要舉措。此外，降血脂如他汀類(lèi)藥物為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療提供了新的方向，需要更多的研究探索。