徐興燕，許麗麗，于雅萌，林林,汪冰,劉傳民，林永強(qiáng)

(1.山東省食品藥品檢驗研究院，中藥標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新與質(zhì)量評價工程實驗室，山東 濟(jì)南 250101；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；3.山東省藥品監(jiān)督管理局，山東 濟(jì)南 250101)

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑是醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準(zhǔn)而配制、自用的固定的中藥處方制劑[1]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑以臨床應(yīng)用效果良好的中藥處方為基礎(chǔ)研制而成，具有使用方便、費(fèi)用相對低廉等優(yōu)勢，體現(xiàn)了中醫(yī)地域特色、醫(yī)院特色、專科特色和醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，是中醫(yī)臨床用藥的重要組成部分[2]。2019年新型冠狀病毒肺炎疫情防控過程中，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用，其中山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院的4種醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑(肺得寧合劑、銀柴感冒顆粒、桂柴散寒顆粒、金柴清熱顆粒)在全省新冠肺炎確診患者定點收治醫(yī)院調(diào)劑使用，取得了較好的臨床療效[3]。我省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑歷史悠久，部分制劑標(biāo)準(zhǔn)制定時間較早，當(dāng)時的技術(shù)水平和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求與現(xiàn)今存在較大差距，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過低將不利于衡量醫(yī)院制劑的質(zhì)量，也會影響監(jiān)督管理的成效[4]。因此，規(guī)范山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)，增強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一性、可操作性，提高制劑質(zhì)量，才能使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑大有可為。本文主要對山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀進(jìn)行了分析，歸納了310個標(biāo)準(zhǔn)提高品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高提供建議，保證臨床用藥的安全有效，促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的健康發(fā)展。

1 山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》(第一版)于2011年12月出版第一冊(收載中藥制劑)、第二冊(收載化藥制劑)，其中第一冊[5]收載中藥制劑780個品種，包括膠囊劑、丸劑、合劑、顆粒劑、散劑、片劑、鼻用制劑、軟膏劑、噴霧劑、糖漿劑、搽劑、酊劑、滴耳劑、栓劑、膏藥、茶劑、油劑、熏劑、醑劑、含漱劑、中藥灌腸劑、中藥滴耳劑等劑型，其中油劑、熏劑、醑劑、含漱劑、中藥灌腸劑為非《中國藥典》收載劑型，在第一冊附錄中收載了特殊劑型的制劑通則，第一冊中各種劑型比例分布情況見圖1。檢驗方法包括顯微鑒別法、理化鑒別法、薄層色譜鑒別法、高效液相色譜法、滴定法、紫外-可見分光光度法、滴定法、薄層掃描法等。第一冊收載的780個品種處方中藥味組成藥味數(shù)與制劑品種數(shù)量情況見圖2，其中收載的大處方制劑(藥味大于10味)有373個，占中藥制劑總品種數(shù)的47.8%。這些大處方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，僅有1～2個薄層色譜鑒別或不含鑒別的品種有288個(一般標(biāo)準(zhǔn)中要求對1/3的藥味進(jìn)行控制)，約占大處方制劑的77.2%?！渡綎|省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》(第一版 第一冊)中有正丁醇提取物或浸出物的品種有69個，占總品種數(shù)量的8.8%；有含量測定的品種僅19個，占總品種數(shù)的2.4%。與2020年版《中國藥典》(一部)[6]的中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目設(shè)置相對簡單，質(zhì)量控制指標(biāo)單一，有效性評價不足，安全性控制有待提高[2]。

圖1 《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》(第一版第一冊)各劑型占比情況

圖2 《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》(第一版第一冊)收載品種處方組成藥味數(shù)及制劑品種數(shù)量

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的監(jiān)督管理措施長期以來一直弱于藥品，在這種背景下，國家已經(jīng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的注冊、配制、調(diào)劑等方面進(jìn)行了規(guī)范和整頓，但由于各種原因，相關(guān)規(guī)定的效力不足，造成了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處于落后狀況。同時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研發(fā)處于中等偏下水平，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制修訂能力弱，不能主動提高質(zhì)量控制水平，持續(xù)改進(jìn)優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。鑒于此，山東省藥品監(jiān)督管理局下達(dá)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)提高總體任務(wù)，開展標(biāo)準(zhǔn)提高工作，增強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)性、科學(xué)性、規(guī)范性，提升山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量，確保公眾用藥安全有效。為了確保標(biāo)準(zhǔn)提高工作順利進(jìn)行，山東省食品藥品檢驗研究院起草了《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)提高指導(dǎo)原則和技術(shù)要求》《審稿意見單》《補(bǔ)充資料通知》等文件。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)具體品種的起草工作，完成后由所在地市藥品檢驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核，各地市藥品檢驗機(jī)構(gòu)應(yīng)充分發(fā)揮藥品標(biāo)準(zhǔn)熟悉、業(yè)務(wù)能力精湛、技術(shù)力量雄厚的優(yōu)勢[7]，做好質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核工作。復(fù)核完成后由山東省食品藥品檢驗研究院組織專家評審，充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，從處方、制法、鑒別、檢查、含量測定等方面對制劑進(jìn)行綜合評審，規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2 山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)提高任務(wù)概況

山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)提高任務(wù)共計1 352個品種，包括全省16個地市(各地市標(biāo)準(zhǔn)提高任務(wù)分布及完成情況見圖3)，138家醫(yī)療機(jī)構(gòu)(各地市醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量分布情況見圖4)，標(biāo)準(zhǔn)提高任務(wù)中制劑品種最多的前五個地市是濟(jì)南、濰坊、泰安、青島、淄博，共占任務(wù)總量的80.7%，其中濟(jì)南占43.0%。全省標(biāo)準(zhǔn)提高工作已完成73%，其中4個地市已全部完成，5個地市完成80%以上。標(biāo)準(zhǔn)提高工作正在逐步進(jìn)行中，但是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑各地市地域分布不均衡，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)品種數(shù)量差異大，承擔(dān)品種數(shù)量最多的山東國濟(jì)醫(yī)院(119個)。

圖3 各地市標(biāo)準(zhǔn)提高任務(wù)分布及完成情況

圖4 各地市醫(yī)療機(jī)構(gòu)數(shù)量分布情況

3 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中存在的主要問題

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是品種注冊后的法定文件，是制劑配制、質(zhì)量控制、臨床使用的依據(jù)，其內(nèi)容通常包括制劑名稱、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定、功能主治、用法用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期等內(nèi)容。下面主要提取310個標(biāo)準(zhǔn)提高品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制劑名稱、處方、鑒別、檢查、含量測定等信息，利用Excel建立數(shù)據(jù)庫，對各項目進(jìn)行分析，對老標(biāo)準(zhǔn)中存在的問題進(jìn)行整理匯總，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高提供參考。

3.1 名稱 部分原標(biāo)準(zhǔn)中藥制劑名稱不符合《中國藥品通用名稱命名原則》，如：與原國家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫已有藥品同名(處方不同)，如補(bǔ)腎益腦丸、骨刺膠囊、益肝解毒丸、丹梔消炎丸、復(fù)方丹參口服液等；名稱中含有夸大療效字詞的如“二龍接骨靈” “強(qiáng)力感冒顆?！薄皬?qiáng)力敗毒止痛膠囊” “坤寶丸”，已根據(jù)命名要求更名為“二龍接骨膠囊”“感冒顆?！薄皵《局雇茨z囊”“鹿杞養(yǎng)血丸”。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑中同名和采用了夸大、自詡、不切實際的名稱均應(yīng)予以修訂。

3.2 處方

3.2.1 藥味名稱不規(guī)范 有部分品種炮制方法與藥典收載的飲片炮制方法一致，但名稱表述不規(guī)范，如山楂(炒)應(yīng)為炒山楂、麥芽(炒)應(yīng)為炒麥芽等；還有部分品種未明確炮制用輔料，如白術(shù)(炒)，未明確炮制用的輔料；有多種炮制規(guī)格的藥味，未明確實際生產(chǎn)中所用的規(guī)格，如半夏、附子等；還有品種未使用法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的名稱，如仙靈脾應(yīng)為威靈仙、皂刺應(yīng)為皂角刺、云苓應(yīng)為茯苓、烏蛇應(yīng)為烏梢蛇等；當(dāng)處方中的藥味為多種植物來源、而處方中只使用其中某一種時，藥味名稱應(yīng)采用法定名稱，如萆薢應(yīng)明確使用的是 “粉萆薢”還是“綿萆薢”。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)對中藥制劑處方名稱不規(guī)范的藥味進(jìn)行規(guī)范。

3.2.2 處方中含無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥味 根據(jù)《藥品管理法》規(guī)定，必須使用具有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材進(jìn)行投料。目前的法定標(biāo)準(zhǔn)為《中國藥典》、各省出版的地方藥材標(biāo)準(zhǔn)(如《山東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》)和炮制規(guī)范(如《山東省中藥飲片炮制規(guī)范》)。在310個品種中，有16個處方使用了無法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材，如十四味太乙膏(鮮槐枝、鮮柳枝)、丹鳳接骨丸(鳳殼粉)、雙甲通膠囊(豬蹄甲)、逍遙止渴膠囊(粳米)等。由于這些藥材沒有法定標(biāo)準(zhǔn)，目前這些藥材的質(zhì)量控制尚處于空白狀態(tài)。

3.2.3 除經(jīng)批準(zhǔn)使用麝香的品種外，均應(yīng)在處方中寫明“人工麝香”； 除國家規(guī)定用天然牛黃或體外培育牛黃的品種外，均應(yīng)寫明“人工牛黃”，處方中的含有這兩味藥材的制劑，其名稱均應(yīng)予以明確。

3.3 鑒別 中藥制劑的鑒別是通過合適的分析方法來確定中藥制劑中原料的組成及其所含化學(xué)成分的類型，以此來判斷該制劑的真?zhèn)?。只有在鑒別項合格的情況下，再進(jìn)行檢查和含量測定等才有意義[8]。因此醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的鑒別是此次標(biāo)準(zhǔn)提高工作中的重點，下面對310個品種提高前后標(biāo)準(zhǔn)中鑒別數(shù)量進(jìn)行了對比(詳見圖5)。

在310個品種中，藥味大于10的大處方制劑有208個，占67.1%，其中含1～2個鑒別或沒有鑒別的品種有197個，占大處方制劑數(shù)量的94.7%，鑒別藥味少，部分品種只有簡單的化學(xué)鑒別，專屬性差，不能保證制劑處方組成的真實、完整和有效性。標(biāo)準(zhǔn)提高后，鑒別藥味數(shù)占整個處方藥味比重30%以上的制劑有211個，占總數(shù)量的70.3%。對細(xì)粉入藥的丸劑、散劑、膠囊劑等品種中仍具有顯微特征的藥味，增加了顯微鑒別。理化鑒別在標(biāo)準(zhǔn)中使用的頻率降低，含有2～8個薄層色譜鑒別的品種占大處方制劑總量的95.2%，部分薄層色譜鑒別同時使用對照藥材和對照品，增強(qiáng)了專屬性，還有11個品種采用了液相色譜進(jìn)行鑒別。

圖5 原標(biāo)準(zhǔn)及提高后標(biāo)準(zhǔn)中鑒別數(shù)量對比

3.4 檢查 中藥制劑的檢查一般包括制劑通則檢查、雜質(zhì)檢查、安全性檢查和有效性檢查。在310個原標(biāo)準(zhǔn)中檢查項除了制劑通則檢查項目外，含有制川烏、制草烏、馬錢子等毒性藥材的制劑品種有19個，這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑沒有對這些藥材的毒性成分進(jìn)行限量控制。標(biāo)準(zhǔn)提高后，有9個品種采用薄層色譜法對毒性成分進(jìn)行了限量檢查，提高了臨床使用的安全性。隨著土壤污染、水質(zhì)污染、加工不當(dāng)、農(nóng)藥化肥的過度使用日益嚴(yán)重，重金屬、黃曲霉毒素、二氧化硫、農(nóng)藥殘留量等外源性有害物質(zhì)檢查易超出限度，但是受醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測條件的限制，無法對這些項目進(jìn)行檢驗。另外對一些含有易摻雜使假藥材的中藥制劑，沒有增加有針對性的檢查項，如阿膠、金銀花、大黃、血竭、紅花等。目前國家補(bǔ)充檢驗方法主要是針對中成藥或保健食品，沒有針對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的補(bǔ)充檢驗方法，因此應(yīng)結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的臨床特點，參考安神類、抗風(fēng)濕類、降糖類、補(bǔ)腎壯陽類、止咳平喘類、降壓類中成藥非法添加的補(bǔ)充檢驗方法，建立適用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的補(bǔ)充檢驗方法。

3.5 浸出物和含量測定 中藥制劑含量測定是評價其質(zhì)量優(yōu)劣的重要手段，應(yīng)對處方中君藥、貴重藥、毒性藥等主要藥味的含量進(jìn)行定量分析。在310個原標(biāo)準(zhǔn)中，建立了含量測定項的品種有6個，有正丁醇提取物或浸出物測定的品種有18個，僅占總量的7.3%。標(biāo)準(zhǔn)提高后建立含量測定項的品種有165個，其中既有含量測定也有正丁醇提取物或浸出物的有7個品種，有正丁醇提取物或浸出物的有19個，占總量的59.4%，含量測定方法涉及了高效液相色譜法、氣相色譜法、紫外-可見分光光度法等多種含量測定方法，大大加強(qiáng)了醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的質(zhì)量控制。

3.6 其他問題

3.6.1 制法 部分品種原標(biāo)準(zhǔn)制法中缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)(提取時間、濃縮液的相對密度)；部分品種工藝中有揮發(fā)油等提取物，未注明如何加入，有的制成總量不明確，標(biāo)準(zhǔn)提高中各制劑單位進(jìn)行了修訂。

3.6.2 功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格 功能與主治中存在描述西化的問題；部分品種原標(biāo)準(zhǔn)中沒有用法與用量或規(guī)格；有的處方中含有孕婦禁用、慎用的藥材，標(biāo)準(zhǔn)中沒有注意項。標(biāo)準(zhǔn)提高后各制劑單位對缺失項進(jìn)行了完善。

4 總結(jié)

隨著國家對中醫(yī)藥事業(yè)的支持力度不斷加大，中藥制劑的發(fā)展也正面臨新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。作為山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑質(zhì)量的法定標(biāo)準(zhǔn)，《山東省醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑規(guī)范》中收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)審核以及出版均嚴(yán)格參照《中國藥典》2020年版的要求和格式進(jìn)行修訂，頒布實施后山東省的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)水平將得到大幅提高。今后，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑應(yīng)更加注重安全性、有效性的控制，不斷提升藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；增強(qiáng)整體質(zhì)量控制水平，建立符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑特點的質(zhì)量控制模式；不斷掌握新技術(shù)新方法，使用專屬性好、重現(xiàn)性強(qiáng)的檢測方法，確保質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的先進(jìn)性。同時，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)符合醫(yī)療機(jī)構(gòu)的實際情況，切實可行，避免因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過高而缺乏適用性。