陳美惠，賈 佳，曹燕麗綜述， 龔光明審校

0 引 言

目前世界有超過3.5億人患有抑郁癥[1]。抑郁癥是一種常見的精神疾病，與明顯的痛苦、發(fā)病率、死亡率和驚悸?lián)p失有關(guān)。世界衛(wèi)生組織預(yù)計，到2030年，抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因[2]。傳統(tǒng)的抗抑郁藥對許多抑郁癥患者無效。因此，需要對抑郁癥有效的治療方法。通過對特定激素進(jìn)行干擾的方法，在治療抑郁癥方面有潛在的應(yīng)用前景。許多激素和調(diào)控激素的化合物已被作為治療抑郁癥的單一藥物或者輔助藥物，其有效性可歸因于對外周內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，或者對非內(nèi)分泌腦回路的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。激素和內(nèi)分泌功能的改變可能在抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。這些臨床觀察促使我們探索激素在抑郁癥病理生理學(xué)中的作用，以及針對特定激素的潛在治療方法。針對下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)、垂體甲狀腺(hypothalamic-pituitary-thyroid，HPT)和性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonad，HPG)激素系統(tǒng)的介入療法是研究的熱點(diǎn)?；贖PG軸的雌激素替代治療，睪酮治療抑郁癥，初步顯示出臨床有效性。本文就卵巢、睪酮激素、基于HPG軸的激素治療抑郁癥患者進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥患者的卵巢激素異常

大量的臨床試驗(yàn)表明卵巢激素的波動與抑郁狀態(tài)的風(fēng)險增加有關(guān)。女性患抑郁癥的比例幾乎是男性的兩倍，這種差異在育齡尤為明顯[3]。有些女性在月經(jīng)周期的黃體后期經(jīng)歷了嚴(yán)重的因孕酮及其代謝物異孕酮逐漸上升，然后迅速下降，而被稱為經(jīng)前期綜合征。伴隨其他卵巢激素衰退期，包括產(chǎn)后期和更年期，出現(xiàn)情緒障礙和抑郁癥的風(fēng)險增加。這些發(fā)現(xiàn)得到了臨床前研究的證實(shí)，即在周期性的低雌二醇時期，嚙齒類動物的抑郁樣行為增強(qiáng)，動物卵巢切除后絕望行為明顯[4]，雌二醇能夠增強(qiáng)單胺的釋放，而改善絕望行為[5]。卵巢激素對情緒的影響是復(fù)雜的，口服避孕藥通常用于預(yù)防懷孕或使月經(jīng)周期正常。口服避孕藥長期以來被認(rèn)為有可能改變情緒，但對于它們是否會惡化情緒、是否會因改變生理周期內(nèi)分泌紊亂而致抑郁、對情緒有或無復(fù)雜的影響，一直存在很大的爭議。兩項(xiàng)對超過100萬丹麥女性為期10年的健康跟蹤研究表明，口服避孕藥的使用與后期有抑郁傾向、患抑郁癥和自殺行為的風(fēng)險增加相關(guān)；與聯(lián)合口服避孕藥相比，黃體酮制劑、經(jīng)皮貼片和陰道環(huán)的潛在風(fēng)險及對年輕的成人影響更大[6]。相反，與未采取避孕措施的女性相比，口服黃體酮避孕的女性患情緒障礙的風(fēng)險增加，而使用雌激素-黃體酮口服避孕藥的女性患情緒障礙的風(fēng)險降低[7]黃體酮的兩個代謝物別孕烯酮和孕烯醇酮屬神經(jīng)類固醇，可與γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)復(fù)合物相互作用。別孕烯醇酮增加GABA復(fù)合物功能并有抗焦慮作用，當(dāng)其缺損時可使人在受到精神打擊后誘發(fā)焦慮。對使用孕激素避孕女性研究顯示，僅用孕激素避孕與抑郁癥狀相關(guān)的證據(jù)不足[8]?？诜茉兴幣c抑郁癥狀的改善和與健康有關(guān)的生活質(zhì)量有關(guān)[9]?？傊?這些龐雜的研究結(jié)果,受激素制劑類型、用藥時間、受試人群和情緒監(jiān)測等研究的較大差異的影響,卵巢激素對情緒有重大影響；同時對年齡、月經(jīng)周期內(nèi)服用激素(雌激素和黃體酮)的時間非常敏感。

2 卵巢激素治療抑郁癥

卵巢激素治療研究中，許多卵巢激素的治療方法被評估對抑郁情緒的影響，建議通過口服避孕藥抑制排卵(含抗雄激素黃體酮，屈螺酮)[10]和GnRH激動劑(如亮丙羅德[11])的混合使用可能對經(jīng)前期綜合征的治療有效。有研究報道選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator,SERMs)在精神疾病的使用。SERMs(如他莫西芬、雷洛昔芬)在某些組織中充當(dāng)雌激素受體激動劑，在其他組織中充當(dāng)拮抗劑。然而，他莫西芬由于ER拮抗雌激素作用降低了雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽性乳腺癌的風(fēng)險，不刺激轉(zhuǎn)錄或作用微弱，但由于子宮內(nèi)膜ER激動作用，它也會帶來子宮癌的風(fēng)險[12]。雷洛昔芬因可增加絕經(jīng)后高危女性深靜脈血栓形成、肺栓塞和因中風(fēng)死亡的風(fēng)險而獲得美國食品和藥物管理局(FDA)黑框警告。

催產(chǎn)素本身并不是一種卵巢激素，但它是一種神經(jīng)肽，在產(chǎn)后親密關(guān)系和更廣泛的社會認(rèn)知中發(fā)揮著重要作用。盡管臨床前的工作表明催產(chǎn)素是一個很有前景的治療靶點(diǎn)，但對抑郁癥或產(chǎn)后抑郁癥臨床試驗(yàn)還沒有顯示出符合預(yù)期的結(jié)果。

雌激素替代療法(estrogen replacement therapy, ERT)或激素替代療法(hormone replacement therapy, HRT)對絕經(jīng)前、后抑郁癥的影響。激素替代療法被FDA批準(zhǔn)用于治療與更年期相關(guān)的血管舒縮癥狀(潮熱)和外陰陰道萎縮。實(shí)施子宮切除術(shù)的女性可以服用口服雌激素替代療法，而子宮完整的女性必須服用激素替代療法(雌激素加黃體酮)，以減輕高雌激素引起的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險。直接將ERT/HRT作為單一抗抑郁藥物用于絕經(jīng)期或絕經(jīng)后抑郁癥女性的研究相對較少。絕經(jīng)前后女性混合組試驗(yàn)顯示,增加雌二醇水平(自然發(fā)生或由于ERT)能改善準(zhǔn)更年期女性(n=72)的抑郁癥狀,但對絕經(jīng)后女性的抑郁癥狀無效。

使用不同的激素和不同的抗抑郁藥，ERT聯(lián)合抗抑郁藥對絕經(jīng)后女性(圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期女性)的療效顯示要么沒有效果[13]，要么癥狀嚴(yán)重，但沒有協(xié)同效果[14]。絕經(jīng)早期的女性(而不是絕經(jīng)晚期或絕經(jīng)后的女性)接受12個月經(jīng)皮雌激素加口服黃體酮治療，出現(xiàn)抑郁癥狀的風(fēng)險更低。綜上所述，在更年期過渡的早期實(shí)施ERT/HRT干預(yù)是最有可能成功的。有更年期的顯著生理癥狀(如潮熱，陰道干澀)的圍絕經(jīng)期伴抑郁癥是HRT療效明確的適應(yīng)癥范圍，有療程數(shù)量限制的HRT已經(jīng)得到FDA的批準(zhǔn)。在絕經(jīng)晚期或絕經(jīng)后的女性中使用ERT/HRT幾乎沒有療效。雖然研究表明激素替代療法可以預(yù)防圍絕經(jīng)期女性抑郁[15]，患有抑郁癥圍絕經(jīng)期女性，如果沒有FDA批準(zhǔn)的HRT癥狀，無法用ERT/HRT治療。

3 抑郁癥患者睪丸HPG軸異常

抑郁癥狀在臨床性腺功能減退的男性中很常見，研究表明睪酮水平降低與男性抑郁癥狀有關(guān)[16]。在中年和晚年，患有抑郁癥的男性總睪酮水平和游離睪酮水平均低于未患抑郁癥的對照組[17-18]。在睪酮水平處于臨界水平的男性中，抑郁癥狀很常見[19]。睪酮水平低的群體中，非抑郁中年男性發(fā)展為抑郁癥的可能性更高[20]。普通精神病門診人群中尚未進(jìn)行抑郁癥或難治性抑郁癥患者睪酮水平明顯偏低的與患病相關(guān)的系統(tǒng)研究[16]。

4 以HPG軸為基礎(chǔ)治療抑郁癥

臨床試驗(yàn)評估睪酮治療抑郁癥的療效因?yàn)榛颊呷后w的異質(zhì)性而變得復(fù)雜，體現(xiàn)在以下幾個方面:①是否存在睪丸激素缺陷綜合癥(明確低睪酮水平的癥狀如性欲低下、勃起功能障礙、嗜睡,等);②睪酮水平范圍:正常水平與低水平或低邊緣水平;③閾下抑郁癥狀或心境惡劣;④存在抗抑郁藥物治療耐藥性;⑤艾滋病毒狀況。

表明睪酮替代療法可改善睪酮缺乏綜合征男性的抑郁癥狀。如一項(xiàng)為期8個月的安慰劑對照試驗(yàn)中，106名患有睪酮缺乏綜合征和中度抑郁的男性接受睪酮替代單藥治療與安慰劑相比，抑郁癥顯著改善[21]。然而，在無臨床性腺功能減退的情況下，睪酮并不能用于治療抑郁癥。雖然對抑郁癥的療效并不理想，但在閾下抑郁癥(心境惡劣或輕度抑郁癥)患者中進(jìn)行的兩項(xiàng)睪酮單藥治療的小型隨機(jī)試驗(yàn)報告了顯著的癥狀改善。其中一項(xiàng)試驗(yàn)是在睪酮水平較低或較低的中年發(fā)作性心境惡劣障礙患者(n=23)中進(jìn)行的[22]，另一項(xiàng)是在睪酮水平較低的心境惡劣或輕度抑郁患者(n=33)中進(jìn)行的[23]。雖然不知最終結(jié)果如何，但睪酮可能是治療輕度抑郁癥的有效方法。

睪酮也被研究用于治療艾滋病患者的抑郁癥狀。睪酮缺乏是一種常見的與HIV感染男性內(nèi)分泌異常，隨著疾病進(jìn)展睪酮水平持續(xù)下降。雖然初步研究表明睪酮可能對改善這些患者的抑郁有幫助[24-25]。但隨后一項(xiàng)更大的隨機(jī)對照試驗(yàn)(n=123)比較了睪酮、氟西汀和安慰劑對HIV陽性抑郁障礙患者的情緒改善，報告三組之間沒有顯著差異[26]。除臨床受益外，睪酮的長期使用，還應(yīng)考慮到會增加前列腺癌、紅細(xì)胞增多癥和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險[27]。在一項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)中，脫氫表雄酮對HIV陽性患者的抑郁癥有療效[28]。

總之，初步證據(jù)表明睪酮可改善睪酮缺乏綜合征男性的抑郁癥狀。小規(guī)模的效量效關(guān)系試驗(yàn)表明，睪酮對輕度抑郁癥(心境惡劣和閾下抑郁癥狀)的低于正常睪酮水平的男性可能有效。然而，大量的證據(jù)表明，睪酮作為抗抑郁藥物的輔助藥物對難治的抑郁癥無效，其常規(guī)應(yīng)用也不適合臨床。除了睪酮，也有初步證據(jù)表明脫氫表雄酮對中年重、輕度抑郁癥有療效。

5 結(jié)語與展望

自20世紀(jì)60年代末以來，臨床試驗(yàn)測試針對HPG、HPT、HPA這些系統(tǒng)的激素、多肽和小分子，努力開發(fā)新型抗抑郁藥。成功與失敗并存，與抑郁癥的異質(zhì)性存在重要關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，性別可能是特異性疾病(如產(chǎn)后抑郁癥)的一個明顯的選擇標(biāo)準(zhǔn),包括內(nèi)分泌狀況和激素變化。激素受體分布在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，包括與情緒和認(rèn)知相關(guān)的腦回路中，激素的作用可能獨(dú)立于它們傳統(tǒng)上所描述的內(nèi)分泌作用。當(dāng)原發(fā)性內(nèi)分泌紊亂得到糾正后，情感和認(rèn)知癥狀往往會與其他體征和癥狀一起恢復(fù)正常。ERT/HRT已被廣泛應(yīng)用于圍絕經(jīng)期或早期絕經(jīng)后女性;口服避孕藥作為經(jīng)前期綜合征的二線治療。米非司酮治療抑郁癥四氫孕酮治療經(jīng)前期綜合征和如何增強(qiáng)四氫孕酮對產(chǎn)后抑郁癥的療效，是被廣泛關(guān)注且有希望取得突破性進(jìn)展的領(lǐng)域。