胡紫薇，胡 可，周俊杰，溫優(yōu)良

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院康復(fù)學(xué)院，江西 贛州 341000）

血管性癡呆（Vascular dementia，VD）是由于高血壓、心臟病、糖尿病和血脂異常等血管病變引起的皮層下病變，導(dǎo)致記憶、認(rèn)知和執(zhí)行功能障礙的嚴(yán)重綜合征［1］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)一定的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)，VD的發(fā)病率有逐漸增加的趨勢(shì)，其發(fā)病機(jī)制與腦缺血后鈣超載、腦組織酸中毒、炎癥反應(yīng)和相關(guān)凋亡通路的激活等有關(guān)［2］，但其確切的生理病理機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。臨床上乙酰膽堿酯酶抑制劑治療VD患者顯示出有較好的發(fā)展前景［3］，且降壓藥以及他汀類藥物可以有效預(yù)防認(rèn)知功能減退；但藥物治療的個(gè)體效果差異較大，可能與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一有關(guān)，故需進(jìn)一步進(jìn)行大樣本多中心的研究。

臨床康復(fù)中除外藥物治療，還開(kāi)發(fā)出計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練、肌電生物反饋療法、經(jīng)顱磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）、經(jīng)顱直流電治療（Transcranial direct current stimulation，tDCS）、針刺/電針和經(jīng)皮穴位電刺激（Transcutaneous elec‐trical acupoint stimulation，TEAS）等康復(fù)治療手段，現(xiàn)把VD有關(guān)病因和康復(fù)治療手段綜述如下。

1 認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練

認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練是根據(jù)VD患者癡呆的程度，在計(jì)算機(jī)輔助下進(jìn)行個(gè)體化思維、記憶、計(jì)算和定向力能力訓(xùn)練，改善患者情感、行為及認(rèn)知等方面的狀況。臨床治療中，由于藥物治療能夠使腦內(nèi)血栓溶解，降低腦血管病變的發(fā)生率，認(rèn)知訓(xùn)練能夠促進(jìn)日常生活行為恢復(fù)，所以常使用藥物治療結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練干預(yù)血管性癡呆，且兩者結(jié)合應(yīng)用效果會(huì)優(yōu)于簡(jiǎn)單的藥物治療或認(rèn)知訓(xùn)練［4］。有研究表明推理計(jì)算、定向力、記憶力和日常生活能力等認(rèn)知訓(xùn)練可以提高VD患者的認(rèn)知功能和日常生活活動(dòng)能力［5］，具有一定的臨床效果，但是對(duì)VD患者的遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步研究。有學(xué)者把68例VD患者分為4個(gè)不同的組，進(jìn)行為期2年的隨訪研究；前3組接受藥物和認(rèn)知訓(xùn)練聯(lián)合治療、僅接受藥物治療和僅接受認(rèn)知訓(xùn)練，后1組完全不接受治療。研究發(fā)現(xiàn)，接受治療的患者在第一年內(nèi)認(rèn)知表現(xiàn)得到提高；然而，所有患者在治療的第二年逐漸惡化?？梢?jiàn)，接受治療的患者相對(duì)沒(méi)有接受治療的患者認(rèn)知退化更慢，但不能阻止患者的認(rèn)知衰退［6］。認(rèn)知訓(xùn)練的形式包括小組化和個(gè)體化，小組化和個(gè)體化的認(rèn)知訓(xùn)練都會(huì)對(duì)VD患者的恢復(fù)產(chǎn)生正面的影響；其中，小組化的認(rèn)知訓(xùn)練能夠增加趣味性、積極性以及鍛煉患者的溝通能力，對(duì)于癥狀比較嚴(yán)重的患者個(gè)體化的認(rèn)知訓(xùn)練更能提高日常生活活動(dòng)能力［7］。雖然認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練能夠有效改善VD患者的癥狀，但需要患者的主動(dòng)參與和良好配合，治療師也需要針對(duì)患者的不同階段制定個(gè)體化的方案，相對(duì)耗時(shí)費(fèi)力。

2 TMS和tDCS

除了藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練，TMS是一種直接作用于腦部神經(jīng)的非侵入性磁刺激，臨床治療療效好、安全可靠，值得推廣應(yīng)用。TMS不僅可以用于臨床診斷、預(yù)測(cè)和識(shí)別“危險(xiǎn)腦”，還可以成為一種康復(fù)工具，試圖恢復(fù)受損的大腦可塑性。TMS對(duì)VD的恢復(fù)有促進(jìn)作用，主要是通過(guò)影響突觸的可塑性，改變突觸的傳遞效能，促使學(xué)習(xí)記憶功能增強(qiáng)，從而提高VD患者的認(rèn)知功能［8］。臨床康復(fù)常用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（Repetitive TMS，rTMS）改善VD患者的認(rèn)知功能。采用雙血閉塞法建立血管性癡呆大鼠模型，以0.5 Hz的頻率和1.33 T的磁場(chǎng)強(qiáng)度在大鼠的每個(gè)大腦半球進(jìn)行30次rTMS脈沖，采用Karnovsky-Roots法測(cè)定海馬CA1區(qū)膽堿能神經(jīng)元的密度，Morris水迷宮測(cè)驗(yàn)評(píng)價(jià)學(xué)習(xí)記憶功能。發(fā)現(xiàn)rTMS治療后，乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性增加，海馬CA1區(qū)膽堿能神經(jīng)元密度增加，學(xué)習(xí)記憶功能明顯改善。提示rTMS能改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶缺陷，其機(jī)制可能與海馬CA1區(qū)膽堿能系統(tǒng)活性的恢復(fù)有關(guān)［9］。

目前，tDCS作為一種替代療法，改善VD患者的認(rèn)知功能已在臨床中得到證實(shí)。有研究表明將tDCS作用于左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層，通過(guò)調(diào)節(jié)皮層興奮性引起行為改變，能夠使反應(yīng)時(shí)間明顯縮短，提高VD患者的注意力［10］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)低頻腦深部電刺激治療可以增強(qiáng)大腦的可塑性和促進(jìn)神經(jīng)調(diào)節(jié)，從而使VD患者的記憶工作功能得到改善［11］。rTMS和tDCS都屬于非侵入腦部刺激技術(shù)，雖然在臨床應(yīng)用上取得較好療效，但其存在治療定位較難且治療參數(shù)尚未完全統(tǒng)一，對(duì)操作者有一定的要求等問(wèn)題，導(dǎo)致其臨床推廣有一定難度。

3 針刺與電針

有學(xué)者研究表明，針刺頭部通過(guò)改善腦局部血液循環(huán)和降低炎癥因子，從而提高VD患者認(rèn)知和生活能力，提高生活質(zhì)量［12］。針刺頭部與體部聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)針刺頭部的效果更好，能夠明顯改善癡呆癥狀［13］，但臨床治療應(yīng)該簡(jiǎn)化，操作者要做到針刺少而精準(zhǔn)以達(dá)到最優(yōu)的治療效果。有研究者將240例符合條件的患者隨機(jī)分為4組，分別是針刺加中藥、針刺加中藥安慰劑、假針刺加中藥以及假針刺加中藥安慰劑；通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）和事件相關(guān)潛能（ERP）進(jìn)行評(píng)分，得出針刺和中藥兩者結(jié)合能顯著提高VD患者療效的結(jié)論［14］。

有研究指出電針預(yù)處理可引起對(duì)局灶性腦缺血的快速耐受，明顯抑制神經(jīng)元的凋亡、減少腦梗死體積以及減輕腦缺血后造成的損傷［15］，與電針預(yù)處理大鼠百會(huì)穴后的研究結(jié)果一致。通過(guò)評(píng)估神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分、腦梗死體積和神經(jīng)元凋亡程度，發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理能夠降低腦梗塞體積，改善神經(jīng)功能，并提高神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分［16］。有研究顯示電針對(duì)局灶性腦缺血大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞鈣含量有調(diào)節(jié)作用，電針能夠抑制鈣超載，保護(hù)神經(jīng)元免受缺血損傷［17］。針刺和電針在治療VD患者中起著重要治療作用，且其作用機(jī)制研究得較為明確。但其療效受操作者影響較大，并且是有創(chuàng)操作，可能發(fā)生暈針、滯針、感染等不良反應(yīng)，極大程度上影響患者的依從性和接受度，在一定程度上限制其推廣使用。腦缺血發(fā)生后，保護(hù)神經(jīng)血管單元（Neurovascular unit，NVU）是首要任務(wù)，它包括神經(jīng)元可塑性、神經(jīng)再生及血管新生3個(gè)高度協(xié)同一致過(guò)程，NVU和長(zhǎng)時(shí)期增強(qiáng)（Long term potentiation，LTP）關(guān)系密切，可以被電針干預(yù)。電針對(duì)突觸傳遞可塑性的影響主要表現(xiàn)在對(duì)LTP的促進(jìn)方面，其強(qiáng)直刺激能夠引起突觸LTP作用，從而顯著減輕學(xué)習(xí)和記憶障礙。有研究表明電針應(yīng)用于百會(huì)、印堂和單側(cè)內(nèi)關(guān)穴位，能夠增強(qiáng)癡呆大鼠突觸可塑性，且LTP相應(yīng)增強(qiáng)，從而改善VD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力［18］。

4 TEAS

TEAS是將電極放在人體特定穴位，通過(guò)低頻脈沖直流電刺激穴位，以達(dá)到治療效果的一種中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)治療方法［19］。近年來(lái)，有學(xué)者推崇用TEAS來(lái)替代針刺/電針，主要是由于TEAS具有安全無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)易、治療參數(shù)可以量化和性價(jià)比高等特點(diǎn)。TEAS已成為臨床康復(fù)研究的熱點(diǎn)，近年來(lái)逐步應(yīng)用于腦缺血后認(rèn)知功能障礙的治療。腦缺血后損傷的恢復(fù)程度由腦缺血發(fā)作的時(shí)間和程度、神經(jīng)的可塑性及大腦皮層重組的程度等3個(gè)因素決定［20］；由此可見(jiàn)，治療干預(yù)通過(guò)建立神經(jīng)的可塑性和增加大腦皮層重組的程度就可以促進(jìn)認(rèn)知功能的恢復(fù)。本項(xiàng)目組前期研究以癡呆大鼠為模型，從行為學(xué)、形態(tài)學(xué)、分子生物學(xué)等不同層面觀測(cè)TEAS對(duì)全腦缺血性癡呆大鼠認(rèn)知功能的影響，發(fā)現(xiàn)TEAS可以通過(guò)上調(diào)大鼠海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡以促使LTP和提高突觸可塑性，使癡呆大鼠認(rèn)知功能得到改善，但研究樣本量較少，還有待進(jìn)行深入研究［21］。有研究用TEAS刺激腦缺血后認(rèn)知功能障礙的患者，得出TEAS能有效改善腦缺血后認(rèn)知障礙的結(jié)論［22］。

在腦缺血或缺氧環(huán)境中，Sonic Hedgehog（SHH）信號(hào)通路能夠被激活，從而調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖，保護(hù)NVU，其主要機(jī)制是通過(guò)神經(jīng)生長(zhǎng)因子和BDNF發(fā)揮作用，形成新的血管，建立有效的側(cè)支循環(huán)［23］。近年來(lái)，有關(guān)電針調(diào)控SHH信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)再生和血管新生的研究也逐漸被廣泛重視，并取得一定的研究成果［24］，但對(duì)于類似于電針TEAS方面的研究目前所能查找到的文獻(xiàn)很少。目前了解的是低頻功能性電刺激（Low-frequency functional electrical stimulation，LFFES）可促進(jìn)急性腦缺血大鼠內(nèi)源性神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，激活SHH信號(hào)通路，增加BDNF基因的表達(dá)，促進(jìn)缺血周圍區(qū)的神經(jīng)新生，從而改善腦缺血后的神經(jīng)功能［25］。與LFFES同屬于低頻脈沖電治療的TEAS是否也通過(guò)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)的改變，從不同路徑影響與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的通路，改善VD的認(rèn)知功能呢？

5 總結(jié)和展望

本文通過(guò)綜述血管性癡呆發(fā)病機(jī)制和康復(fù)治療手段及治療機(jī)制，表明認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練、TMS、tDCS、針刺/電針和TEAS等康復(fù)治療方法對(duì)血管性癡呆效果顯著。就治療機(jī)制而言，研究發(fā)現(xiàn)電針能夠通過(guò)調(diào)節(jié)SHH信號(hào)通路，改善VD患者的認(rèn)知功能［26］，但TEAS調(diào)節(jié)SHH信號(hào)通路的研究甚少。最新研究顯示，電針治療腦缺血的作用機(jī)制與4個(gè)方面有關(guān)，分別是保護(hù)腦神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎癥、突觸可塑性和激素水平的影響；代謝調(diào)節(jié)，包括葡萄糖代謝和血漿代謝；調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；調(diào)節(jié)β-淀粉樣肽蛋白的沉積［27］。其中，突觸可塑性的改變和LTP有關(guān)，LTP本質(zhì)上是一種電生理現(xiàn)象，表現(xiàn)為突觸后電位持續(xù)增加數(shù)小時(shí)。導(dǎo)致突觸效能的長(zhǎng)期變化，從而促使行為、記憶和選擇的持續(xù)變化，而SHH信號(hào)通路的激活是長(zhǎng)時(shí)程學(xué)習(xí)的關(guān)鍵。有研究已經(jīng)證實(shí)TEAS通過(guò)BDNF-LTP通路易化突觸可塑性改善了癡呆大鼠的認(rèn)知功能［28］。TEAS是否會(huì)通過(guò)SHH信號(hào)通路來(lái)調(diào)控LTP的作用提高突觸可塑性和促使血管新生，達(dá)到改善VD大鼠認(rèn)知功能的目的，有待深入研究。

電針和TEAS都是通過(guò)一定頻率的電流對(duì)皮膚穴位進(jìn)行刺激，它們的不同點(diǎn)是在于電針是通過(guò)毫針來(lái)傳遞電流，且電針是有創(chuàng)治療，會(huì)影響患者的依從性和接受度；而TEAS是通過(guò)電極片來(lái)傳遞電流，屬于無(wú)痛無(wú)創(chuàng)的一種治療手段，更易于在臨床推廣應(yīng)用，所以進(jìn)一步研究TEAS治療血管性癡呆的治療機(jī)制顯得尤其重要。