徐賢軍 陸倫根

肝細(xì)胞癌(HCC)是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。HCC發(fā)生主要與慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精、肥胖引起的代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)以及多種肝臟遺傳疾病相關(guān)。由于與HCC相關(guān)的危險(xiǎn)因素、微環(huán)境和遺傳改變的復(fù)雜性和異質(zhì)性有關(guān)，了解腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制和細(xì)胞過程仍然具有挑戰(zhàn)[1]。細(xì)胞衰老具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用[2]。細(xì)胞衰老是對(duì)各種應(yīng)激的反應(yīng)，如致癌突變、DNA損傷、端?？s短和氧化應(yīng)激等[3]。衰老細(xì)胞除了細(xì)胞周期受阻滯外，還有一個(gè)顯著特點(diǎn)是衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)，SASP主要成分包括生長(zhǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子。衰老細(xì)胞可分泌SASP因子，以旁分泌的方式作用于鄰近的細(xì)胞[4]。

研究發(fā)現(xiàn)果糖1，6-雙磷酸酶1(FBP1，一種糖異生酶)在肝臟中是一種腫瘤抑制因子，利用誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡的化合物senolytics誘導(dǎo)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BP1缺失導(dǎo)致的肝星狀細(xì)胞(HSC)衰老可促進(jìn)小鼠肝癌的發(fā)生[5]。在HCC進(jìn)展過程中，無論是TCGA數(shù)據(jù)庫中的人類腫瘤，還是Trp53flox/flox小鼠、二乙基亞硝胺(DEN)處理的小鼠和MAFLD-HCC小鼠模型腫瘤，F(xiàn)BP1表達(dá)都被沉默。利用條件性敲除FBP1flox/flox等位基因研究肝細(xì)胞中特異性FBP1缺失的影響。FBP1缺失會(huì)擾亂肝臟代謝，包括糖異生作用的消除、脂肪酸氧化缺陷、肝腫大和輕度肝脂肪變性。此外，在三種不同的小鼠肝臟腫瘤模型中，這種損失觸發(fā)了肝纖維化并加速了腫瘤的起始和進(jìn)展。DEN或西方飲食聯(lián)合四氯化碳(CCl4)處理可引起HCC，肝臟p53缺失引起肝內(nèi)膽管癌。 眾所周知，肝纖維化是由HSC活化所致，作者著重研究HSC在FBP1缺失引起的促腫瘤效應(yīng)中的作用。FBP1敲除的肝細(xì)胞誘導(dǎo)HSC的活化，伴隨初始促纖維化效應(yīng)，隨后活化的HSC發(fā)生衰老和表型轉(zhuǎn)化為SASP。用達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)合用藥或抗衰老藥納維托克拉來探索殺死衰老HSC的潛在益處，用這些化合物可以抑制肝細(xì)胞FBP1缺失引起的腫瘤進(jìn)展。

Li等使用FBP1缺失的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)HSC衰老在HCC發(fā)展中的功能作用。Wakita等[6]發(fā)現(xiàn)senolytics(BET家族蛋白降解劑)可降低小鼠中肥胖相關(guān)的HCC進(jìn)展，HSC衰老在促進(jìn)肝臟腫瘤發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。然而，由于這些研究使用的senolytics并非針對(duì)衰老HSC，且有報(bào)道稱HSC中p53的缺失可降低HSC衰老，增加肝臟腫瘤發(fā)生可能，HSC衰老在肝癌發(fā)生中的作用仍有爭(zhēng)議。

研究表明肥胖與一些癌癥的發(fā)病率增加有關(guān)。飲食或遺傳引起的肥胖會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群改變，從而增加脫氧膽酸(DCA)的水平，脫氧膽酸是一種已知的腸道細(xì)菌代謝物，會(huì)導(dǎo)致DNA損傷[7]。Yoshimoto等研究證實(shí)，細(xì)菌副產(chǎn)物DCA經(jīng)腸肝循環(huán)引起HSC的SASP表型促進(jìn)肥胖相關(guān)的HCC進(jìn)展。這項(xiàng)研究表明，化學(xué)毒素誘導(dǎo)的Ras突變只會(huì)在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠中導(dǎo)致HCC。這種表型在化學(xué)毒素處理的肥胖基因(ob/ob)小鼠中可重現(xiàn)。作者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老標(biāo)志物p21、p16在HCC病變中表達(dá)上調(diào)，尤其在HSC中表達(dá)上調(diào)。HSC產(chǎn)生SASP細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素6(IL-6)、C-X-C基序趨化因子配體1(CXCL1)和C-X-C基序趨化因子配體9(CXCL9)，HSC的增殖受到抑制，表明HCC病變中的HSC已發(fā)生衰老。雖然HSC不產(chǎn)生SASP的貢獻(xiàn)者白細(xì)胞介素1α(IL-1α)，但HSC誘導(dǎo)了炎性小體和白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的表達(dá)，可作為誘導(dǎo)HSC中SASP的上游調(diào)控因子。在IL-1β-/-小鼠中，高脂飲食可誘導(dǎo)肝纖維化和HSC衰老，其表現(xiàn)為p21的表達(dá)；然而，SASP細(xì)胞因子的產(chǎn)生和肝癌的形成被抑制，表明SASP在肥胖相關(guān)的肝癌的發(fā)展中必不可少。值得注意的是，阻斷DCA的產(chǎn)生或減少腸道細(xì)菌可以有效阻止肥胖小鼠肝癌的發(fā)展。在缺乏SASP誘導(dǎo)劑或缺乏衰老的HSC小鼠中也觀察到類似的結(jié)果，表明HSC中的DCA-SASP軸在肥胖相關(guān)的HCC發(fā)展中起關(guān)鍵作用[8]。

與HSC衰老相關(guān)，F(xiàn)BP1缺失的肝臟中NK細(xì)胞和髓系來源抑制性細(xì)胞(MDSC)減少。因?yàn)檫@些細(xì)胞是清除衰老肝細(xì)胞和HSC的免疫監(jiān)視效應(yīng)物，它們的減少表明在衰老HSC積累的基礎(chǔ)上免疫監(jiān)視減弱[9]。FBP1缺失的肝臟中，NK細(xì)胞和MDSC的減少可能是由于神經(jīng)酰胺種類增加[10]。在HCC患者中，使用多不飽和FFA可直接抑制NK細(xì)胞浸潤(rùn)和功能[11]。

肝纖維化被認(rèn)為是HCC的關(guān)鍵因素，活化HSC的衰老促進(jìn)肥胖相關(guān)的HCC，同時(shí)限制肝纖維化，這與細(xì)胞衰老對(duì)腫瘤發(fā)展的雙重作用可能有關(guān)。一些研究表明，活化HSC的衰老對(duì)肝纖維化的治療有重要意義。在HSC中，白細(xì)胞介素22(IL-22)主要通過STAT3-SOCS3(細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子3)途徑減少肝纖維化。SOCS3還上調(diào)HSC中p53的表達(dá)，誘導(dǎo)HSC衰老。白細(xì)胞介素10 (IL-10)是一種具有抗炎和抗纖維化特性的多效性細(xì)胞因子。IL-10在體外通過上調(diào)p53和p21的表達(dá)促進(jìn)大鼠原代HSC的衰老，且IL-10基因治療可通過上調(diào)p53及其下游靶蛋白(P21、P27、P16)的表達(dá)，誘導(dǎo)體內(nèi)活化的HSC的衰老，從而降低CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化程度。p53缺失可通過促進(jìn)活化HSC的衰老和減少肝纖維化而消除IL10的作用。姜黃素已被證明通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)/p53信號(hào)促進(jìn)HSC衰老。日本血吸蟲卵抗原p40和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1通過激活STAT3 /p53/p21通路加速HSC衰老。塞來昔布衍生物OSU-03012可誘導(dǎo)HSC衰老，從而抑制HSC的增殖和激活[12]。通過達(dá)沙替尼和槲皮素聯(lián)合治療，在沒有改善肝纖維化的情況下，抑制了DEN小鼠模型肝癌進(jìn)展，肝纖維化不足以驅(qū)動(dòng)HCC[5]。

最近研究表明，在INK-ATTAC和p16-3MR模型中基因靶向細(xì)胞衰老可顯著改善衰老相關(guān)表型。Senolytics(D + Q和ABT-263)也在衰老領(lǐng)域的研究中得到了越來越多的關(guān)注。Senolytics也可能是一個(gè)適用的癌癥治療策略，并且化療聯(lián)合ABT-263可以限制乳腺癌在小鼠中的轉(zhuǎn)移[13- 14]。用D+Q或ABT-263間歇治療可以消除衰老HSC和抑制肝腫瘤的進(jìn)展[15]。在肝腫瘤微環(huán)境中，研究者們使用兩種獨(dú)立的senolytics為靶向衰老提供依據(jù)，并提高senolytics對(duì)患者進(jìn)行治療干預(yù)的可能性?？傊?，合理靶向衰老的細(xì)胞是肝癌潛在的治療策略。雖然鑒定具有高特異性和高療效的senolytics仍然是一個(gè)持續(xù)的挑戰(zhàn)，但是靶向衰老的HSC可能是一個(gè)很有前途的治療HCC的方法。