史湖波 徐祎慧

1.山東省胸科醫(yī)院胸外科，山東濟(jì)南 250013；2.濟(jì)南市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東濟(jì)南 250010

肺癌按照病理分型，通常分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而NSCLC 在肺癌的占比超過(guò)86%。相對(duì)SCLC，NSCLC 的惡性程度低，早期多未有明顯癥狀，多在腫瘤增大到壓迫周圍組織及出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)才得以發(fā)現(xiàn)，NSCLC 的主要治療方式依然是手術(shù)治療，以及手術(shù)聯(lián)合術(shù)前后的輔助治療，達(dá)到控制腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)可能。目前生活水平提高，影像技術(shù)進(jìn)步，更多的早期肺癌得以發(fā)現(xiàn)，對(duì)早期NSCLC 患者，手術(shù)治療使其得以治愈，但只有少數(shù)患者在5 年內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)。一項(xiàng)回顧性分析顯示，大多數(shù)NSCLC 患者的復(fù)發(fā)始于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的高發(fā)生率顯示，肺癌的系統(tǒng)治療對(duì)提高治愈率非常重要。以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥化療方案已被證實(shí)能提高中晚期患者的生存率，延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間[2]，化療的應(yīng)用包括新輔助化療、圍術(shù)期化療和手術(shù)切除后輔助化療。通過(guò)對(duì)照單獨(dú)手術(shù)與新輔助化療的試驗(yàn)分析得出，新輔助化療不僅增加了手術(shù)切除的可能性，同時(shí)延長(zhǎng)了患者的生存期。最近，在中晚期NSCLC 患者中使用分子靶向療法、免疫治療同樣提高了這些患者的生存率[3-4]。本綜述回顧分析了支持在早期NSCLC 應(yīng)用化療、分子治療和免疫治療的數(shù)據(jù)，為臨床治療方案的選擇提供依據(jù)。

1 新輔助治療的優(yōu)勢(shì)

由于肺癌手術(shù)后，大部分患者復(fù)發(fā)是由于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，盡早開(kāi)始全身性治療可最大限度地消除微小轉(zhuǎn)移灶。值得注意的是，NSCLC 患者發(fā)病的中位年齡約為65 歲，且這些患者通常合并其他基礎(chǔ)性疾病，尤其是那些有吸煙史的患者，新輔助治療的早期實(shí)施，可發(fā)現(xiàn)已存在微小轉(zhuǎn)移灶而目前的檢測(cè)手段未發(fā)現(xiàn)的實(shí)體瘤，來(lái)防止不必要的手術(shù)，選擇其他治療手段如粒子植入、放療、射頻消融等局部治療消除腫瘤細(xì)胞。新輔助治療階段也可以是一個(gè)緩沖時(shí)機(jī)，發(fā)現(xiàn)其他的共患疾病，得以進(jìn)行系統(tǒng)性的全身治療，確保能夠更安全的實(shí)施手術(shù)，減少因手術(shù)期并發(fā)癥導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行腫瘤的后續(xù)治療。

原發(fā)性腫瘤切除后的病理分析為評(píng)估新輔助治療對(duì)腫瘤的影響提供了一個(gè)可靠的依據(jù)，不僅提供了腫瘤的病理分型，也指出了淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，能否達(dá)到腫瘤的R0 切除，也給放療的實(shí)施提供依據(jù)。腫瘤殘留的存在與否也為術(shù)后改變或繼續(xù)誘導(dǎo)治療方案提供了機(jī)會(huì)。

2 新輔助化療

過(guò)去對(duì)早期NSCLC 新輔助化療的試驗(yàn)評(píng)估嚴(yán)重受輔助化療試驗(yàn)結(jié)果的影響。大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析表明，輔助化療組的生存率提高了，風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為0.87，5 年生存率提高了約5%[5]。在對(duì)輔助治療試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析時(shí)，多個(gè)新輔助治療試驗(yàn)也在進(jìn)行中。因此，許多單純手術(shù)的隨機(jī)新輔助試驗(yàn)被提前終止。然而，對(duì)這些新輔助化療試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，對(duì)2385 例患者進(jìn)行的15 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照新輔助治療試驗(yàn)的薈萃分析表明，與單純手術(shù)比較，術(shù)前化療后手術(shù)的總生存率（overall survival，OS）顯著提高（HR=0.87，95%CI：0.78～0.96，P=0.007）[6]。術(shù)前化療轉(zhuǎn)化為5 年OS 的絕對(duì)改善率為5%。新輔助化療也提高了無(wú)復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival，RFS）（HR=0.85，95%CI：0.76～0.94，P=0.002）。5 年RFS的絕對(duì)增長(zhǎng)率為6%。此外，新輔助化療降低了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.69，95%CI：0.58～0.82，P ＜0.0001），5 年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的絕對(duì)增長(zhǎng)率為10%。相比之下，輔助化療僅提高了5%的5 年無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。這項(xiàng)新輔助治療的薈萃分析顯示，術(shù)前治療對(duì)局部復(fù)發(fā)的時(shí)間沒(méi)有明顯改善，提示其OS 獲益主要是基于對(duì)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的降低[6]。

新輔助化療對(duì)OS 的獲益率與輔助化療相似，盡管這兩種全身治療方法的對(duì)比試驗(yàn)很少。然而，有一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較新輔助化療和輔助化療對(duì)患者的影響，在這項(xiàng)試驗(yàn)中，5 年無(wú)病生存率（disease-free survival，DFS）或OS 沒(méi)有顯著差異[7]。

此外，先前進(jìn)行的大量薈萃分析顯示，其他幾個(gè)因素的改變并不影響新輔助化療的相對(duì)OS 獲益。這些因素包括所使用的特定化療方案、方案中化療藥物的劑量以及鉑的類型（順鉑或卡鉑）。年齡、性別、組織病理學(xué)（鱗狀與非鱗狀）、身體狀態(tài)、化療周期數(shù)似乎也沒(méi)有顯著影響新輔助化療的OS 獲益[6]。在一些新輔助化療試驗(yàn)[7]中，患者隨后也接受了輔助化療和/或輔助放療。對(duì)于接受新輔助化療的患者，與單純手術(shù)組比較，輔助化療組和/或輔助放療組的相對(duì)OS 益處似乎沒(méi)有明顯差異。由于化療只提高了少數(shù)患者的OS，并且在某些情況下腫瘤局部復(fù)發(fā)，所以在輔助和新輔助試驗(yàn)中，在化療基礎(chǔ)上加入了胸部放療。在輔助治療中，對(duì)于Ⅰ期肺癌，術(shù)后胸部放療會(huì)降低生存率，但在ⅢA N2期NSCLC 中，生存率可能略有提高[6,8]。新輔助治療對(duì)ⅢA N2期的治療方案也存在爭(zhēng)議，一些患者在手術(shù)的同時(shí)接受化療和放療的三聯(lián)療法，而另一些患者則單獨(dú)接受化療，最關(guān)鍵的是，患者個(gè)體化治療方案需要經(jīng)多學(xué)科會(huì)診后實(shí)施。

新輔助化療的一個(gè)潛在益處是它可以降低腫瘤的分期，從而減少手術(shù)范圍和達(dá)到更徹底的切除。一些研究顯示，與接受手術(shù)的患者相比，接受新輔助化療的患者的全肺切除率更低，肺葉切除率更高[6]。然而，其他幾項(xiàng)試驗(yàn)以及一項(xiàng)大型薈萃分析提示，接受新輔助化療的患者與直接接受手術(shù)的患者的手術(shù)方式比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。與單純接受手術(shù)的患者比較，接受新輔助化療并接受手術(shù)的患者的全肺切除率沒(méi)有被證明更高[6]。

同時(shí)進(jìn)行新輔助化療和放療也有利于T3～T4和N0～N1的肺上溝瘤患者，肺上溝瘤是一種特殊的臨床類型的NSCLC[9]?；谶@種治療方式，術(shù)前2 個(gè)周期的順鉑/足葉乙甙同時(shí)進(jìn)行45 Gy 的放療，術(shù)后給予足葉乙甙/順鉑2 個(gè)或更多周期。在接受新輔助放化療的患者中，5 年OS 優(yōu)于僅接受新輔助放療的對(duì)照組（44% vs.30%）。另外，在這些患者中，新輔助放化療與放療相比，無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）提高，局部復(fù)發(fā)率更低。

3 新輔助放療

單獨(dú)使用新輔助放療，雖然可以影響切除的腫瘤標(biāo)本出現(xiàn)病理學(xué)上的差異，但沒(méi)有證據(jù)顯示可以提高腫瘤的可切除性或生存率[10-11]。術(shù)前放療的目的是通過(guò)減少局部腫瘤復(fù)發(fā)來(lái)改善OS。例如Pancoast 綜合癥患者，局部肺功能缺失對(duì)其生活質(zhì)量造成影響，減少局部腫瘤復(fù)發(fā)是其初衷[12]，術(shù)前新輔助放療尤其對(duì)Ⅲ期腫瘤可以達(dá)到較好的局部控制[13]。兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示化療聯(lián)合放療較單純化療并未提高患者的OS，即使在病理學(xué)完全緩解（pathological complete remission，pCR）的患者中結(jié)果也不明顯[14-15]。在肺上溝瘤患者早期的治療經(jīng)驗(yàn)中，通過(guò)新輔助放化療后，不完全切除腫瘤的比例降低[14,16]。

4 新輔助免疫治療

4.1 新輔助免疫治療的理論基礎(chǔ)

通過(guò)阻斷程序性死亡1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）信號(hào)通路的免疫治療，徹底改變了轉(zhuǎn)移性和無(wú)法手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC 的治療模式[4,17-20]。通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，腫瘤反應(yīng)性T 細(xì)胞能夠更好地識(shí)別消除癌細(xì)胞，從而有效控制疾病。與化療比較，這種治療方式因較高的有效性和較低的副作用而迅速成為晚期NSCLC 治療的主要治療手段。在PD-L1 高表達(dá)的患者中，單獨(dú)使用PD-L1 抑制劑pembrolizumab 比化療產(chǎn)生更高的生存率[4]。另一方面，在PD-L1 表達(dá)水平較低的患者中，與單純化療比較，化療加免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生了更高的生存率[18-20]。隨著在晚期腫瘤治療方面的成功，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也開(kāi)始在可切除肺癌患者中進(jìn)行試驗(yàn)。

4.2 新輔助免疫治療與手術(shù)

在首次發(fā)表的檢查點(diǎn)新輔助治療試驗(yàn)中，21 例可手術(shù)的Ⅰ期至Ⅲ期NSCLC 患者每2 周給予1 次nivolumab，共2 個(gè)周期[21]。在手術(shù)時(shí)，即第1 次服用nivolumab 約4 周后，2 例患者出現(xiàn)放射性疾病反應(yīng)，18 例患者病情穩(wěn)定，1 例患者病情進(jìn)展。值得注意的是，20 例接受手術(shù)的患者中有9 例獲得了的主要病理緩解（main pathological remission，MPR），即新輔助治療誘導(dǎo)的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤≤10%。免疫治療后在病理學(xué)上的表現(xiàn)為密集的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)（如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞增多），瘢痕愈合樣特點(diǎn)（纖維細(xì)胞增生和新生血管生成）[22]。探索性研究發(fā)現(xiàn)，較高的腫瘤突變負(fù)荷和較低的手術(shù)時(shí)殘留腫瘤程度之間存在關(guān)聯(lián)。此外，發(fā)現(xiàn)pCR 患者在外周血中顯示腫瘤特異性T 細(xì)胞克隆性增殖[22]。盡管這些發(fā)現(xiàn)令人欣慰，但是實(shí)驗(yàn)中有1 例MPR 患者出現(xiàn)了縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，同時(shí)接受了同步放化療；2 例在手術(shù)時(shí)有明顯殘留腫瘤的患者發(fā)展成轉(zhuǎn)移性腫瘤[21]。在德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心進(jìn)行NEOSTAR 試驗(yàn)，在術(shù)前隨機(jī)接受nivolumab 或nivolumab 加ipilimumab[23]。研究結(jié)果初步顯示，31 例達(dá)到MPR 患者中有25%患者接受nivolumab 治療，27%患者接受nivolumab 和ipilimumab治療。

4.3 新輔助免疫治療與靶向治療

關(guān)于新輔助治療atezolizumab 單藥或聯(lián)合靶向治療的早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也有報(bào)道[24-25]。作為單藥療法，2 個(gè)周期的atezolizumab 在45 例ⅠB 至ⅡB 期NSCLC的EGFR/ALK 野生型患者中有10 例達(dá)到MPR。在手術(shù)時(shí)，EGFR 和ALK 突變的患者，1 例EGFR 突變患者不能再切除，另1 例EGFR 陽(yáng)性患者有90%的腫瘤存活，而ALK 重排的患者有60%的存活腫瘤[24]。

4.4 新輔助免疫治療與化療

在第二個(gè)早期階段研究中，14 例ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者接受了4 個(gè)周期的atezolizumab 聯(lián)合卡鉑和蛋白結(jié)合型紫杉醇新輔助治療[25]。新輔助治療中，與單獨(dú)使用PDL1 抑制劑治療，得出不一致的結(jié)果，在同時(shí)接受atezolizumab 和化療的14 例患者中，有8 例患者出現(xiàn)放射性疾病反應(yīng)，有7 例患者出現(xiàn)多發(fā)性視網(wǎng)膜病變。新輔助治療atezolizumab 聯(lián)合化療的長(zhǎng)期隨訪尚未公布，然而，在平均8.6 個(gè)月后，聯(lián)合治療組有4 次復(fù)發(fā)。

正如新輔助atezolizumab 聯(lián)合化療研究所觀察到的那樣，Ⅱ期試驗(yàn)顯示新輔助治療應(yīng)用nivolumab 加卡鉑和紫杉醇3 個(gè)周期可獲得較高的MPR[26]。在本試驗(yàn)30 例可評(píng)估的患者中，有24 例患者達(dá)到MPR。與atezolizumab 聯(lián)合卡鉑和蛋白結(jié)合型紫杉醇的新輔助化療免疫治療試驗(yàn)相似，與PDL1 抑制劑單藥治療的數(shù)據(jù)相比，本試驗(yàn)的放射性疾病的發(fā)生率和病理學(xué)表現(xiàn)結(jié)果有更大的一致性。在提供這些數(shù)據(jù)時(shí)，尚沒(méi)有患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。然而，此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中位隨訪時(shí)間短，只有4.1 個(gè)月[26]。

4.5 新輔助免疫治療的爭(zhēng)議

目前免疫治療中，腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）可能作為療效的預(yù)測(cè)因子。然而2019 年WCLC 公布的兩項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMB 與免疫治療的療效沒(méi)有明確的相關(guān)性[27-28]。一項(xiàng)黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤細(xì)胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可能作為監(jiān)測(cè)免疫療效的預(yù)測(cè)因子[29]。CA209-159 試驗(yàn)結(jié)果顯示，ctDNA 清除率對(duì)預(yù)測(cè)療效和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)有效。然而，TMB、ctDNA 與MPR 對(duì)OS 或DFS 的影響，尚未建立確定性的聯(lián)系，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的生物學(xué)標(biāo)志物以幫助患者對(duì)免疫治療有更加堅(jiān)定的信心。

5 新輔助分子靶向治療

許多靶向藥物可用于治療驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性肺癌，其癌基因包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF 和MET 的激活突變[3]。在早期疾病中，RADIANT 研究評(píng)估了厄洛替尼對(duì)于治療ⅠB 期至ⅢA 期NSCLC 患者2 年的效果[30]。厄洛替尼治療組與安慰劑組比較，未證明厄洛替尼能延長(zhǎng)EGFR 突變患者的DFS（中位數(shù)，46.4 個(gè)月vs.28.5 個(gè)月），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；然而，將EGFR 突變患者的進(jìn)行新輔助治療或輔助治療，用于早期NSCLC 的治療，仍具有臨床意義。

在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)類似的研究，即ADJUVANT/CTONG1104 試驗(yàn)，評(píng)估了吉非替尼組與順鉑加長(zhǎng)春瑞濱化療組對(duì)Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 中EGFR 突變患者的療效。吉非替尼組的中位DFS 改善：吉非替尼組的中位DFS 時(shí)間為28.7 個(gè)月，而化療組為18.0 個(gè)月（HR=0.60，95%CI：0.42～0.87，P=0.0054）[31]。然而，在本試驗(yàn)中，吉非替尼組的觀察期僅為24 個(gè)月，兩種治療方案的3 年生存率相似。此外，在36 個(gè)月及以后，兩種方案的DFS 曲線彼此接近，這表明，雖然靶向治療可能有助于延長(zhǎng)腫瘤復(fù)發(fā)，但這種獲益可能取決于持續(xù)給藥時(shí)間和對(duì)微轉(zhuǎn)移灶的抑制。RADIANT 及ADJUVANT/CTONG1104 研究尚未報(bào)告OS 數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步隨訪，以確定與單獨(dú)手術(shù)或術(shù)后輔助化療相比，EGFR 抑制劑是否能提高治愈率。此外，鑒于吉非替尼停藥后ADJUVANT/CTONG1104 研究的結(jié)果，可能需要重新定義輔助治療中EGFR 抑制劑的最佳持續(xù)時(shí)間。

盡管臨床數(shù)據(jù)有限，但對(duì)肺癌患者進(jìn)行新輔助靶向治療有一定指導(dǎo)意義。對(duì)早期腫瘤患者，有驅(qū)動(dòng)基因突變，術(shù)前進(jìn)行新輔助靶向治療有許多優(yōu)勢(shì)。首先，靶向藥物在60%～70%患者中可誘導(dǎo)腫瘤縮小，疾病控制率（disease control rate，DCR）約為90%，延遲手術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很小。其次，這些藥物的耐受性通常比化療好。第三，靶向治療后降低腫瘤分期和縮短手術(shù)時(shí)間，特別應(yīng)用于那些前期無(wú)法切除或那些需要全肺切除的患者中。

新輔助治療對(duì)NSCLC 具有較高的有效性，新輔助靶向治療是否可以根除微小轉(zhuǎn)移灶提高治愈率仍有待進(jìn)一步研究，目前病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如MPR 或pCR 能否作為新輔助治療試驗(yàn)的替代研究終點(diǎn)來(lái)評(píng)估預(yù)后、預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存率，其與無(wú)事件生存（event-free survival，EFS）、OS 的關(guān)系仍需進(jìn)一步的薈萃分析。對(duì)殘存的癌細(xì)胞進(jìn)行基因、遺傳學(xué)分析，尋找抑制途徑，進(jìn)而改善MPR，甚至可以達(dá)到治愈腫瘤的目的。新輔助靶向治療、免疫治療、放化療的能否聯(lián)合應(yīng)用，其副作用是否會(huì)疊加，患者的耐受性如何，仍期待更多臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果。另外，如何對(duì)不同患者選擇精準(zhǔn)化的治療模式，也是未來(lái)NSCLC 新輔助治療的研究方向?？傊?，新輔助治療為更多的早期NSCLC 患者的長(zhǎng)期生存帶來(lái)了希望，同時(shí)也為新的治療藥物的研發(fā)提供相應(yīng)的試驗(yàn)依據(jù)，值得探討。