屈睿升，周晏儀，張耀明，周棟

（1.蘭州大學第二醫(yī)院 血管外科，甘肅 蘭州 730030；2.中國科學院蘭州化學物理研究所，甘肅 蘭州 730030）

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是血液在深靜脈內異常凝結導致的靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢。栓子脫落可引起肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT與PE統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE），是同種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式[1]。全球范圍內DVT和PE均有很高發(fā)病率，在美國每年約新發(fā)60萬例VTE患者，發(fā)病率約1‰～2‰，其中30%患者表現(xiàn)為突發(fā)致死性PE[2-5]。亞洲國家VTE并不少見，以我國為例，隨著診療水平的提高及居民健康意識的增加，其確診數(shù)逐年上升，張偉等[6]對北京醫(yī)院的研究分析表明，1962—2009年1650例尸檢病例中PE檢出率為3.4%。PE突出的高發(fā)病率（僅次于心、腦血管疾?。┖透卟∷缆剩▋H次于腫瘤、心肌梗死）[7]，已成為導致院內患者非預期死亡的主要疾病。通過VTE的預防和及時診治可以很大程度減少致死性PE的出現(xiàn)。對住院患者，尤其是行動不便的外科手術患者，一旦明確急性VTE，通常首選抗凝藥物治療，可以避免栓子蔓延，同時促使人體自身纖溶機制消融已產生的血栓[8]。然而當急性VTE患者出現(xiàn)抗凝禁忌或抗凝治療失敗時，置入下腔靜脈濾器（inferior vena cava filters，IVCF）物理攔截下肢及盆腔靜脈系統(tǒng)的血栓脫落成為預防PE的重要手段[9-11]。

21世紀初IVCF的使用數(shù)量迅速增加，IVCF相關的并發(fā)癥如傾斜、移位、斷裂、血栓形成、下腔靜脈穿孔等逐漸凸顯[12]，使得置入IVCF的爭議日益增多[13]，越來越多的國內外研究團隊致力于新型IVCF研制以避免上述不良事件的發(fā)生。本研究從IVCF的臨床應用現(xiàn)狀及新型IVCF研究進展兩個方面綜合介紹了其發(fā)展歷史、分型和缺陷，并針對現(xiàn)在研究的新型IVCF存在的問題，提出新的解決構想，展望對人體副作用小、無需二次手術取出的IVCF的開發(fā)，早日投入臨床使用。

1 IVCF 臨床應用現(xiàn)狀

應用外科技術預防血栓脫落的歷史可追溯到19 世紀30年代[14]，股靜脈或下腔靜脈縫扎、折疊、夾閉等術式相繼提出并使用，但因其明顯改變了正常血流動力學特征及術后的高病死率被淘汰。1967年Mobin-Uddin濾器的上市揭開了下腔靜脈腔內治療的序幕，經過半個多世紀的探索，逐漸研發(fā)出由不同材料制成的、形狀各異的IVCF。目前臨床應用的IVCF多由鎳鈦合金制成，具有傘形，梭形，螺旋形等結構，在放射線或超聲指引下經皮穿刺送入下腔靜脈預定位置后恢復原始形狀，通過網(wǎng)狀過濾結構捕獲血凝塊[15]。根據(jù)使用情況，可分為永久型、臨時型及可選擇回收型IVCF。

永久型IVCF雖有效攔截血栓降低了致死性PE的患病率，但置入人體后除非手術切開腔靜脈否則無法取出，患者需終生接受抗凝治療，同時置入的濾器遠期斷裂、移位、栓塞、癥狀性下腔靜脈穿孔等出現(xiàn)率也較高[16]。據(jù)報道，濾器穿透下腔靜脈會導致胰腺炎、膿腫形成、十二指腸出血、主動脈損傷、輸尿管損傷和脊柱損傷等[17-20]，導致使用永久型IVCF的患者最終病死率沒有下降[21]。因此，既可有效攔截血栓、又能在適當時間內取出（研究分析顯示在植入后29～54 d內取出獲益[22]）的可回收型IVCF逐漸成為臨床應用的主流，永久型IVCF的治療時代已經結束。

臨時型IVCF通過與外部的導管和固定設備相接，便于回收且對下腔靜脈損傷較小，但其連接導管長期留置且與外界相通，增加了感染機會，并且一項對照研究發(fā)現(xiàn)其療效并不優(yōu)于單純抗凝治療[23]，臨床應用較少。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）僅批準了一款臨時型IVCF（Angel Catheter）上市使用[24]，適用于重癥患者的床旁置入，同時可用于輸液。

可回收型IVCF添加了用于回收的鉤狀結構，當患者VTE風險期過后，可通過介入手術取出。但使用時需注意濾器若長期滯留體內，易通過炎性刺激等激發(fā)血管內皮過度增生，使得IVCF回收鉤或支撐臂嵌入靜脈壁，甚至濾器斷裂、穿透腔靜脈壁[25-27]，強行取出時可致血管壁撕裂，引起嚴重并發(fā)癥，這時需要使用復雜的技術（例如應用支氣管鉗、導絲成袢技術、激光輔助去除以及腹腔鏡手術）將其收回[17,28-30]。FDA曾于2010年和2014年分別發(fā)表聲明建議臨床醫(yī)生當患者VTE高危期過后及時取出濾器，以減少此類并發(fā)癥，雖然此指南發(fā)布后濾器的使用量有所下降，但是可回收型IVCF的取出率仍然很低，據(jù)報道，美國2012年濾器的取出率為6.9%而2016年上升到22.1%，2021年一項單中心統(tǒng)計結果顯示回收率僅上升為31.4%[31-34]。另外，有研究[35-36]表明患者依從性低、不能堅持隨訪也限制了IVCF的回收率。近年來我國醫(yī)院每年在臨床中使用可回收型IVCF約5萬個以上，但國內尚無有關平均回收率的統(tǒng)計結果[37-38]。慈紅波等[39]對108例置入IVCF的患者進行了單中心回顧性分析，通過采用抓捕器圈套取出、Loop技術及配合活檢鉗技術最終取出成功率為93.5%，其中濾器取出失敗的主要原因為濾器傾斜導致濾器回收鉤貼壁。我國單中心IVCF取出率較高的原因與多種輔助取出技術的應用有關，但其研究局限性為樣本量較少，未來需進行多中心的大樣本統(tǒng)計分析以得出平均回收率。可回收型IVCF除外目前回收率不高和一定的回收手術并發(fā)癥缺陷之外，二次手術也增加了患者的經濟負擔和手術醫(yī)生的射線曝光量，其發(fā)展應用進入瓶頸階段，無需再次手術取出的IVCF成為研究的目標。

2 新型IVCF 的研究動態(tài)

2.1 藥物洗脫IVCF

基于心臟介入治療的啟發(fā)，研究者們認為使用例如抗平滑肌增生、抗凝、抗炎等藥物涂覆的載藥下腔靜脈濾器（Drug-Eluting IVCF）會像藥物洗脫支架一樣降低血管局部的炎性應答、阻止血管內膜的過度增生，延長IVCF的留置時間并便于回收，從而推動IVCF的進一步發(fā)展?；|金屬蛋白酶（MMP）在上述過程中起關鍵作用，研究[40-41]將MMP抑制劑（MMPI）與聚乳酸-乙醇酸的混合溶液噴涂在可回收IVCF表面，通過IVCF支撐柱與下腔靜脈壁接觸部位緩慢釋放MMPI，抑制MMP活性，從而抑制平滑肌細胞遷移，減少新內膜增生，并在動物模型體內證實其可有效增加管腔面積，預防血栓形成。最新的研究在濾器傳統(tǒng)的血栓攔截功能基礎上也取得了突破，F(xiàn)altas等[42]設想使用涂有針對循環(huán)腫瘤細胞表面標志物特異性抗體的藥物洗脫IVCF將吸引并裂解癌細胞，理論上減少腫瘤細胞通過靜脈系統(tǒng)的血源性播散，這一假說賦予了IVCF新的功能，但目前未見進一步的研究報道。

2.2 可轉換IVCF

可轉換IVCF的設計理念為當VTE高危風險期過后，允許濾器結構在體內發(fā)生轉換，由過濾網(wǎng)變形為開放式支架，以期降低IVCF遠期并發(fā)癥。Gao等[43]使用醫(yī)用不銹鋼絲設計并制作可轉換IVCF主體結構（包括固定臂與過濾絲），并制成可降解L-丙交酯-ε-己內酯聚合物開關以束縛過濾絲構成錐形濾網(wǎng)結構，在犬模型體內研究中無需二次手術干預（共聚物開關降解后，束縛作用消失）即可自我轉換為下腔靜脈支架，實現(xiàn)75.5%的平均血栓捕獲效率。一款2017年獲得FDA批準的Sentry過濾器，主體為鎳鈦合金支架，具有可降解的聚對二氧環(huán)烷酮約束裝置，可在PE高風險時期提供過濾功能，并在置入60 d后降解約束裝置完成形狀轉換。一項納入129例DVT或PE患者的多中心研究[44]顯示，在長達12個月的隨訪中，96.4%的患者觀察到Sentry過濾器成功轉換，且所有病例未出現(xiàn)癥狀性PE。最新一款已臨床應用的VenaTech CIVCF，多中心的回顧性研究[45]表明，在149例患者中置入VenaTech濾器，6個月后64.4%的患者渡過了VTE高風險期并嘗試了濾器轉化，成功率96.9%，轉換組的濾器相關并發(fā)癥也明顯低于非轉換組，但其轉換需通過介入操作取出過濾器約束帽，并且上述可轉換IVCF轉換后的金屬支架無法取出，對腔靜脈的遠期影響仍需要長期的隨訪觀察。

2.3 生物可降解IVCF

生物可降解材料已廣泛應用于醫(yī)用縫線、藥物釋放體系、組織工程等領域，全吸收式可降解冠脈支架已進入臨床研究階段，被認為開啟了冠脈介入治療的新篇章。生物可降解IVCF可完全被機體吸收，避免了二次手術，成為國內外學者研究的熱點。Yang等[46]運用左旋聚乳酸（PLLA）制備了一款沙漏狀可降解IVCF，通過導管釋放后可利用材料的形狀記憶效應實現(xiàn)自我膨脹，并具有足夠的徑向支撐力，體外降解實驗顯示濾器可在6個月內保持原始的尺寸和結構，之后逐步降解，但人體內環(huán)境相對比較復雜，濾器在體內的降解過程仍需進一步研究。Zhang等[47]利用聚乙醇酸制成錐形過濾部分，聚己內酯為原料構成支架部分，設計了一款可降解IVCF，在超聲引導下置入10只犬模型體內，全部實驗犬存活6周后切除置入段下腔靜脈行大體標本檢查發(fā)現(xiàn)90%的濾網(wǎng)已完全降解，管壁無明顯狹窄，但組織學檢查見血管內膜和中膜明顯增厚，顯示強烈的炎癥反應。Eggers等[48-51]采用聚二惡烷酮制備了可完全降解IVCF，在體外模擬循環(huán)系統(tǒng)及豬模型中驗證了其具備優(yōu)良的生物相容性和栓子捕獲效率，可在至少5周保持足夠的抗張強度以預防PE的發(fā)生，并且首次前瞻性的對8例VTE高?；颊咧萌肓丝晌誌VCF，在整個研究進程中未發(fā)生PE及IVCF相關不良事件，臨床有效率100%。這些說明了可降解IVCF的臨床應用潛力，但如何設計材料，保證濾器所攔截的血栓吸收之前IVCF保持應有的強度，從而防止血凝塊或降解片段再次栓塞的問題目前沒有明確的研究數(shù)據(jù)證實，擁有可控降解特點的新型IVCF是一個明確的研發(fā)目標。

3 新型IVCF 的結構設計

IVCF阻攔血栓的功效依賴于結構設計，其結構也影響下腔靜脈血流動力學。通過計算機仿真模擬分析不同結構的過濾單元以及不同支撐桿數(shù)目對濾器性能的影響，為結構最優(yōu)化、血流動力學影響最小化的新型IVCF研究提供了更有效的方法。Feng等[52]使用有限元技術和計算流體力學探究了新型可轉換IVCF在血管置入和變形過程中，濾器結構與濾器變形行為、血管壁應力分布和濾器支撐剛度的相互作用機理和影響，研究結果表明在過濾器轉化為支架之前，更容易導致血管壁損傷，而轉換之后濾器與血管的應力作用以及血流動力學影響均有所減少，并在動物模型體內驗證了其模擬過程的準確性。楊彩紅等[53]通過對支撐桿數(shù)目為8、10、12的IVCF模型進行徑向支撐力測試，研究顯示其支持力隨支撐桿數(shù)目的添加而減小，自擴張性能則與之相反。這一研究方法將為新型IVCF的結構優(yōu)化設計提供更科學的參考與理論依據(jù)。

4 小結與展望

IVCF長期留置體內引發(fā)的一系列嚴重并發(fā)癥已經受到國內外臨床醫(yī)生的廣泛關注，以至于美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）發(fā)布的第10版VTE抗栓治療指南以及中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組制定的第3版深靜脈血栓形成的診斷和治療指南中均提到不推薦對單純抗凝治療的急性DVT或PE患者常規(guī)應用IVCF，但指南對IVCF預防和減少PE發(fā)生的作用予以了肯定，因此IVCF臨床應用的關鍵在于嚴格把握其植入適應證。目前指南推薦的絕對適應證為：抗凝治療有禁忌或有并發(fā)癥，或在充分抗凝治療的情況下仍發(fā)生PE者；相對適應證為：⑴髂、股靜脈或下腔靜脈內有漂浮血栓；⑵急性DVT擬行導管接觸性溶栓（CDT）、經皮機械性血栓清除術（PMT）或手術取栓等血栓清除術者，具有急性DVT、PE高危因素的行腹部、盆腔或下肢手術的患者。

為減少濾器相關的遠期并發(fā)癥，臨床應用首選可回收型IVCF，但因其較低的取出率、需要二次侵入性操作以及增加了患者經濟負擔等缺陷飽受爭議。在倡導推廣應用更細致的患者管理和臨床隨訪來提高IVCF取出率的基礎上，進一步研發(fā)出一款理想的IVCF迫在眉睫，意義重大。綜上所述，我們認為新型IVCF應具備以下功能：可有效攔截血凝塊，以防止新發(fā)或復發(fā)PE；在VTE高風險期結束后可遠程控制轉換或整體同步降解；濾器固定良好，保持良好的徑向支撐性能同時不損傷腔靜脈壁；具有良好生物相容性；對血流動力學影響較??；可在影像學檢查中清晰顯影便于隨訪。相信隨著材料學、組織工程領域的深入研究與發(fā)展，可早日研制出臨床療效優(yōu)異、并發(fā)癥極少的新型IVCF。