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以Hedgehog信號通路為靶向治療卵巢癌的研究進展

2021-03-26 18:47:31陳冬蓮
關(guān)鍵詞:配體卵巢癌靶向

陳冬蓮,陳 琦

(1.贛州市婦幼保健院病理科,江西 贛州 341000;2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,江西 南昌 330006)

Hedgehog(Hh)信號通路是一個高度保守的進化途徑的信號,從細胞膜向細胞核傳遞,并且在胚胎發(fā)育過程中起重要作用。ZAHREDDINE HA[1]研究發(fā)現(xiàn)人類癌癥中Hh信號通路的異常表達,與果蠅主要不同點是,存在3種作用模式:配體依賴型、非配體依賴型及非經(jīng)典腫瘤干細胞型模式。具體如下:第1種配體依賴型是Hh信號通路配體在癌細胞中陽性高表達導(dǎo)致的激活;第2種非配體依賴型是Hh信號通路若干信號分子突變后引起的激活;第3種非經(jīng)典腫瘤干細胞型卻是由表皮生長因子受體或轉(zhuǎn)化生長因子介導(dǎo)的并且能夠抵抗Smo拮抗劑以致被活化的模式。

眾所周知,Hh信號通路從低級動物果蠅到高級哺乳動物人類維持著其重要的高度保守特性,目前為止,越來越多研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證實Hh信號通路的異常激活與卵巢癌等多種癌癥有關(guān)。近年來,逐漸興起了靶向Hh信號通路應(yīng)用于卵巢癌治療相關(guān)的研究熱潮。

1 Hh信號通路的概況與功能

近十年來,大量體內(nèi)外研究已經(jīng)證實,Hh信號通路在卵巢癌中異常激活,可通過抑制該信號通路的表達使得卵巢癌細胞生長抑制并促進卵巢癌細胞凋亡[2-4]。該信號通路活化可通過多種作用機制促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。眾所周知,經(jīng)典的Hh信號通路的構(gòu)架主要包含配體蛋白Shh、Ihh、Dhh、膜結(jié)合受體Ptch、跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smo以及轉(zhuǎn)錄蛋白Gli。

1.1 Hh配體作為Hh信號通路激活因子的Shh,高度的保守性,存在同源基因Ihh和Dhh,活化后Shh、Ihh和Dhh直接與Ptch、Smo受體緊密結(jié)合發(fā)揮作用。據(jù)文獻[5]報道,這些同源基因能夠在許多惡性腫瘤的進展階段中不同程度的表達及發(fā)揮不同的作用。

1.2 PtchPtch包含2個同源基因,即Ptch1和Ptch2,分別編碼Ptch1和Ptch2 2種蛋白,存在不同的編碼位點。以往的研究已經(jīng)報道,Ptch的主要功能是當(dāng)Hh信號通路的激活因子Shh未活化時與VitD3共同作用下抑制Smo的信號傳導(dǎo)作用[6]。

1.3 Smo作為Hh信號通路關(guān)鍵樞紐的Smo是以穿越胞膜向鄰近細胞傳遞信號。存在兩種截然不同的表達形式:⑴無Shh情況時Ptch抑制Smo活性,Gli被水解及釋放轉(zhuǎn)錄抑制蛋白,進而抑制轉(zhuǎn)錄;⑵有Shh情況時,活化的Shh直接與Ptch結(jié)合,解除被抑制的轉(zhuǎn)錄,從而Smo激活Gli轉(zhuǎn)錄活性,最終在參與癌癥細胞的侵襲及分化過程中發(fā)揮生物學(xué)功能。

1.4 Gli1987年研究首次報道發(fā)現(xiàn)Gli轉(zhuǎn)錄蛋白,其家族蛋白中有Glil、Gli2和Gli3 3個成員,盡管三者結(jié)構(gòu)上非常相似,功能上卻不完全一致,從而表現(xiàn)出功能的復(fù)雜多樣性和環(huán)境的超強依賴性。據(jù)報道,這3種蛋白可以表現(xiàn)出激活與抑制兩種作用,且三者存在重疊的作用,其中Gli2與Gli3同時擁有激活與抑制兩種作用。以往研究結(jié)果已經(jīng)證實Glil與Gli2就存在部分重疊功能。此外,多項研究結(jié)果進一步證實Gli與肝癌及結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),卵巢癌患者預(yù)后較差與Gli1和Ptch高表達密切相關(guān),以及高表達的Gli1還促進卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。Hh信號通路還與MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、BRCA和EGFR通路等其他通路相互作用、共同參與腫瘤細胞的增殖、凋亡[7-10]。

2 Hedgehog信號通路在卵巢癌中的異常表達與靶向治療

2.1 Hedgehog信號通路異常表達與卵巢癌不良預(yù)后有關(guān)近十年來,大量實驗已經(jīng)證實,失活后的Hh信號通路異常激活與卵巢癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、乳腺癌等多種癌癥進展密切相關(guān)。劉靜波等[11]研究顯示,Hh信號通路的Ptch1在卵巢癌標(biāo)本表達率明顯高于正常卵巢組織,Ptch1的表達與病理類型、病理分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期無明確聯(lián)系,但與含奈達鉑方案的新輔助化療的執(zhí)行相關(guān)。嚴(yán)敏琴[12]的研究也發(fā)現(xiàn),該信號通路的Smo蛋白、Shh蛋白和Gli1蛋白在正常卵巢組織、上皮良性腫瘤、上皮交界性腫瘤及卵巢上皮癌組織中,Smo的異常表達、Shh和Gli1的陽性表達均呈逐漸上升趨勢,提示Smo蛋白、Shh蛋白和Gli1蛋白可能影響卵巢上皮細胞癌的發(fā)生發(fā)展。師海英等[13]實驗也有發(fā)現(xiàn),Ptch及Gli2在高分化漿液性囊腺卵巢癌的表達均高于正常卵巢組織;其結(jié)果提示Hh信號通路在卵巢癌組織中異常激活,且該信號通路可能參與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過程,進而提示Hh是卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的一個重要信號通路。張雅靜[14]研究進一步表明,Hh信號傳導(dǎo)通路激動劑Shh多肽可增加該通路活性(Gli活性),促進卵巢癌細胞生長;同時發(fā)現(xiàn)Hh信號傳導(dǎo)通路可以通過高調(diào)Foxm1的表達來促進卵巢癌細胞增長。陳琦[15]研究明確,卵巢癌患者中Shh、Gli1和Gli2蛋白表達水平明顯高于正常卵巢組織,Shh、Gli1和Gli2 mRNA水平明顯高于正常卵巢組織;Gli2的蛋白表達與卵巢癌患者的臨床病理分期相關(guān),其中晚期(Ⅲ-Ⅳ期)高評分發(fā)生率明顯高于早期(Ⅰ-Ⅱ期);而與年齡、病理組織學(xué)類型、分化程度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)。秦巧紅[16]研究數(shù)據(jù)進一步發(fā)現(xiàn),Hh信號通路的Ptch1在卵巢癌組織中的表達呈陽性;Ptch1蛋白在不同病理類型、臨床分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者中的表達差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;但經(jīng)順鉑新輔助化學(xué)治療的卵巢癌患者的卵巢癌組織中Ptch1的陽性率較未行新輔助化療的患者低。總而言之,以上多項國內(nèi)外研究結(jié)果盡管有差異,但還是可以明確證實,Hh信號通路的異常激活在卵巢癌早期—晚期進展階段中扮演非常重要的角色,出現(xiàn)差異性的原因可能與卵巢癌的不同病理組織學(xué)類型、組織學(xué)分級、分化程度、樣本量以及腫瘤異質(zhì)性等有關(guān)。

2.2 靶向Hh信號通路治療卵巢癌因為Hh信號通路從果蠅到哺乳動物的人類維持著高度的保守性,所以有大量國內(nèi)外學(xué)者去深入探討Hh信號通路異常激活與靶向治療卵巢癌的關(guān)系。國外多項研究[1,17-18]已經(jīng)證實Hh信號通路與惡性腫瘤化療耐藥相關(guān)。秦曉洋[19]研究發(fā)現(xiàn)HPI-4可以抑制體外培養(yǎng)的人上皮性卵巢癌A2780細胞增殖,且呈劑量、時間依賴性;同時也發(fā)現(xiàn)HPI-4對A2780細胞的作用主要表現(xiàn)為阻止DNA合成和誘導(dǎo)細胞凋亡;還發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌A2780細胞中Cyclin D1、GLI1蛋白異常表達與Hh信號通路的異常激活有關(guān)。肖莎研究[20]發(fā)現(xiàn)芹菜素以劑量和時間依賴方式抑制人卵巢癌OVCAR3細胞系細胞錨定依賴性生長并以劑量依賴方式誘導(dǎo)細胞凋亡。劉靜波等[10]研究顯示奈達鉑可以通過干擾卵巢癌中Hh通路關(guān)鍵因子從而影響卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。秦巧紅[16]研究數(shù)據(jù)也提示順鉑可能通過干擾卵巢癌中Hh通路關(guān)鍵因子從而影響卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。SONGX[21]實驗也發(fā)現(xiàn),Hh通路成分SMO、PICH和GLI1在卵巢上皮性腫瘤中被激活,他們還發(fā)現(xiàn)在惡性上皮性卵巢癌中,順鉑耐藥與SMO和Gli1的過度表達之間也存在新的潛在關(guān)聯(lián),這可能為耐藥卵巢上皮癌的治療提供了一種新的途徑。此外,有多項實驗[22-23]進一步發(fā)現(xiàn),卵巢癌的順鉑耐藥和不良預(yù)后可能與Hh信號通路的靶基因FOXM1和Bcl2相關(guān)。盡管有以上大量實驗的研究,Hh信號通路的耐藥分子機制卻仍然不十分明確。

到目前為止,國內(nèi)外先進研究技術(shù)可以做到全基因組測序Hh信號通路突變在多種癌癥中的表達變化。有文獻[24]研究結(jié)果提示,HER4可能是卵巢癌癥干細胞(CSCs)的一個有希望的治療靶點,而Poziotinib可能是預(yù)防卵巢癌復(fù)發(fā)的一個有效的治療選擇,Pozioitinib可用于治療耐藥和復(fù)發(fā)性卵巢癌。此外,研究證明,GANT61中和抗體可抑制Gli表達,阻斷Shh介導(dǎo)的卵巢癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移,表明Gli分子可能是卵巢癌治療的潛在新靶點[25]。有研究[26]結(jié)果表明,Rab23通過Shh-Gli1-ABCG2途徑促進卵巢癌細胞對DDP的耐藥,為進一步研究Rab23的耐藥治療提供了理論依據(jù)。有文獻報道,LDE225通過下調(diào)MDR1的表達使耐藥卵巢癌細胞對紫杉醇敏感,并使卵巢癌細胞對紫杉醇敏感,并發(fā)現(xiàn)Hh信號通路促進卵巢癌細胞存活并介導(dǎo)紫杉醇抵抗,從而使得靶向Hh信號通路能夠達到卵巢癌細胞對化療藥物紫杉醇耐藥的逆轉(zhuǎn)效果。彭媛青的meta分析研究[27]結(jié)果發(fā)現(xiàn),聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑實驗組可顯著延長患者無進展生存期PFS;但總生存期(OS)和客觀緩解率(ORR)無明顯優(yōu)勢;他們的分析結(jié)果也提示PARP抑制劑在卵巢癌治療中能夠改善患者的無進展生存期以及在治療過程中有較輕的不良反應(yīng)。最新研究[28]表明,多藥耐藥基因1(MDR1)是Hh信號通路的靶基因,該通路可能通過MDR1影響卵巢癌對順鉑的耐藥。

3 結(jié) 語

總之,盡管Hh信號通路最初是在20多年前被發(fā)現(xiàn)的,該信號通路從果蠅到哺乳動物人類維持著它的高度保守特性,在人類的許多惡性腫瘤中已經(jīng)觀察到Hh信號通路異常激活,該信號通路活化可通過多種作用機制促進惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。卵巢癌從良性—交界性—惡性的進展是一個多因素調(diào)控、錯綜復(fù)雜、連續(xù)進展的動態(tài)過程,晚期卵巢癌外科手術(shù)后的化學(xué)治療階段的耐藥性和高復(fù)發(fā)性致使其診斷與治療成為婦產(chǎn)科惡性腫瘤中最困難和最難解決的臨床工作難題。近年來,大量靶向Hh信號通路治療卵巢癌的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),卵巢癌中確實存在異常活化的Hh信號通路,該信號通路異常活化與卵巢癌的侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

目前,卵巢癌的臨床表現(xiàn)表明,大多數(shù)癌細胞最初對化學(xué)治療敏感,但隨后它們產(chǎn)生明顯耐藥性。盡管可能通過靶向Hh信號通路其對應(yīng)的靶基因作用下抑制卵巢癌對順鉑的化學(xué)治療耐藥。但是卵巢癌復(fù)雜的組織學(xué)類型及其多種信號通路調(diào)控下的多重耐藥性仍然使得其預(yù)后極其不良。這些不明確因素吸引廣大學(xué)者去廣泛探討可能成為靶向藥物治療卵巢癌的錯綜復(fù)雜的治療策略,未來,對于多線化學(xué)治療藥物耐藥的卵巢癌患者最終可能個體化治療的靶向藥物才是其最佳選擇。

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