孟佳敏，李 健，張紅兵

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)是發(fā)生在視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的一種慢性退行性疾病，是造成老年人視力喪失的主要原因[1]。ARMD是一種多因素致盲眼病，臨床上將其分為濕性和干性。濕性主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮層下或上有活躍的新生血管，而干性主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)神經(jīng)組織萎縮[2-3]。目前對(duì)濕性ARMD的治療已取得較大進(jìn)展，但對(duì)干性ARMD的治療方法和效果十分有限，且干性ARMD占該病約90%[4]。因此本文重點(diǎn)總結(jié)干性ARMD的發(fā)病機(jī)制。視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)是位于光感受器和Bruch膜-脈絡(luò)膜復(fù)合體之間富含色素的單層上皮細(xì)胞，其主要功能是吞噬視細(xì)胞脫落的膜盤等代謝產(chǎn)物以保護(hù)視網(wǎng)膜免受光線和自由基損傷，同時(shí)分泌多種生長因子和免疫抑制因子，發(fā)揮血-視網(wǎng)膜屏障作用，對(duì)維持視網(wǎng)膜視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞正常微環(huán)境發(fā)揮重要作用[5-6]。RPE功能異常將導(dǎo)致視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞的營養(yǎng)物質(zhì)供給發(fā)生困難，脫落的膜盤等代謝產(chǎn)物堆積，最終使視細(xì)胞凋亡、視功能障礙。大量研究表明，RPE功能異常是干性ARMD發(fā)生的首要因素[7]。本文就近年來RPE損傷導(dǎo)致干性ARMD發(fā)生的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，總結(jié)了藍(lán)光、吸煙、氧化應(yīng)激、脂褐素積累、慢性炎癥和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)對(duì)干性ARMD的作用和可能機(jī)制，為進(jìn)一步了解ARMD的發(fā)病機(jī)制提供新的幫助。

1藍(lán)光

人眼不同組織的屈光介質(zhì)在光波長小于300nm時(shí)對(duì)光的滲透作用不同，當(dāng)波長介于300～400nm之間時(shí)可穿透角膜并被虹膜吸收，而介于415～455nm之間的波長可以穿透晶狀體進(jìn)入視網(wǎng)膜，對(duì)視網(wǎng)膜造成光化學(xué)損傷。黃斑區(qū)視錐細(xì)胞能夠吸收的最大光譜是440nm，因此，當(dāng)視網(wǎng)膜暴露于400nm左右的近藍(lán)光下時(shí)，容易對(duì)視網(wǎng)膜造成較嚴(yán)重的損傷。研究發(fā)現(xiàn)，RPE細(xì)胞受到不同波長、不同時(shí)間的藍(lán)光照射后，細(xì)胞增殖受到抑制、細(xì)胞死亡率增加，且波長越短對(duì)細(xì)胞損害作用越大[8]。國內(nèi)外均有研究表明，藍(lán)光損傷是造成ARMD發(fā)生的重要原因。

藍(lán)光對(duì)RPE細(xì)胞的損傷主要表現(xiàn)在：(1)RPE細(xì)胞受到不同時(shí)間藍(lán)光照射后，細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量明顯增加，且其生成量與光照時(shí)間呈正相關(guān)，同時(shí)隨光照時(shí)間增加，細(xì)胞內(nèi)凋亡蛋白Caspase-3、Bax表達(dá)增多，抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)減少，細(xì)胞發(fā)生凋亡[9]。(2)藍(lán)光導(dǎo)致RPE細(xì)胞線粒體DNA發(fā)生損傷。研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)光照射RPE細(xì)胞超過2h后，細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA拷貝數(shù)出現(xiàn)明顯下降、突變率增加，進(jìn)而激活線粒體凋亡途徑，RPE細(xì)胞發(fā)生損傷[10]。(3)藍(lán)光對(duì)含有N-視黃基-N-視黃乙醇胺(N-retinyl-N-retinyli-dene ethanol-amine，A2E)的RPE細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。Marie等[11]模擬視網(wǎng)膜上的生理光條件，將載有A2E的RPE細(xì)胞暴露于10nm寬光譜的特制LED纖維光裝置中15h后，發(fā)現(xiàn)在415～455nm的藍(lán)紫色光光譜波段，RPE細(xì)胞產(chǎn)生過高水平的過氧化氫和超氧陰離子，同時(shí)細(xì)胞核周聚集線粒體，線粒體膜電位和呼吸活動(dòng)均降低，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。(4)通過G蛋白偶聯(lián)的cAMP-PKA信號(hào)通路對(duì)RPE細(xì)胞產(chǎn)生損傷。cAMP-PKA信號(hào)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化過程中發(fā)揮重要作用，已有研究發(fā)現(xiàn)，該信號(hào)通路在RPE細(xì)胞凋亡過程中起介導(dǎo)作用。楊薇粒等[12]用不同時(shí)間藍(lán)光照射體外培養(yǎng)的RPE細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)cAMP和PKA濃度均隨光暴露時(shí)間延長顯著下降，cAMP-PKA信號(hào)通路進(jìn)行性下調(diào)，誘導(dǎo)RPE細(xì)胞發(fā)生凋亡。(5)通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度對(duì)RPE細(xì)胞造成損傷。Ca2+在調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、自噬和凋亡等過程發(fā)揮重要作用，其濃度變化將影響細(xì)胞各項(xiàng)生理活動(dòng)，在高糖、缺氧和某些藥物等刺激因素存在時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，引起鈣超載，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Ca2+主要通過L型電壓依賴性鈣離子通道進(jìn)入RPE細(xì)胞。研究[13]發(fā)現(xiàn)，RPE細(xì)胞受到一定時(shí)間的藍(lán)光照射后，細(xì)胞內(nèi)L型電壓依賴性鈣離子通道功能和L型電壓依賴性鈣離子通道核心蛋白Cav1.2表達(dá)增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度增加，引起RPE細(xì)胞發(fā)生損傷。(6)通過上調(diào)miRNA表達(dá)，抑制RPE細(xì)胞增殖。朱紅娜等[14]用一定波長的藍(lán)光照射RPE細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖能力減弱，細(xì)胞內(nèi)miR-103含量較對(duì)照組增加，而下調(diào)miR-103表達(dá)后，RPE細(xì)胞增殖能力有所恢復(fù)，表明藍(lán)光通過上調(diào)miRNA抑制RPE細(xì)胞的增殖。

2吸煙

吸煙是干性ARMD發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一。研究[15-16]顯示，與不吸煙者相比，吸煙者發(fā)生干性ARMD的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.54。Espinosa-Heidmann等[17]發(fā)現(xiàn)，暴露于香煙煙霧或與吸煙有關(guān)的強(qiáng)氧化劑對(duì)苯二酚的動(dòng)物模型中，RPE細(xì)胞下形成沉積物，Bruch膜增厚，這些變化與早期ARMD中RPE細(xì)胞凋亡的特征性病理改變相一致。煙霧暴露導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、補(bǔ)體激活、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂質(zhì)異常等，都被認(rèn)為與ARMD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

吸煙對(duì)RPE細(xì)胞的損傷機(jī)制包括：(1)通過氧化應(yīng)激和補(bǔ)體激活引起RPE細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂質(zhì)積累。Kunchithapautham等[18]將RPE細(xì)胞暴露于香煙煙霧中，發(fā)現(xiàn)短時(shí)間細(xì)胞內(nèi)ROS數(shù)量、補(bǔ)體成分C3、C3a分泌增加，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物增多，長時(shí)間出現(xiàn)脂質(zhì)積累，而通過阻斷補(bǔ)體受體及抗氧化治療可以明顯逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。由此表明，暴露于煙霧中的RPE細(xì)胞首先釋放C3，激活補(bǔ)體替代途徑(alternative pathway，AP)，導(dǎo)致C3a分泌增加，觸發(fā)C3a依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，同時(shí)補(bǔ)體激活也會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，增加C3的釋放，放大應(yīng)激反應(yīng)，長時(shí)間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激最終導(dǎo)致RPE細(xì)胞脂質(zhì)積累。(2)與光協(xié)同對(duì)RPE細(xì)胞產(chǎn)生損傷。多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAH)是有機(jī)質(zhì)不完全燃燒產(chǎn)生的副產(chǎn)品，是香煙煙霧中最具毒性的化合物之一，如茚并芘[indeno(1,2,3-cd) pyrene，IcdP]已被證實(shí)對(duì)RPE細(xì)胞有毒性作用。Zinflou等[19]模擬傳輸?shù)揭暰W(wǎng)膜的可見光譜，給予不同濃度IcdP處理的RPE細(xì)胞高能可見藍(lán)光(high-energy visible blue，HEV)照射后，發(fā)現(xiàn)HEV和IcdP的結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞存活率呈劑量依賴性下降，細(xì)胞內(nèi)線粒體管狀結(jié)構(gòu)和組織被破壞，線粒體網(wǎng)絡(luò)完全喪失，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)ROS積累增多，細(xì)胞凋亡率增加。(3)吸煙導(dǎo)致RPE細(xì)胞發(fā)生自噬損傷。Bodas等用香煙提取物(cigarette smoke extract,CSE)處理RPE細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)泛素化蛋白積累，且向核周聚集，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生自噬損傷，而用自噬誘導(dǎo)物半胱胺或非瑟酮處理后可以顯著降低CSE誘導(dǎo)的泛素化蛋白積累及其在核周聚集，減輕自噬損傷[20]。

3氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激已被證明是ARMD發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制[21]。ROS是生物有氧代謝過程中產(chǎn)生的氧離子、過氧化物和含氧自由基等一類副產(chǎn)品。視網(wǎng)膜是人體中耗氧率最高的組織，RPE細(xì)胞脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的活性氧、光敏劑分子、強(qiáng)光照射及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的高氧張力均為細(xì)胞氧化應(yīng)激提供了一個(gè)理想環(huán)境。作為氧化應(yīng)激的防御反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄活性增加，抗氧化反應(yīng)增強(qiáng)，但隨著年齡的增長及持久的氧化應(yīng)激，抗氧化反應(yīng)受損導(dǎo)致RPE細(xì)胞功能障礙[22]。

氧化應(yīng)激對(duì)RPE細(xì)胞的損傷主要包括：(1)RPE細(xì)胞線粒體DNA在氧化應(yīng)激條件下易發(fā)生氧化損傷。線粒體基因組是ROS的潛在靶點(diǎn)，過量的ROS會(huì)破壞線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔打開，釋放細(xì)胞色素C、線粒體蛋白、線粒體DNA和凋亡誘導(dǎo)因子到細(xì)胞質(zhì)，繼而引發(fā)細(xì)胞凋亡[23-24]。過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)產(chǎn)生的氧化損傷會(huì)導(dǎo)致RPE細(xì)胞線粒體內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2下調(diào)，促凋亡蛋白BAX上調(diào)，激活細(xì)胞凋亡內(nèi)源性信號(hào)通路，細(xì)胞發(fā)生凋亡[25-27]。Terluk等[28]和Karunadharma等[29]研究表明RPE細(xì)胞中線粒體DNA損傷程度與ARMD的嚴(yán)重程度相關(guān)，表明線粒體DNA損傷對(duì)ARMD的發(fā)生起重要作用。(2)氧化應(yīng)激導(dǎo)致RPE細(xì)胞內(nèi)某些蛋白的表達(dá)發(fā)生變化。研究發(fā)現(xiàn)，RPE細(xì)胞經(jīng)不同濃度H2O2處理后，細(xì)胞內(nèi)三聯(lián)組氨酸核苷結(jié)合蛋白1(histidine triad nucleotide binding protein 1，HINT1)的表達(dá)呈劑量依賴性下降，而HINT1下調(diào)參與誘導(dǎo)ARMD的發(fā)生，表明H2O2產(chǎn)生的氧化損傷通過抑制RPE細(xì)胞內(nèi)HINT1的表達(dá)引發(fā)ARMD[30]。陳麗等[31]研究表明，H2O2能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)，從而導(dǎo)致Bruch膜增厚、玻璃膜疣形成，誘發(fā)ARMD，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白-6(bone morphogenetic protein-6，BMP-6)可逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，阻止H2O2對(duì)RPE的氧化損傷，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。(3)RPE細(xì)胞氧化損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)miRNA的表達(dá)發(fā)生明顯變化，而差異表達(dá)的miRNA在細(xì)胞內(nèi)通過調(diào)節(jié)抗氧化反應(yīng)等途徑減緩ARMD的發(fā)生[32]。梁厚成等[33]發(fā)現(xiàn)，RPE細(xì)胞受到不同程度的氧化損傷后，細(xì)胞miRNA表達(dá)發(fā)生明顯變化，且部分miRNA表達(dá)變化與細(xì)胞損傷程度相關(guān)。Fas是一種與ROS介導(dǎo)有關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體，對(duì)RPE細(xì)胞穩(wěn)態(tài)功能的維持發(fā)揮重要作用。正常情況下，F(xiàn)as表達(dá)對(duì)細(xì)胞無害，但在病理?xiàng)l件下(如炎癥和氧化應(yīng)激)，F(xiàn)as表達(dá)增加導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而miR-374a作為Fas配體的靶點(diǎn)，可以阻止氧化條件下Fas上調(diào)而提高細(xì)胞存活率，保護(hù)RPE細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷；此外，氧化應(yīng)激條件下，miR-23a也通過Fas靶向保護(hù)RPE細(xì)胞成熟的miRNA[34]。(4)通過A2E介導(dǎo)的光照損傷引起RPE細(xì)胞凋亡。A2E處理的RPE細(xì)胞吸收一定波長的藍(lán)光照射后，細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧，線粒體功能受損，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶的mRNA表達(dá)下降，RPE細(xì)胞受到氧化損傷而凋亡[11]。

4脂褐素積累

RPE細(xì)胞的一項(xiàng)重要功能是吞噬光感受器外節(jié)脫落的膜盤，如果脫落的膜盤沒有被及時(shí)代謝并在RPE胞漿內(nèi)聚集，就會(huì)形成脂褐素，過多的脂褐素長期堆積將嚴(yán)重影響RPE功能，造成RPE衰老甚至凋亡，最終誘發(fā)ARMD。早有研究發(fā)現(xiàn)，干性ARMD中有脂褐素過度積累[35-36]。

脂褐素存在于RPE細(xì)胞溶酶體殘?bào)w中，可自發(fā)熒光，A2E是脂褐素的主要熒光載體。脂褐素對(duì)RPE細(xì)胞的損傷主要包括：(1)介導(dǎo)光照損傷引起RPE細(xì)胞凋亡。藍(lán)光照射含有脂褐素的RPE細(xì)胞后，A2E結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并產(chǎn)生超氧陰離子、單態(tài)氧和脂質(zhì)過氧化物等活性氧族，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)過氧化氫酶、超氧化物歧化酶及主要抗氧化酶活性降低，細(xì)胞受到損傷而凋亡[7,11]。(2)破壞RPE細(xì)胞膜。A2E由一份子氨基乙醇和兩份子視黃醛合成，其分子結(jié)構(gòu)包括一個(gè)親水頭部和兩個(gè)疏水尾部，如同去污劑可以破壞RPE細(xì)胞膜的完整性。Gaillard等[37]通過研究推測，高濃度的A2E導(dǎo)致RPE細(xì)胞膜溶解破壞RPE細(xì)胞，繼而造成光感受器細(xì)胞功能障礙或死亡。(3)抑制溶酶體對(duì)代謝物質(zhì)的降解，降低RPE細(xì)胞的吞噬能力。Sundelin等[38]研究將德克薩斯紅標(biāo)記的牛光感受器外節(jié)膜盤分別與含有脂褐素(實(shí)驗(yàn)組)和不含脂褐素(對(duì)照組)的RPE細(xì)胞共培養(yǎng)1mo后，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組細(xì)胞胞漿內(nèi)含有大量紅色熒光，而實(shí)驗(yàn)組熒光量卻很少。(4)A2E光敏化導(dǎo)致RPE細(xì)胞DNA發(fā)生損傷。Wang等[39]向體外培養(yǎng)的RPE細(xì)胞中加入A2E，進(jìn)行光照處理后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞DNA發(fā)生損傷，細(xì)胞內(nèi)端粒異常數(shù)目增加及衰老相關(guān)分泌表型因子表達(dá)，RPE細(xì)胞發(fā)生衰老。(5)A2E抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)炎癥相關(guān)因子和血管生成因子的表達(dá)。Zhang等[40]用A2E處理RPE細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)它以濃度和時(shí)間依賴性降低細(xì)胞活力，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)白介素、細(xì)胞間黏附因子等炎癥因子及血管生成因子分泌增加，對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不良反應(yīng)，而使用雷帕霉素可顯著減少此類因子的分泌，保護(hù)RPE細(xì)胞。

5慢性炎癥

炎癥是與年齡相關(guān)疾病的常見病因，研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥與ARMD發(fā)生有關(guān)[41]。Kauppinen等[42]發(fā)現(xiàn)，ARMD患者中許多炎癥介質(zhì)[如細(xì)胞因子，補(bǔ)體因子和C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)]增加，這些介質(zhì)負(fù)責(zé)炎癥細(xì)胞的出現(xiàn)、炎性小體的激活、促進(jìn)新生血管的形成和炎癥過程的調(diào)節(jié)[43-44]。

細(xì)胞通過模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors，PRRs)識(shí)別各種內(nèi)源和外源性病原體，當(dāng)其被配體激活后，會(huì)迅速誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路激活，產(chǎn)生促炎介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[45]。RPE細(xì)胞中，NLRP3炎性小體是負(fù)責(zé)識(shí)別病原體的受體，它長時(shí)間受多種誘導(dǎo)因子(如脂褐素和drusen成分)刺激，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Caspase-1信號(hào)通路被激活，釋放促炎因子白介素IL-b和IL-18，細(xì)胞發(fā)生程序性死亡[46-48]。NLRP3炎性小體對(duì)RPE細(xì)胞損傷主要包括：(1)在脂褐素介導(dǎo)的RPE細(xì)胞光氧化損傷中發(fā)揮作用。Brandstetter等[49]用藍(lán)光照射含有脂褐素的RPE細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜通透性增加，溶酶體酶向胞質(zhì)滲漏，NLRP3炎性小體被激活，細(xì)胞炎性因子IL-1β和IL-18分泌增加，RPE細(xì)胞的光氧化損傷加重。(2)激活補(bǔ)體成分對(duì)RPE細(xì)胞產(chǎn)生損害。Jiao等[50]在光氧化損傷的小鼠視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體成分C1q的表達(dá)及感光細(xì)胞死亡率增加，而在C1q敲除的小鼠視網(wǎng)膜中感光細(xì)胞死亡率明顯減少，小鼠視功能提高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)炎性小體NLRP3和IL-1β蛋白表達(dá)減少。表明C1q在視網(wǎng)膜中通過經(jīng)典補(bǔ)體通路激活NLRP3炎癥小體、分泌IL-1β細(xì)胞因子，引起視網(wǎng)膜損傷。并且發(fā)現(xiàn)，早期ARMD供體視網(wǎng)膜下小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中C1q明顯表達(dá)。

6蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)主要通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的定位、合成、折疊和降解，維持細(xì)胞正常功能。調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機(jī)制包括分子伴侶、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin-proteasome system，UPS)和自噬溶酶體途徑[51]。UPS和自噬溶酶體途徑是清除細(xì)胞中受損和錯(cuò)誤折疊蛋白的兩種主要機(jī)制，其受損將導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)有害脂質(zhì)和蛋白質(zhì)聚集物的積累，干擾細(xì)胞正常功能。研究發(fā)現(xiàn)，ARMD的發(fā)生與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)[36]。

RPE細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡主要包括：(1)氧化應(yīng)激增加ARMD患者中蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊及脂肪、蛋白質(zhì)聚集[52]。Baek等[53]和Mitter等[54]研究發(fā)現(xiàn)，自噬可防止視網(wǎng)膜受氧化應(yīng)激損傷，而慢性氧化應(yīng)激降低了RPE細(xì)胞自噬能力，導(dǎo)致細(xì)胞損傷加重。Liu等[55]發(fā)現(xiàn)光氧化應(yīng)激降低了RPE細(xì)胞中UPS的活性，這種相互作用增加了編碼促炎性白細(xì)胞介素IL-6和IL-8基因的表達(dá)，并下調(diào)抗炎基因單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和補(bǔ)體因子H(complement factor H，CFH)，促進(jìn)RPE細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)。(2)香煙提取物CSE誘導(dǎo)RPE細(xì)胞內(nèi)泛素化蛋白積累，且向核周聚集，細(xì)胞發(fā)生自噬損傷。而用自噬誘導(dǎo)物半胱胺或非瑟酮處理后可以顯著降低CSE誘導(dǎo)的泛素化蛋白積累及其在核周聚集，減輕自噬損傷[20]。(3)脂褐素通過與RPE細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體和溶酶體蛋白酶的結(jié)合抑制氧化蛋白降解和蛋白酶體活性，從而損傷RPE細(xì)胞。脂褐素的主要成分A2E也可通過抑制自噬，對(duì)RPE細(xì)胞造成損傷[56-57]。(4)老化降低了RPE細(xì)胞線粒體自噬效率，導(dǎo)致受損的線粒體在細(xì)胞內(nèi)積累，引起RPE損傷[58]。

7小結(jié)與展望

年齡相關(guān)性黃斑變性是造成老年人視力受損的主要眼部疾病，且隨著人口老齡化不斷加劇，干性ARMD患者日益增多。該病的發(fā)生與年齡、環(huán)境、遺傳、吸煙、氧化應(yīng)激和心血管功能障礙等都有關(guān)系，目前對(duì)于該病的治療方法主要有激光治療及眼用抗氧化劑，但只能延緩ARMD的發(fā)展，無法從根本上治療干性ARMD，因此研究出新的治療方案刻不容緩。視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的退化變性作為ARMD發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，本篇綜述從藍(lán)光、吸煙、氧化應(yīng)激、脂褐素積累、慢性炎癥及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)六個(gè)方面總結(jié)了RPE細(xì)胞的損傷機(jī)制，這些因素中的任何一個(gè)都可能是導(dǎo)致干性ARMD發(fā)生的機(jī)制，但也可能包含多種因素的協(xié)同作用，如藍(lán)光與氧化應(yīng)激協(xié)同對(duì)RPE細(xì)胞產(chǎn)生損傷、吸煙通過氧化應(yīng)激損傷RPE細(xì)胞、脂褐素積累導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡等。隨著對(duì)干性ARMD的研究越來越深入，各種因素作用機(jī)制的貢獻(xiàn)將得到進(jìn)一步闡明，但對(duì)于充分了解各種因素協(xié)同對(duì)RPE產(chǎn)生損傷的具體關(guān)聯(lián)機(jī)制及如何阻止脂褐素積累對(duì)RPE細(xì)胞的影響等，我們?nèi)杂写罅康墓ぷ餍枰觥?/p>