盧小娟，施華球，闕秋揚，邱 松

（1.贛南醫(yī)學院2019級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科；3.贛南醫(yī)學院2020級碩士研究生，江西 贛州 341000）

肺癌（Lung cancer）是一種起源于支氣管黏膜和肺泡的肺部惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率極高。據(jù)2018年世界癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球肺癌的發(fā)病率居所有惡性腫瘤第1位（210萬），死亡率居第2位（180萬），嚴重危害人們的健康。非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）為肺癌最常見的臨床類型，約占所有肺癌類型的85%［1］，多數(shù)NSCLC患者在就診時已處于晚期，治療預后差，因此探索晚期NSCLC的治療新方法來改善患者預后具有十分重要的臨床意義［2］。既往晚期NSCLC的主要治療手段是放化療，5年生存率低于15%［3］，而近10年來有研究證實驅(qū)動基因突變陽性的晚期NSCLC患者則可以通過靶向治療得到顯著的生存獲益［4］。如今腫瘤免疫治療已再次將NSCLC的治療推向了高潮，且部分已被證實對患者有益。然而，只有20%的患者從免疫治療中獲益，且高達50%的患者經(jīng)歷了不良反應事件［5］，如何選用免疫治療方案，讓晚期NSCLC患者取得最大的生存獲益已成為臨床急需解決的問題。

1 腫瘤的免疫治療

人體的免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)展進程中起著重要的作用，兩者存在一個相互作用的關(guān)系，人體免疫系統(tǒng)既可促使腫瘤的生長，也可抑制腫瘤的生長，這被稱為癌癥的“免疫編輯”［6］。免疫系統(tǒng)通過識別腫瘤特異性抗原和相關(guān)抗原并產(chǎn)生T細胞免疫應答來清除腫瘤細胞，主要包括以下幾個過程：首先，樹突狀細胞遷移到腫瘤細胞上，被致癌過程中釋放的新抗原激活；其次，樹突狀細胞在主要組織相容性復合物（Major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ和Ⅱ分子上呈遞抗原，捕獲到T細胞上已被激活抗原特異性T細胞；最后，活化的細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxict T lymphocyte，CTL）轉(zhuǎn)運至腫瘤部位，產(chǎn)生有效的免疫監(jiān)視，最終殺死癌細胞，阻止腫瘤發(fā)生［7］。目前腫瘤免疫治療研究主要集中在腫瘤疫苗和免疫檢查點抑制劑。

1.1 腫瘤疫苗腫瘤疫苗是一種新研發(fā)出來的預防腫瘤的疫苗，原理是通過激活患者自身免疫系統(tǒng)，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發(fā)，以達到清除或控制腫瘤的目的。免疫檢查點抑制劑主要對免疫原性腫瘤患者有效，如腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TILs），腫瘤免疫原性與新抗原密切相關(guān)，新抗原由腫瘤發(fā)生過程中的基因突變產(chǎn)生，以腫瘤突變負荷（Tumor mutational burden，TMB）為代表，事實上，高TMB腫瘤已被證明是最具免疫原性和對免疫檢查點最敏感的腫瘤抑制劑。但是，在非免疫原性腫瘤的患者中，TILs的浸潤較弱或完全沒有浸潤，它們并不活躍。因此，免疫腫瘤學中一個關(guān)鍵的問題是：如何將非免疫原性的腫瘤轉(zhuǎn)變成免疫原性腫瘤？實現(xiàn)這一目標的方法之一是使用癌癥疫苗?，F(xiàn)已研發(fā)的癌癥疫苗中，除前列腺癌的Provenge疫苗在Ⅲ期臨床試驗中被證明是無效的，其他的癌癥包括NSCLC均顯示一定的臨床獲益［8］。一項隨機、雙盲、ⅡB期試驗，對于一線鉑類化療后沒有進展的HLA-A*201陽性、表達TERT的NSCLC患者進行隨機分組，接受Vx-001或安慰劑治療，結(jié)果表明：該研究沒有達到其主要終點（安慰劑和Vx-001的中位OS分別為11.3和14.3個月；P=0.86）［9］。一項多西他賽自體腫瘤源性自噬體疫苗在晚期NSCLC患者的研究，初步研究結(jié)果顯示：給予GM-CSF滴劑疫苗能夠誘導腫瘤細胞的免疫反應，沒有觀察到明顯的免疫毒性，雖然本研究因其預后不良沒有得以繼續(xù)，但對于晚期NSCLC患者的腫瘤疫苗研究取得了更進一步的發(fā)展［10］。盡管已有研究表明腫瘤疫苗可以使部分患者獲益，但腫瘤疫苗還停留在實驗室研究階段，尚未投入臨床使用，還需要我們做更多的前瞻性試驗去研究它。

1.2 免疫檢查點抑制劑應用于NSCLC

1.2.1 細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T cell lymphocyte antigen-4，CTLA-4）也稱CD152，是一種蛋白受體，作為免疫檢查點起作用，并可下調(diào)免疫應答。既往有研究表明，T淋巴細胞的激活被認為至少需要兩種信號：一種由T細胞受體復合體在抗原識別后傳遞，另一種由共刺激受體（如CD28）參與傳遞。CTLA-4在活化的T細胞上表達，約30%與CD28同源，可與CD28的配體（如CD80和CD86）結(jié)合，并且親和力較高，表明當CTLA-4在活化的T細胞中上調(diào)時，可能優(yōu)先與CD80和CD86相互作用。Ipilimumab是一種抗CTLA-4的免疫球蛋白單克隆抗體，2011年被美國FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤［11］，因此CTLA-4抑制劑治療療效及毒性的臨床研究大多在黑色素瘤患者中進行。一項Ⅲ期、隨機、開放、多中心的ARCTIC試驗，旨在評價多線治療進展后的晚期NSCLC患者接受免疫治療的療效及安全性，結(jié)果表明：在PD-L1≥25%的患者，Dorvalumab（德瓦魯單抗，Ⅰ藥）單藥較標準的治療提高了PFS和OS；而在PD-L1≤25%的患者中，Dorvalumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑Tremeliumab（曲美木單抗），僅能在數(shù)值上改善PFS和OS，但并無統(tǒng)計學差異，安全性和既往治療一樣［12］。顯然，在NSCLC中CTLA-4抑制劑治療療效或不良反應的研究仍任重道遠。

1.2.2 程序性死亡-1受體（Programmed death 1，PD-1）及其配體（Programmed cell death ligand 1，PD-L1）阻斷PD-1/PD-L1腫瘤免疫治療已被證實通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，恢復NSCLC中T細胞的免疫活性，增強免疫應答來提高殺傷腫瘤細胞的能力［5］。目前，已有多個PD-1和PD-L1抑制劑已被FDA和歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）批準并推薦作為NSCLC的標準治療藥物。如EMA和FDA推薦pembrolizumab作為驅(qū)動基因陰性、PD-L1表達≥50%晚期肺鱗癌的一線治療方案。Pembrolizumab也被批準用于PD-L1表達＞1%無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此外，對不能切除的局部晚期NSCLC，無論PD-L1表達水平（FDA批準），durvalumab均被FDA和EMA批準作為放化療后病情未進展的NSCLC患者的單藥治療［13-14］。腫瘤細胞PD-L1的表達目前被認為是用于抗PD-1/PD-L1治療優(yōu)勢人群選擇最佳的分子標志物，多項臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞PD-L1陽性表達與其療效、預后相關(guān)［15-16］。但是大量研究表明，僅有20%左右的患者能從免疫治療中獲益，鑒于免疫治療費用昂貴，如何選擇免疫治療優(yōu)勢人群，實現(xiàn)NSCLC的精準治療亦是我們將來探索的重要方向。

2 免疫治療應用于NSCLC

2.1 免疫聯(lián)合化療免疫治療聯(lián)合化療的協(xié)同效應已在臨床試驗中得到證實，大量研究證實化療聯(lián)合免疫治療比單純化療更能使患者獲益［17-18］。2017年，F(xiàn)DA批準pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療晚期非鱗非小細胞肺癌［19］。2018年，F(xiàn)DA批準pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑作為轉(zhuǎn)移性鱗癌的一線治療方案，無論PD-L1的表達。有項Meta分析共納入14個隨機對照研究（Relevant randomized controlled trials，RCTs），研究共納入8 081例初診晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示：在腫瘤應答和長期生存方面，一線化療中加免疫治療較單純化療展現(xiàn)出更強的優(yōu)越性，但也增加了3～5級毒副反應。Meta分析還顯示：盡管聯(lián)合治療在腫瘤反應和長期生存方面優(yōu)于單一化療，但聯(lián)合治療增加了3～5級毒性［20］?；诖罅垦芯匡@示，免疫治療聯(lián)合化療可增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別和清除，從而產(chǎn)生持久而有效的抗腫瘤免疫反應，如何制定精確的給藥計劃，獲得最大的抗腫瘤免疫反應和疾病控制率，使不良反應最小化顯得尤為重要，WU等提出了“中等計量間歇化療（Medium dose intermittent chemotherapy，MEDIC）”的方案，其主要目的是通過啟動重復的細胞毒性損傷以增加抗腫瘤的免疫原性，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤免疫反應。除了劑量的制定，每種方案的使用順序在獲得有效的抗腫瘤反應方面也起重要作用，有研究表明：先使用免疫抑制劑的應答率是23%～25%，而先使用化療則是18%～20%。但截至目前，尚沒有充分的證據(jù)證實何種給藥順序才能使患者得到最大的生存獲益。如何選擇最優(yōu)的免疫聯(lián)合化療的組合方案、給藥順序、給藥劑量，以及如何選擇優(yōu)勢人群將會是我們未來探索的重要方向。

2.2 免疫聯(lián)合放療隨著近些年對局部放射治療的免疫刺激特性和對細胞周期影響的了解，以及對分子和細胞水平發(fā)生的免疫調(diào)節(jié)機制的見解，改變了人們對電離輻射抗癌作用的傳統(tǒng)觀點。在所有新診斷的癌癥患者中，超過60%的患者會接受具有治愈目的或以姑息治療為目的的放射治療［21］。越來越多的證據(jù)表明：局部輻射誘導的腫瘤細胞死亡也可以通過損傷信號級聯(lián)、免疫原性細胞死亡或兩者同時作用遠端非輻射腫瘤部位以達到全身抗腫瘤的作用，從而激活免疫系統(tǒng)，這些發(fā)現(xiàn)導致放射療法在治療各種惡性腫瘤中的應用發(fā)生了轉(zhuǎn)變［22］。諸多的證據(jù)表明，在包括肺癌在內(nèi)的晚期實體瘤患者中，放射療法和免疫療法的結(jié)合可以增加細胞的免疫反應，與免疫檢查點阻斷療法聯(lián)合使用時具有協(xié)同作用［23］。然而，目前對于免疫聯(lián)合放療的研究數(shù)據(jù)僅限于小樣本量、短隨訪期，或缺乏隨機對照的試驗，或一些試驗使用不同的免疫療法、不同的輻射劑量或分級。盡管如此，這些早期臨床試驗的結(jié)果表明，在晚期NSCLC患者中，聯(lián)合放療和免疫檢查點阻斷治療的臨床效果優(yōu)于單獨治療，成功之處在于放射治療與免疫治療聯(lián)合可以使反應較慢的腫瘤對免疫治療更敏感。

2.3 免疫聯(lián)合靶向治療晚期NSCLC患者表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）突變率為40.3%～64.5%，酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）可 以 直 接 作 用 于EGFR基因并抑制腫瘤的發(fā)展。有研究表明［24］，目前的三代EGFR-TKI均顯示可以明顯延長患者的無進展生存期（Progression Fress Survival,PFS），然而，在接受靶向治療的晚期NSCLC患者中，耐藥是不可避免的，約50%的患者有EGFR-T790M突變［25］。既往研究證實，EGFR基因可以通過非細胞自主機制發(fā)揮癌基因的作用，并可能促進其他致癌基因發(fā)揮免疫逃逸的功能［26］，而EGFR-TKI可以通過上調(diào)腫瘤細胞的PD-L1表達繼而提高免疫治療的抗腫瘤能力。一項Ⅰb期的多中心臨床研究，旨在研究necitumumab聯(lián)合pembrolizumab用于治療Ⅳ期NSCLC的安全性，結(jié)果顯示：兩藥聯(lián)合的安全性是可以耐受的，與單藥相比，無附加毒性［24］。因此，EGFR-TKI聯(lián)合免疫抑制劑的治療方式可能成為EGFR突變NSCLC患者新的治療策略。

2.4 免疫聯(lián)合抗血管從傳統(tǒng)的含鉑雙藥治療到近10年的分子靶向治療，再到最新的免疫治療的興起，晚期NSCLC的治療不再局限于放、化療，2006年FDA批準抗血管生成藥物bevacizumab作為晚期NSCLC一線治療藥物，為晚期NSCLC患者提供了新的決策。大量試驗表明抗血管生成藥物聯(lián)合化療、靶向、免疫治療等手段均可產(chǎn)生協(xié)同效應［27］。2015年RIZVI進行的一項研究中，主要針對晚期NSCLC患者，評估nivolumab單藥和nivolumab聯(lián)合bevacizumab有效性和安全性，nivolumab和bevacizumab聯(lián)合治療單純腺癌，nivolumab單藥用于鱗癌和腺癌治療的結(jié)果顯示：兩組均未達到研究的主要終點總生存期（overall survival，OS）。雙藥組患者中位PFS為37.1周；單藥組鱗狀細胞癌患者中位PFS為16周，腺癌患者中位PFS為21.4周，兩種藥物均安全［28］。雖然抗血管生成藥物可以帶來部分臨床獲益，但仍有許多問題需要我們注意，例如，多靶點抗血管生成藥物的聯(lián)合治療才剛剛起步，生物標志物尚不明確。所以，探索最佳的聯(lián)合治療和有效的相關(guān)生物標志物還需要進一步研究。

2.5 雙免治療免疫檢查點抑制劑是目前肺癌免疫治療的主流方向，由于CTLA-4與PD-L1分別作用于免疫調(diào)節(jié)的活化及效應階段，所以對這兩個步驟的關(guān)鍵點同時進行阻斷，可以起到協(xié)同作用，帶來意想不到的效果［29-30］。2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了首個雙免疫研究CheckMate-227的3年隨訪數(shù)據(jù)和CheckMate-9LA研究結(jié)果，數(shù)據(jù)證實PD-1聯(lián)合CTLA-4雙免疫治療有望為特定患者帶來持久的獲益。CheckMate-227為患者帶來了一線“去化療”的新方案，研究的3年隨訪數(shù)據(jù)表明：不論PD-L1表達情況，一線nivolumab聯(lián)合低劑量ipilimumab較化療顯示出更持久的OS獲益，在安全性上，低劑量ipilimumab的加入雖然增加了免疫相關(guān)不良事件，但3～4級發(fā)生率與化療相當［31］。CheckMate 9LA研究表明：無論PD-L1表達和組織學變化，在NSCLC患者一線治療中，nivolumab（360 mg，Q3W）聯(lián)合低劑量ipilimumab（1 mg·kg-1，Q6W）與單獨化療（最多4個周期）相比，所有療效評估均顯示出臨床獲益，且2周期化療對于絕大多數(shù)患者來說，耐受性較好［32］。CheckMate-227和CheckMate-9LA為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者提供了“去化療”和“少化療”的治療選擇，這可能是未來研究的趨勢之一。我們應該繼續(xù)加強對免疫治療不良反應的預防和管理能力，積累更多的經(jīng)驗，更好的使用免疫治療，為患者帶來更大的臨床獲益。

3 總結(jié)與展望

近些年，對于NSCLC的治療從最開始的含鉑雙藥到后來的靶向治療，直到免疫治療的出現(xiàn)，都為晚期NSCLC患者提供了新的治療策略。雖然，越來越多的數(shù)據(jù)表明有大量的患者從免疫治療中獲益，但是，免疫治療費用昂貴，且有效率不超過45%，如何確定優(yōu)勢人群以及怎樣合理使用免疫治療及聯(lián)合方案成為急需我們突破的問題。并且，許多臨床研究納入的受試者都是年紀相對較輕、無自身免疫性疾病、PS評分較好的患者，與我們在實際臨床中所見的真實病例有出入，因此，對于免疫治療還需要進一步研究。