時(shí)麗麗，王金玲，劉 霞，吳艷艷，王培昌

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100053）

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是一類與腫瘤相關(guān)的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的綜合征。包括抗Hu抗體、抗Yo抗體、抗Ri抗體、抗腦衰蛋白反應(yīng)介導(dǎo)蛋白（collapsin response mediator protein，CRMP）抗體、抗Aamphiphysin抗體在內(nèi)的特異性抗體檢測(cè)可輔助診斷副腫瘤綜合征[1]。副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是一種罕見(jiàn)的PNS，與抗Yo抗體陽(yáng)性相關(guān)，其患者大多數(shù)為患宮頸內(nèi)膜癌和乳腺癌的女性[2-3]。PCD的臨床表現(xiàn)為眼球震顫、構(gòu)音障礙以及軀干和肢體共濟(jì)失調(diào)?？筜o抗體陽(yáng)性在男性中極為罕見(jiàn)，本研究報(bào)道1例抗Yo抗體陽(yáng)性男性患者。

1 病例資料

患者，男，68歲。主因“記憶力下降4年，尿頻尿急3年，行走緩慢1年”入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，表達(dá)困難。3年前出現(xiàn)尿頻尿急，1年前出現(xiàn)精細(xì)動(dòng)作笨拙，走路不穩(wěn)，雙腳有踩棉感，伴有意識(shí)喪失。3個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)尿失禁，雙下肢無(wú)力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為急性腦梗死。輸液治療后，癥狀未見(jiàn)明顯改善。既往史：陳舊性腦梗死，膀胱腫瘤術(shù)后。個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。

2 相關(guān)檢查結(jié)果

入院查體：神清，言語(yǔ)清晰，用詞稍貧乏。閱讀可，面部表情可，記憶力差，四肢肌力Ⅴ級(jí)，四肢肌力稍增高，格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow coma scale，GCS）為15分，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（the National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分為0分，飲水試驗(yàn)Ⅰ級(jí)，余正常。入院后行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可見(jiàn)廣泛皮質(zhì)下腦白質(zhì)損傷，診斷為帕金森綜合征。肝、膽、胰、脾、腎超聲檢查未見(jiàn)異常，顱內(nèi)動(dòng)脈超聲未見(jiàn)異常。頸動(dòng)脈超聲可見(jiàn)動(dòng)脈粥樣斑塊。肺部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查示右上肺小結(jié)節(jié)。前列腺平掃+增強(qiáng)MRI示前列腺重度增生，不排除惡變，建議完善前列腺增強(qiáng)MRI。腦脊液寡克隆檢測(cè)、TORCH[TO為剛地弓形蟲（toxoplasma，TOX）；R為風(fēng)疹病毒（rubella virus，RV），C為巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV），H為單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）]檢測(cè)、隱球菌檢測(cè)、結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)均為陰性。腦脊液Cl-和免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A水平升高。血、腦脊液自身免疫性腦炎抗體（N-甲基-D-天冬氨酸受體）、神經(jīng)脊髓炎抗體（水通道蛋白4）均為陰性，抗核抗體譜檢測(cè)均為陰性，副腫瘤綜合征相關(guān)抗體（抗Hu抗體、抗Ri抗體、抗Ma2抗體、抗CRMP5抗體）均為陰性。腦脊液抗Yo抗體為陰性，血清抗Yo抗體強(qiáng)陽(yáng)性。結(jié)合臨床特征，診斷為PNS。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：甲狀腺球蛋白抗體10.00 IU/mL（參考區(qū)間0～4 IU/mL）、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體225.4 IU/mL（參考區(qū)間0～9 IU/mL），補(bǔ)體（complement，C）3 0.70 g/L（參考區(qū)間0.79～1.52 g/L）、C4 0.12g/L（參考區(qū)間0.16～0.38 g/L），前列腺特異性抗原8.55 ng/mL（參考區(qū)間0.01～4.00 ng/mL）、游離前列腺特異性抗原1.63 ng/mL（參考區(qū)間0.01～0.50 ng/mL）。生化項(xiàng)目、凝血項(xiàng)目、自身免疫性疾病相關(guān)篩查項(xiàng)目均未見(jiàn)明顯異常。患者及家屬拒絕進(jìn)一步治療，要求出院。

3 討論

副腫瘤綜合征是由腫瘤細(xì)胞釋放的自身免疫性抗原導(dǎo)致的一種罕見(jiàn)的臨床癥狀，與腫瘤分期無(wú)關(guān)[4]。神經(jīng)性抗體可影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉神經(jīng)接點(diǎn)，引起多種神經(jīng)癥狀。GIOMETTO等[5]研究發(fā)現(xiàn)，副腫瘤綜合征患者可能只出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而無(wú)腫瘤的臨床癥狀。原發(fā)腫瘤可通過(guò)PNS被確診。如果神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要癥狀，那么原發(fā)腫瘤的診斷就會(huì)變得更加困難，治療也會(huì)被延誤。對(duì)合并PNS的腫瘤患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，有37.2%的患者死于腫瘤疾病進(jìn)展，有27.0%的患者死亡原因與PNS有關(guān)[5]。由此可見(jiàn)，PNS的診斷至關(guān)重要。

根據(jù)PNS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]中的條例2（癌癥治療好轉(zhuǎn)后的非典型神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，且該綜合征不能自行緩解）和條例4（存在典型或非典型神經(jīng)系統(tǒng)綜合征并伴有公認(rèn)的抗體，如抗Hu、Yo、Ri、CRMP5、Ma2或Amphinophysin抗體），本例患者可診斷為PNS。本實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)抗Yo抗體的方法為免疫印跡法，試劑盒由德國(guó)歐蒙公司生產(chǎn)，是目前臨床已廣泛使用的商品化試劑盒。盡管缺少基于組織切片和轉(zhuǎn)染細(xì)胞的間接免疫熒光法的佐證，但通過(guò)復(fù)檢，結(jié)合該患者臨床表現(xiàn)，基本可確定為抗Yo抗體陽(yáng)性，后續(xù)將會(huì)對(duì)本病例繼續(xù)進(jìn)行研究。

PCD是由腫瘤誘導(dǎo)的針對(duì)小腦自身抗原的自身免疫反應(yīng)，可引起一系列的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有近30種抗體與這種疾病有關(guān)，最相關(guān)的是抗Yo抗體，陽(yáng)性率可達(dá)50%[7-8]。在患小腦共濟(jì)失調(diào)和抗Yo抗體陽(yáng)性的患者中，有90%～98%可檢出腫瘤，其中絕大多數(shù)為盆腔癌和乳腺癌[9]；在男性病例中，大部分為胃腸道和前列腺的腺癌[10]。但PCD主要累及女性，男性患者極為罕見(jiàn)[11]。

抗Yo抗體首次被發(fā)現(xiàn)是在PCD患者Purkinje細(xì)胞產(chǎn)生的抗體中?？筜o抗體一般為IgG1亞型，IgG2、IgG3、IgM和IgA亞型較少見(jiàn)，主要存在于血液或腦脊液中[12]。抗Yo抗體可結(jié)合Purkinje細(xì)胞內(nèi)游離和結(jié)合的核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體[13]?？筜o抗體結(jié)構(gòu)包括2個(gè)部分：小腦變性相關(guān)蛋白2（cerebellar degeneration-related protein 2，CDR2）和1個(gè)獨(dú)特的六氨基酸序列（L/FLEDVE）[14]。CDR2蛋白在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著多種作用。CDR2 mRNA可以在所有神經(jīng)元中找到，但其表達(dá)僅限于Purkinje細(xì)胞、部分腦干區(qū)域和精原細(xì)胞，而這些部位都是免疫豁免區(qū)[15]。卵巢癌和乳腺癌患者CDR2蛋白會(huì)出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，而這種蛋白免疫耐受的喪失是因其觸發(fā)了自身抗體的合成。

帕金森綜合征一般依靠臨床癥狀和組織病理學(xué)結(jié)果確診[16]。與自身免疫性帕金森綜合征相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少，以副腫瘤綜合征形式出現(xiàn)的自身免疫性帕金森綜合征均為單一病例報(bào)道，共4例[17-20]。這些報(bào)道定義了一種可治療的帕金森綜合征，即自身免疫性非典型帕金森綜合征，以非典型帕金森綜合征和神經(jīng)元特異性抗體為特征。但不同患者病因不同，治療方式相差也較大。本例患者行美多芭負(fù)荷試驗(yàn)，最大改善率僅25%。