黃瑤，易劍鋒，2，周文策，3

（1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000；2.甘肅省中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州730000；3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外四科，甘肅蘭州730000）

膽總管結(jié)石是全世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，在消化系統(tǒng)疾病中占到了很大的比重，其在西方影響了超過(guò)10%的人口[1]。除遺傳因素外，年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、肥胖、體質(zhì)量快速增加和減少以及運(yùn)動(dòng)等因素都與膽總管結(jié)石的形成密切相關(guān)[2]。而隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人民生活水平的提高，人口老齡化、肥胖等問(wèn)題日趨嚴(yán)峻，受之影響，我國(guó)膽總管結(jié)石的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢(shì)。隨著科技的進(jìn)步、醫(yī)療技術(shù)的提升以及醫(yī)院硬件設(shè)施的完善，經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopicretrogradecholangiopancreatography，ERCP）及腹腔鏡膽總管探查術(shù)（laparoscopic common bile duct exploration，LCBDE）以“創(chuàng)傷小、恢復(fù)快”的臨床優(yōu)勢(shì)，已成為臨床治療膽總管結(jié)石的主要手段。但是，臨床多中心研究數(shù)據(jù)表明，膽總管結(jié)石患者接受ERCP 手術(shù)后的復(fù)發(fā)率為4%～24%[3]，其高復(fù)發(fā)率已成為外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)和亟待解決的問(wèn)題。因此，膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)已成為國(guó)內(nèi)外外科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)機(jī)制研究重心主要集中在膽道微生態(tài)、手術(shù)導(dǎo)致的十二指腸乳頭括約肌功能損傷及異常以及個(gè)體膽道解剖差異等熱點(diǎn)問(wèn)題上。筆者通過(guò)整理歸納膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)研究，從十二指腸乳頭括約肌功能、膽道微生態(tài)、膽道解剖三個(gè)維度，闡述其與膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系及存在的問(wèn)題，擬為預(yù)防膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)提供新的策略和研究方向。

1 十二指腸乳頭括約肌功能與復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石

十二指腸乳頭括約肌即Oddi 括約肌，指包繞在膽總管末端、胰管末端及壺腹部周?chē)沫h(huán)形括約肌，包括膽總管括約肌、胰腺管括約肌、壺腹括約肌，扮演著膽汁和胰液排泄的“開(kāi)關(guān)”角色，其對(duì)維持膽道系統(tǒng)流體壓力、防止十二指腸液反流、防止膽汁和胰液之間的相互交通等發(fā)揮著重要作用[4]。Oddi 括約肌功能失調(diào)及結(jié)構(gòu)受損會(huì)導(dǎo)致其“開(kāi)關(guān)”功能不良或喪失，將導(dǎo)致膽汁淤積、十二指腸液反流等，臨床上表現(xiàn)為膽道梗阻、膽道感染、胰腺炎及膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[5]。

隨著臨床探索的深入，膽總管結(jié)石手術(shù)的改進(jìn)，腹腔鏡及內(nèi)鏡的普及，LCBDE 和ERCP 已成為目前膽總管結(jié)石的臨床一線治療手段[6]。研究[7]表明，相較ERCP 治療膽總管結(jié)石，LCBDE 的創(chuàng)傷更大，恢復(fù)期更長(zhǎng)，但就其長(zhǎng)期治療效果而言，LCBDE 術(shù)后結(jié)石的復(fù)發(fā)率更低。究其原因，ERCP取石主要聯(lián)合采用內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)（endoscopic papillary balloon dilation，EPBD）或十二指腸乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)（endoscopic sphincterotomy，EST）兩種方式，兩者均伴有不同程度的Oddi 括約肌功能及結(jié)構(gòu)的損傷，從而導(dǎo)致術(shù)后Oddi 括約肌“開(kāi)關(guān)”不良，進(jìn)而造成膽汁淤積、膽道系統(tǒng)感染等，應(yīng)是結(jié)石復(fù)發(fā)的主要解剖學(xué)因素[8-9]

1.1 EST后的十二指腸乳頭括約肌功能

普遍認(rèn)為相較EPBD 利用球囊來(lái)放松十二指腸乳頭括約肌達(dá)到取石目的來(lái)說(shuō)，EST 對(duì)十二指腸乳頭括約肌的功能有著更大的傷害[10]，其術(shù)后由于十二指腸乳頭括約肌功能的喪失，使得復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)大大提高[11-12]，有回顧性研究[12]結(jié)果表明，因?yàn)镋ST 對(duì)于十二指腸乳頭括約肌不可逆的損傷，所以術(shù)者應(yīng)謹(jǐn)慎考慮對(duì)于年輕患者的術(shù)式選擇以盡量保留其括約肌功能。怎樣合理選擇手術(shù)方式以減少十二指腸乳頭括約肌功能損傷應(yīng)是有效預(yù)防膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，但是，如何嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，在EST 與EPBD的術(shù)式選擇方面缺少相應(yīng)的臨床指南。

1.2 EPBD后的十二指腸乳頭括約肌功能

雖然EPBD 相較EST 更有利于保留盡量多的十二指腸乳頭括約肌功能，但這種保護(hù)的效果極大程度上取決于術(shù)中使用的球囊大小。有學(xué)者[13-14]研究發(fā)現(xiàn)，EPBD 術(shù)中球囊大?。?2 mm 時(shí)術(shù)后十二指腸乳頭括約肌功能幾近喪失，而當(dāng)球囊大小＜8 mm時(shí)術(shù)后十二指腸乳頭括約肌功能基本得以保留。對(duì)于十二指腸乳頭括約肌功能與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，有研究[15]表明，當(dāng)術(shù)中球囊＞15 mm 時(shí)，將大大增加術(shù)后膽總管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，其中就包括了膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)，這可能與球囊過(guò)大導(dǎo)致十二指腸乳頭括約肌功能受損有關(guān)。在一項(xiàng)包括了300 例患者的臨床研究[16]中，通過(guò)72 個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，相較于單純的EST 取石，EPBD 在預(yù)防膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)上更具有優(yōu)勢(shì)。但是，不同球囊大小與不同患者的個(gè)體差異組合對(duì)于膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的影響目前尚缺少多中心、大樣本前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果及循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，因此EPBD 術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的具體數(shù)據(jù)仍有待于進(jìn)一步探索。

2 膽道微生態(tài)

人類(lèi)體內(nèi)存在大量的微生物，即使是健康個(gè)體不同身體部位的微生物群都存在著差異，這種微生態(tài)的差異已經(jīng)被證明與飲食、宿主遺傳、環(huán)境及微生物接觸史有關(guān)，但這些原因還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以解釋人體微生態(tài)的多樣性[17]。隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)水平的提升，人體內(nèi)的微生物群與各種疾病發(fā)生發(fā)展之間的密切聯(lián)系被揭示[18]。

2.1 膽道微生態(tài)與膽道結(jié)石的形成

膽道由于其強(qiáng)堿環(huán)境的存在，在以前被認(rèn)為是無(wú)菌的相對(duì)封閉結(jié)構(gòu)[19]，但隨著人們研究的不斷深入，這種認(rèn)知被逐漸打破。早在20世紀(jì)60年代就有科學(xué)家證明膽道細(xì)菌的分泌產(chǎn)物β-葡萄糖醛酸酶與膽結(jié)石的形成有關(guān)[20]，在80年代初期又有研究者補(bǔ)充證明，膽結(jié)石的形成也與細(xì)菌產(chǎn)生的黏液及磷脂酶有關(guān)[21]。而80年代末隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷提高，科學(xué)家從結(jié)石的片狀結(jié)晶層中發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌，電鏡下首次發(fā)現(xiàn)了釕紅染色的胞外多糖基質(zhì)包圍的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌[22]。進(jìn)入21世紀(jì)后，有研究[23-24]通過(guò)對(duì)膽汁的核酸提取及16s RNA 高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，膽道微生態(tài)具有強(qiáng)烈的個(gè)體特色，而這種個(gè)體化與膽汁酸對(duì)細(xì)菌細(xì)胞的毒性有關(guān)，膽汁酸對(duì)細(xì)菌細(xì)胞的毒性作用選擇性的篩選了人體膽道微生態(tài)的構(gòu)成組分。在沒(méi)有任何膽道疾病的健康個(gè)體中，膽道微生物群主要以腸桿菌為主，這與腸道菌群的優(yōu)勢(shì)菌種相一致[21]，與健康對(duì)照組相比，膽結(jié)石患者的膽汁中雖然還是以腸桿菌為主，但病理情況下膽汁中的變形菌數(shù)量增多，菌種多樣性減低[25-26]。關(guān)于變形菌對(duì)人體膽道系統(tǒng)的影響，有研究者[27]認(rèn)為變形菌破壞了上皮細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致組織上皮功能障礙，雖然此學(xué)說(shuō)僅僅在人腸道上皮的功能障礙上得到了印證，尚未明確變形菌的增加是否與膽道上皮功能障礙有關(guān)，但也為膽總管結(jié)石反復(fù)發(fā)作的原因提供了合理猜想。盡管對(duì)組成膽道微生態(tài)的微生物菌落和其來(lái)源缺乏進(jìn)一步了解，但在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了膽道微生態(tài)與膽結(jié)石疾病存在密切的關(guān)系[28-29]，且膽汁中細(xì)菌毒素的含量與腸桿菌的數(shù)量密切相關(guān)[26]。在體外實(shí)驗(yàn)中，模擬的含菌膽汁環(huán)境更有利于膽結(jié)石的形成及發(fā)展[30]。也有研究[31]通過(guò)試驗(yàn)證明，小鼠腸道微生態(tài)的改變與膽結(jié)石疾病的發(fā)生有關(guān)，這為我們猜想膽道微生態(tài)的潛在來(lái)源提供了證據(jù)，可能是由于腸內(nèi)容物的返流，導(dǎo)致了膽道微生態(tài)的改變[32]，由此推測(cè)，ERCP 造成的十二指腸乳頭括約肌結(jié)構(gòu)、功能受損，一方面，Oddi 括約肌關(guān)閉不全導(dǎo)致十二指腸液返流，通過(guò)菌群植入、影響膽道環(huán)境以及膽汁組分；另一方面，Oddi 括約肌開(kāi)放功能障礙或炎性狹窄導(dǎo)致膽汁排泄動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，兩方面原因共同作用導(dǎo)致膽汁組分變化、膽道環(huán)境變化、分泌功能異常，進(jìn)而影響膽道內(nèi)菌群變化，打破原有膽道微生態(tài)平衡導(dǎo)致結(jié)石形成。

2.2 膽道微生態(tài)紊亂與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)

相較于初發(fā)膽結(jié)石疾病，復(fù)發(fā)性膽總管結(jié)石患者的膽道微生態(tài)中的微生物多樣性降低[33]。有實(shí)驗(yàn)證明應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可能增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與質(zhì)子泵抑制劑的給藥改變了膽汁中的細(xì)菌混合物有關(guān)[34]，也從側(cè)面印證了膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)與膽汁微生態(tài)的紊亂有關(guān)。有學(xué)者[32]也同意膽汁微生態(tài)的紊亂創(chuàng)造了更容易致石的環(huán)境，從而誘導(dǎo)膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)。在近期的實(shí)驗(yàn)中，有研究者[35]通過(guò)分析膽結(jié)石患者的膽汁微生態(tài)構(gòu)成，明確了膽道結(jié)石患者的膽汁中，存在更多與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等相關(guān)的微生物群，梁廷波團(tuán)隊(duì)[36]的一項(xiàng)囊括202 例患者的前瞻性研究也驗(yàn)證了這一點(diǎn)，研究結(jié)果顯示十二指腸括約肌的松弛明顯改變了膽道微生態(tài)的構(gòu)成，大大增加了膽道系統(tǒng)中梭狀芽胞桿菌的豐度，使得患者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率更高，復(fù)發(fā)時(shí)間更短。Deng等[37]也通過(guò)大樣本回顧性分析驗(yàn)證了術(shù)前未使用抗生素或合并膽道感染是原發(fā)性膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

上述研究結(jié)果均能直接或間接地證實(shí)膽道微生態(tài)的存在，且膽道微生態(tài)與膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)關(guān)系密切，改善膽道微生態(tài)可降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)亦得到證實(shí)，但是，如何恢復(fù)膽道微生態(tài)平衡，應(yīng)提高或降低何種細(xì)菌的豐度，使用何種抗生素或微生態(tài)制劑，目前都缺少相應(yīng)的基礎(chǔ)及臨床研究的證據(jù)，因此，通過(guò)改善膽道微生態(tài)平衡來(lái)預(yù)防結(jié)石的產(chǎn)生和術(shù)后復(fù)發(fā)還有很多問(wèn)題亟待揭示，這些薄弱區(qū)或盲區(qū)都應(yīng)是我們未來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)和研究方向

3 膽道解剖

在膽總管結(jié)石手術(shù)后，結(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚未明確，但學(xué)者們都普遍認(rèn)為結(jié)石的復(fù)發(fā)與膽汁淤積相關(guān)[38-39]。而膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)也可能與膽汁淤積造成的膽汁排泄過(guò)程中動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)。對(duì)于膽總管結(jié)石合并異常膽道解剖的患者，我們應(yīng)在術(shù)后對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以便做到對(duì)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡量減輕疾病造成的負(fù)面影響。

3.1 膽總管成角

由于膽總管下端向十二指腸開(kāi)口，所以其形態(tài)上會(huì)形成一個(gè)向右偏移的解剖位置，這個(gè)偏移角度通常被稱為膽總管成角[40]，而膽汁淤積的程度與術(shù)后膽總管成角有著密切關(guān)系[41]。通過(guò)多個(gè)學(xué)者團(tuán)隊(duì)隨訪ERCP 術(shù)后患者復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的調(diào)查結(jié)果得出，尖銳的膽總管成角（＜145°）可能更容易造成膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)[38-39,41]。

3.2 壺腹周?chē)?/h3>

除了尖銳的膽總管成角外，存在壺腹周?chē)乙彩悄懣偣芙Y(jié)石復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一，壺腹周?chē)抑傅氖青徑虬瑝馗沟氖改c黏膜和黏膜肌層的腔外突出物[42]，其影響膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)具體機(jī)制可能也與膽汁淤積相關(guān)[39]。根據(jù)內(nèi)鏡下憩室與十二指腸乳頭的位置，壺腹周?chē)铱煞譃镮、II、III 型，而I 型的壺腹周?chē)腋自斐赡懙澜Y(jié)石的復(fù)發(fā)，即十二指腸乳頭開(kāi)口位置位于憩室內(nèi)[42]。其機(jī)制可能與膽汁在憩室處的動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致膽汁淤積有關(guān)。由于壺腹周?chē)页Ｒ?jiàn)于中老年人群，在40 歲以下人群中很少見(jiàn)[43]，而年齡又是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以壺腹周?chē)遗c膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)關(guān)系的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。但不可否認(rèn)的是，壺腹周?chē)业拇嬖谑鼓懣偣芙Y(jié)石發(fā)生率提高了1.8～2.4 倍[44]。對(duì)于這類(lèi)疾病的術(shù)后管理，可以考慮對(duì)存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的壺腹周?chē)一颊哌M(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，或有賴于治療壺腹周?chē)业男炉煼▎?wèn)世。

3.3 膽總管直徑

也有學(xué)者表示膽總管的遠(yuǎn)端直徑與膽總管結(jié)石的短期復(fù)發(fā)有關(guān)，膽總管的遠(yuǎn)端直徑越大，短期復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)也越大，雖然不同研究者對(duì)于復(fù)發(fā)患者膽總管直徑的隨訪數(shù)據(jù)稍有差距，但他們的數(shù)據(jù)都表明了隨著遠(yuǎn)端膽總管直徑的增大，患者復(fù)發(fā)膽總管結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)也隨之上升這一趨勢(shì)[45-46]，韓國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)多中心的回顧性研究[47]表明，膽總管直徑＞10 mm，既往膽囊切除史是膽總管結(jié)石術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這可能與膽囊切除術(shù)后膽總管代償性增粗有關(guān)。

3.4 膽總管結(jié)石的殘留

除了膽道自身的原因，初發(fā)膽總管結(jié)石的數(shù)量與最大結(jié)石的直徑似乎也與術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)息息相關(guān)[48]。有研究表明，取石術(shù)后的膽管沖洗處理可以顯著減少膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)，其機(jī)制可能與沖洗幫助去除較小直徑的結(jié)石有關(guān)，當(dāng)膽總管結(jié)石數(shù)量多而直徑小時(shí)，更容易在術(shù)中遺漏細(xì)小的膽結(jié)石，而這些細(xì)小結(jié)石會(huì)作為復(fù)發(fā)結(jié)石的內(nèi)核，在短期內(nèi)造成術(shù)后復(fù)發(fā)[49-50]，Ahn 等[51]的一項(xiàng)關(guān)于ERCP 術(shù)后鹽水沖洗膽管的前瞻性、隨機(jī)研究也證實(shí)了術(shù)后常規(guī)運(yùn)用生理鹽水沖洗膽道可以減少結(jié)石殘留，在不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的條件下降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率。這也為預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)提供了一個(gè)新的思路。

4 小 結(jié)

膽總管結(jié)石是一種常見(jiàn)的膽道良性疾病，它的復(fù)發(fā)常常被認(rèn)為是多因素共同作用的結(jié)果，目前所取得的研究結(jié)果表明這些因素多與膽總管結(jié)石術(shù)式選擇、術(shù)中操作、十二指腸乳頭括約肌功能的保留、膽道微生態(tài)紊亂、尖銳的膽總管成角、遠(yuǎn)端膽總管直徑、壺腹周?chē)?、膽總管結(jié)石的大小和數(shù)量等因素有關(guān)。上述這些因素共同導(dǎo)致了腸內(nèi)容物經(jīng)由功能減弱的十二指腸乳頭括約肌反流至膽道，從而影響膽道微生物群的構(gòu)成，破壞了穩(wěn)定的膽道環(huán)境，造成膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。遺憾的是，關(guān)于多種膽道因素影響膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的研究多停留在回顧性研究階段，更多的詳細(xì)機(jī)制還有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)證明。但目前已知的研究結(jié)果已經(jīng)為圍術(shù)期管理提供了新的思路，是否可以通過(guò)長(zhǎng)期隨訪高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者、圍術(shù)期運(yùn)用抗生素、ERCP 術(shù)中進(jìn)行膽道沖洗等措施來(lái)改善膽總管結(jié)石患者預(yù)后，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)呢?具體證據(jù)還有賴于更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行挖掘。