尹 玥，陳 宜，王志軍

?KEYWORDS:anti-VEGF; retinopathy of prematurity; Coats disease; familial exudative vitroretinopathy; incontinence pigment; sickle cell retinopathy; retinoblastoma

0引言

血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是胚胎時期眼球發(fā)育過程中血管形成的關鍵介質，也是在多種兒童視網(wǎng)膜和脈絡膜疾病中引起視網(wǎng)膜新生血管形成和血管通透性改變的重要因子[1-3]。

目前，抗血管內皮生長因子藥物包括貝伐珠單抗、雷珠單抗、哌加他尼、阿柏西普、康柏西普。盡管迄今為止，除雷珠單抗被歐盟批準應用于治療早產兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)之外，其他藥物均未被批準用于兒童眼內，但許多研究者已經對這些藥物在ROP等兒童眼底病變中的超適應證使用進行了評估，其中貝伐珠單抗和雷珠單抗是較常用的藥物。

1抗VEGF治療在兒童眼底疾病的應用

1.1 ROPROP是一種視網(wǎng)膜血管增殖性異常，它是世界上造成兒童眼盲的主要原因之一[4]。臨床上用病變部位(Ⅰ～Ⅲ區(qū))和程度(1～5期)來描述ROP眼底病變的情況，并作為選擇治療時機和方式的依據(jù)。在ROP病情進展過程中，有一段短暫時間窗可予以有效的治療以得到較好的預后。早先認為，出現(xiàn)閾值病變才需要進行治療(閾值病變：Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)，3期伴有附加病變的ROP連續(xù)出現(xiàn)5個鐘點或間斷出現(xiàn)8個鐘點)[5]。2003年ETROP(Early Treatment For Retinopathy of Prematurity)研究組提出早期治療高風險閾值前病變可以得到更好的預后，高風險閾值前病變即1型ROP：Ⅰ區(qū)任何伴有附加病變的ROP；Ⅰ區(qū), 3期伴或不伴附加病變；Ⅱ區(qū), 2或3期伴有附加病變[6]。此后，越來越多研究者認為出現(xiàn)1型ROP是治療的時機。此外，除了典型的病變，ROP還有一種特殊類型：急進性后部ROP(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)，以病變位于后極部、附加病變明顯且病情進展迅速為典型特征。由于AP-ROP的發(fā)展不按順序分階段進行，無法用典型的分區(qū)分期來描述，因此一旦出現(xiàn)AP-ROP即需要及時進行治療。

ROP的傳統(tǒng)治療方法是激光或冷凍消融視網(wǎng)膜無血管區(qū)。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)ROP的病理發(fā)生血管閉塞和血管增殖兩個階段[7]。第一階段由于出生后子宮外的高氧環(huán)境以及吸氧，眼內處于相對高氧的環(huán)境，VEGF水平是降低的。第二階段是ROP的高發(fā)時期，由于神經視網(wǎng)膜的發(fā)育，代謝需求日益增長，造成視網(wǎng)膜的缺氧，VEGF水平快速增長，引起血管化與未血管化視網(wǎng)膜分界處出現(xiàn)病變，包括視網(wǎng)膜新生血管形成、牽拉性視網(wǎng)膜脫離，及后極部血管的擴張和扭曲。由此可見，在血管增殖階段進行抗VEGF治療也是一種治療選擇。

抗VEGF在ROP治療中的應用方法可總結為以下幾種：(1)單純玻璃體腔注射抗VEGF藥物可作為1型ROP及AP-ROP的首選治療。BEAT-ROP(Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity)研究將單純注射貝伐珠單抗與傳統(tǒng)激光治療方法相比較，納入了Ⅰ區(qū)3期或Ⅱ區(qū)后極部附加病變，比較了兩種治療方法在矯正胎齡54周前出現(xiàn)需要治療的復發(fā)病變的概率，結果顯示注射貝伐珠單抗有更低的復發(fā)率[8]。Karkhaneh等[9](2016)和O’Keeffe等[10](2016)的隨機對照試驗也比較了單純玻璃體腔注射貝伐珠單抗與激光治療1型ROP的效果，進一步證實了單純注射貝伐珠單抗的有效性。2019年RAINBOW(Ranibizumab Compared With Laser Therapy for the Treatment of Infants Born Prematurely With Retinopathy of Prematurity)課題組發(fā)表了他們的臨床試驗結果，對比了單純注射0.2、0.1mg雷珠單抗和激光治療1型ROP閾前病變及APROP的效果，結果肯定了玻璃體腔內單次注射0.2mg雷珠單抗治療ROP的療效[11]。(2)玻璃體腔注射抗VEGF藥物可作為激光或冷凍的聯(lián)合治療或激光失敗后的補救治療[12-13]。(3)玻璃體腔注射抗VEGF藥物可用于4、5期ROP玻璃體切除術前的輔助治療。血管活動是4、5期視網(wǎng)膜脫離手術失敗的主要危險因素之一。術前1wk玻璃體腔注射抗VEGF可降低ROP的新生血管活性，允許術者對血管不活躍或“安靜的眼睛”進行手術。這可能有助于在其中一些病例中獲得更好的結果，包括更短的手術時間、更高的晶狀體保存率、更高的解剖復位率，以及可能更好的視力結果[14]。

1.2 Coats病Coats病是一種以視網(wǎng)膜毛細血管擴張和滲出為特征的特發(fā)性滲出性視網(wǎng)膜病變。由于滲出性視網(wǎng)膜脫離，可導致嚴重的視力下降。嚴重時，視網(wǎng)膜出現(xiàn)無灌注區(qū)，視網(wǎng)膜缺血導致新生血管性青光眼，可導致眼球疼痛及視力喪失，甚至需要眼球摘除[15]。Coats病的主要治療方法包括用激光或冷凍療法消融滲漏血管，目的是阻止?jié)B出，使視網(wǎng)膜下液體、水腫和滲出物吸收。手術方法包括玻璃體切除術、鞏膜引流術和鞏膜扣帶術被用來治療視網(wǎng)膜脫離。盡管予以積極的治療，Coats病的預后仍不樂觀[16]。為了尋求更好的治療方法，一些研究提出了Coats病的發(fā)病機制和病理過程。他們發(fā)現(xiàn)，Coats病患者的眼內VEGF水平升高，巨噬細胞和異常血管內皮細胞上存在VEGF-2受體[17]。玻璃體腔注射抗VEGF藥物后VEGF水平明顯下降。因此，抗VEGF被認為是治療Coats病的一種輔助療法。Venkatesh等[18]首先描述了激光消融前使用玻璃體腔注射貝伐珠單抗的情況。該研究的作者發(fā)現(xiàn)，通過注射貝伐珠單抗可減少隨后激光消融病灶過程中所需要的能量，最終減輕黃斑水腫和滲出。國內外其他一些已發(fā)表的研究也證實了注射貝伐珠單抗作為輔助治療的療效[19-21]。

1.3家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitroretinopathy，F(xiàn)EVR)是一種遺傳性視網(wǎng)膜疾病，表現(xiàn)為周圍血管缺血、黃斑拖拽、顳側放射狀視網(wǎng)膜皺褶、視網(wǎng)膜新生血管、視網(wǎng)膜前玻璃體組織、玻璃體積血、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜下滲出[22]。早期FEVR的治療包括周圍無血管視網(wǎng)膜的激光消融，盡管如此，高達47%患者仍需要進行視網(wǎng)膜脫離手術[23]。雖然FEVR的確切病因尚不清楚，但它與Wnt受體B連環(huán)蛋白途徑的異常有關，當它失調時，它會導致VEGF的上調[24]。這使得研究者們越來越關注抗VEGF藥物作為FEVR的治療可行性。一項多中心回顧性病例研究，觀察18歲以下FEVR患者接受貝伐珠單抗注射治療，隨訪12mo，平均視力從基線時的20/200提高到隨訪12mo時的20/138(P>0.05)。平均中央黃斑厚度從基線時的356μm下降到6mo時的239μm。雖然視力提高沒有統(tǒng)計學差異，但是解剖上的好轉證明了抗VEGF治療的有效性[3]。

1.4色素失禁癥相關視網(wǎng)膜病變色素失禁癥(incontinentia pigmenti，IP)是一種少見的X性連鎖顯性遺傳性疾病，35%～77%患者存在眼部病變。IP相關視網(wǎng)膜病變與ROP類似，多表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管異常，如無血管區(qū)、血管紆曲擴張、血管閉塞、新生血管形成等，晚期可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜增生牽拉視網(wǎng)膜脫離、滲出性玻璃體視網(wǎng)膜脫離、視神經萎縮等。臨床上根據(jù)眼部病情目前常采用激光光凝、冷凍、玻璃體切除術治療[25-26]。王雪等[25]報道了5例IP患兒，眼部出現(xiàn)視網(wǎng)膜前出血(6眼)、視網(wǎng)膜新生血管(5眼)、視網(wǎng)膜脫離(2眼)、無血管區(qū)(8眼)等表現(xiàn)，予以雷珠單抗或康柏西普注射，根據(jù)眼底情況選擇單獨抗VEGF治療，或者聯(lián)合激光、冷凍或玻璃體切割手術，良好地控制了病情的發(fā)展。其他一些病例報告也為抗VEGF藥物的有效性提供了臨床證據(jù)，證明在IP繼發(fā)的視網(wǎng)膜病變患者，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可以作為一種治療選擇[26-27]。

1.5鐮狀細胞視網(wǎng)膜病鐮狀細胞病(sickle cell disease，SCD)是常見的遺傳性血液病。鐮狀細胞視網(wǎng)膜病(sickle cell retinopathy，SCR)的特征是周圍視網(wǎng)膜血管阻塞，導致視網(wǎng)膜缺血和增殖性視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。增殖性視網(wǎng)膜病變的并發(fā)癥，如玻璃體出血和視網(wǎng)膜脫離，是SCR患者視力喪失的最常見原因[28]。SCR的治療目標是防止視網(wǎng)膜缺血、梗死和隨后的新生血管形成的并發(fā)癥。在應用抗VEGF藥物之前，外周激光消融被用于預防增殖性視網(wǎng)膜病變[29]。合理及時地應用抗VEGF藥物，有助于新生血管的消退，預防玻璃體出血，并且有利于充分的激光治療。有報道應用玻璃體腔注射貝伐珠單抗治療SCR患者，術后1mo視力恢復，玻璃體積血吸收，視網(wǎng)膜新生血管消退，治療效果顯著[30]。

1.6視網(wǎng)膜母細胞瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤(retinoblastoma，RB)是兒童眼部最常見的原發(fā)性惡性腫瘤。幸運的是，RB是一種可治療的惡性腫瘤，如果診斷得足夠早，它是可以治愈的[31]。腫瘤生長和擴張需要血管生成，已有研究報道發(fā)現(xiàn)RB患者VEGF水平顯著升高[32-33]。因此，抗VEGF在理論上對RB患者的治療有一定作用。然而，目前抗VEGF并不是標準治療方案的一部分。臨床前研究表明，貝伐珠單抗中和VEGF可通過阻斷細胞外信號調節(jié)激酶途徑抑制RB細胞的分化[34]。此外，在體外試驗中貝伐珠單抗已被證實能影響RB細胞的生長和分化。由于單用貝伐珠單抗不能完全抑制RB的血管生成和腫瘤生長，最近的進一步研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑和貝伐珠單抗聯(lián)合應用對晚期RB有更強的抗腫瘤作用[33]。盡管這種治療策略可能在RB的臨床治療中發(fā)揮作用，但需要更多的研究和證據(jù)來規(guī)范RB患者的抗VEGF治療。

1.7脈絡膜新生血管脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是兒童視力下降的一個罕見但重要的原因，最常見的是繼發(fā)于感染或炎癥和Best’s病。治療方法根據(jù)CNV的位置，包括激光光凝、光動力學治療、手術切除或經瞳孔熱療[35]。隨著抗VEGF在成人CNV治療中的成熟應用，臨床上開始對嘗試使用這些藥物治療兒童CNV。2007年首先報道了貝伐珠單抗治療兒童CNV的病例，1例12歲男性CNV病理性近視，兩眼分別行玻璃體腔貝伐珠單抗注射，間隔1wk。熒光素血管造影滲漏和光學相干斷層掃描(OCT)黃斑厚度均在2wk內減少，右眼視力提高，左眼視力穩(wěn)定[36]。之后，許多病例報告發(fā)表了成功使用貝伐珠單抗治療CNV的經驗，包括外傷[37]、成骨不全[38]、特發(fā)性顱內高壓[39]、弓形蟲感染[40]、脈絡膜骨瘤[41]、Bests病[42]、貓抓病[43]、視神經和視網(wǎng)膜脈絡膜缺損[44]、視網(wǎng)膜錯構瘤[45]等。

2注射方法和劑量

兒童玻璃體腔注射技術與成人眼睛的有很大不同，在注射之前，要考慮合適的注射部位、針的規(guī)格、注射角度等[46]。手術醫(yī)生需要熟悉操作技術和兒童眼部的解剖特點，以避免損壞晶狀體或視網(wǎng)膜，因為早產兒的眼球小、晶狀體較大，而且新生兒睫狀體平坦部尚未發(fā)育良好。

目前，除了少量關于ROP患兒使用抗VEGF藥物的劑量的研究外，沒有任何關于兒童注射抗VEGF最佳劑量的結論。大多數(shù)研究使用成人一半的劑量，貝伐珠單抗0.625mg/0.025mL、雷珠單抗 0.25mg/0.025mL。一些研究發(fā)現(xiàn)更低劑量也可以達到治療效果。進一步研究藥物的最佳劑量，有助于今后為患者的劑量選擇提供適當?shù)闹笇47-48]。

3抗VEGF治療的優(yōu)點

對于前文提到的疾病，激光光凝是應用最廣泛的治療方法。與激光光凝相比，抗VEGF治療有幾個優(yōu)勢:(1)激光光凝消融周邊視網(wǎng)膜病變或無血管區(qū)，只抑制視網(wǎng)膜中VEGF的產生，而抗VEGF藥物能夠直接中和玻璃體液中的VEGF，因此，可能比激光光凝有更快的反應[6]。(2)大多數(shù)激光光凝需要在全身麻醉下插管進行，操作需要更長的時間。相反，抗VEGF注射需要的時間短，操作簡單，無需插管，更容易、更安全。(3)對于屈光介質混濁或瞳孔擴張不良的病例，仍可注射抗VEGF藥物，而激光光凝難以進行。此外，在ROP治療中，與激光治療組相比，抗VEGF治療更不易發(fā)生近視或高度近視[49]。(4)抗VEGF注射后，可避免激光光凝可能的造成的永久性視野缺損。

4抗VEGF治療的并發(fā)癥及局限性

與抗VEGF藥物相關的可能眼部并發(fā)癥包括白內障、眼內炎、玻璃體出血、視網(wǎng)膜前出血、短暫性血管鞘和視網(wǎng)膜脫離等[50-51]。雖然文獻中的眼部并發(fā)癥發(fā)生率較低，但這些并發(fā)癥可能對視力造成相當大的損害，因此應密切監(jiān)測這些患兒在玻璃體內注射抗VEGF藥物后眼部情況。此外，在有明顯增殖牽拉的情況下注射抗VEGF藥物可能由于增殖組織的收縮而迅速發(fā)展為牽拉性視網(wǎng)膜脫離，因此因謹慎選擇治療的時機[52]。此外，許多研究提出經玻璃體腔注射抗VEGF藥物后，由于VEGF抑制，可能會出現(xiàn)系統(tǒng)性并發(fā)癥[53]。雖然抗VEGF治療在眼睛中有很好的耐受性，但還需要更多的研究來證實這些兒童使用后神經發(fā)育的長期安全性。

需要強調的是，在我國，所有抗VEGF藥物均未被批準用于兒童眼內。因此，抗VEGF治療在兒童這一特殊群體中的超適應證應用面臨合法性及倫理方面的困境，治療前應向患兒家長詳細交代治療的風險及預后，充分溝通后謹慎選擇抗VEGF治療。