時 英，郭永芳，鄧玉婷，戴紅艷，管 軍

(1.大連醫(yī)科大學,遼寧 大連 116044; 青島市市立醫(yī)院 2.保健四科； 3.心內科，山東 青島 266000；4.青島大學附屬醫(yī)院 心內科，山東 青島 266000)

中國心血管疾病的患病率與病死率仍處于不斷上升階段，近期的中國心血管病報告顯示中國心血管病現(xiàn)患病人數(shù)約計 3.3億，其中冠心病患者1 100萬，心力衰竭患者890萬，高血壓患者 2.45億，且心血管病的病死率一直居高不下，嚴重危害人類健康并造成沉重的經濟和社會負擔，因此加強心血管疾病的控制已刻不容緩。Salusin-β是一種生物活性肽，與心血管疾病的關系在近年來受到廣泛的重視，其在促進動脈粥樣硬化、升高血壓、促進心肌細胞肥大、參與血管平滑肌細胞增殖及抗炎性反應等方面起著重要的作用。越來越多的實驗發(fā)現(xiàn)，salusin-β與諸多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，并對心血管疾病的預后有一定的預測價值, 本文對salusin-β在心血管疾病中的研究進展作一概述。

1 Salusin-β結構與分子生物學特征

Salusin-β是2003年發(fā)現(xiàn)的由20個氨基酸多肽組成的一種內源性生物活性肽，由扭轉肌張力障礙相關基因(TOR2A)的選擇性剪接產物前原蛋白(preprosalusin)生物合成。Salusin-β與先前已知的生物活性肽沒有序列同源性，預測是由cDNACHEMBA1005096或PSEC0218編碼的一個有242個氨基酸殘基的前體preprosalusin的C-末端區(qū)域產生，preprosalusin的cDNA序列與大鼠胚胎 cDNAs(AK03976 和AK019246)和人類扭轉應力障礙基因(TOR2A)同源[1]。Preprosalusin在人體不同組織中可以轉化為salusin-β，并分泌到體液中。通過免疫學分析表明，健康成人血漿中salusin-β的濃度是4.1±0.9 nmol/L。 Salusin-β由浸潤的巨噬細胞產生和分泌，在神經內分泌系統(tǒng)和全身內分泌細胞/巨噬細胞中大量表達；其濃度具有明顯的晝夜變化，在白天濃度表達較高，而清晨則達到最低濃度[2]。它以自分泌/旁分泌的方式作用于這些巨噬細胞，誘導泡沫細胞的形成[3]，促進血管平滑肌細胞、成纖維細胞和心肌細胞的增殖、肥厚；中樞性salusin-β則參與交感神經激活、精氨酸加壓素釋放和升高血壓。

2 Salusin-β與心血管病的發(fā)生發(fā)展

2.1 Salusin-β與冠心病

Salusin-β在冠心病的進展中產生重要的作用。冠心病患者血清salusin-β水平顯著高于非冠心病患者，并且升高的血清salusin-β水平是冠心病的獨立預測因子，此外血清salusin-β水平與冠心病的嚴重程度獨立相關[4]。Salusin-β促進動脈粥樣硬化的機制可能有以下幾個方面：1)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與內皮細胞巨噬細胞中膽固醇的代謝密切相關，當巨噬細胞攝取膽固醇后，運送各種脂蛋白到溶酶體中，降解成氨基酸和游離膽固醇[6]，游離膽固醇激活巨噬細胞內的膽固醇?；D移酶 1(ACAT-1)后，會促進巨噬細胞聚積膽固醇酯，參與巨噬泡沫細胞的形成，而salusin-β通過上調膽固醇酰基轉移酶 1 (ACAT-1)促進人巨噬細胞泡沫細胞的形成；2)salusin-β可誘導人內皮細胞表達白細胞介素-1A、單核細胞趨化蛋白-1和血管細胞黏附分子-1等細胞因子[7]，這些細胞因子為白細胞在活化的細胞表面的募集、黏附和遷移提供了必要的底物，導致了內皮炎性反應和內皮功能障礙，salusin-β為多種疾病情況下心臟組織、血管平滑肌細胞和內皮細胞的氧化誘導劑[8]；3)salusin-β具有細胞內信號傳導與有絲分裂效應，其具體生理特性為salusin-β以濃度依賴的方式增加大鼠血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)和成纖維細胞Ca2+的濃度，而且salusin-β可促進大鼠血管平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖，并誘導G0/G1期向S期轉變；salusin-β可在血管損傷后促進血管平滑肌細胞遷移和內膜增生[9]，它主要是通過cAMP-PKA-EGFR-CREB/ERK途徑刺激人血管平滑肌細胞增殖，通過TGF-β1-Smad途徑引起血管纖維化[2]；4)血管鈣化(vascular calcification，VC)與動脈粥樣硬化性心臟病高度相關[5]，它也是公認的心血管疾病病死率增加的獨立預測因子[10]。研究salusin-β在血管鈣化發(fā)展過程中的作用發(fā)現(xiàn)，與對照組相比salusin-βmRNA水平逐漸升高；salusin-β基因敲除顯著降低血管鈣化，而salusin-β過表達在體外和體內均加重血管鈣化，其機制可能是salusin-β過表達促進了VSMC的成骨轉化，降低了Klotho蛋白水平，Klotho是一種潛在的內源性抗鈣化因子[11], 通過增加了NAD(P)H氧化酶亞基的表達，增加了活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生，提示salusin-β可能成為治療VC的新靶點[10]。綜上所述，salusin-β可加速動脈粥樣硬化的發(fā)展，有望可以為冠心病的預防和治療提供新的方向。

2.2 Salusin-β與高血壓病

Salusin-β在高血壓病中同樣具有重要的意義。血清salusin-β與高血壓病呈顯著正相關[12]，近年來發(fā)現(xiàn)中樞salusin-β在高血壓發(fā)病中起重要作用。延髓頭端腹外側區(qū)(rostral ventrolateral medulla，RVLM)在中樞心血管調節(jié)中起重要作用，salusin-β在延髓頭端腹外側區(qū)通過NAD(P)H氧化酶衍生的超氧陰離子增加腎血管性高血壓大鼠的交感神經流出量、血壓和心率[13]，其機制是室旁核中salusin-β可以通過增加延髓頭端腹外側區(qū)(rostral ventrolateral medulla，RVLM)中精氨酸加壓素(arginine vasopres-sin，AVP)的濃度來興奮交感神經元，促進交感神經遞質去甲腎上腺素的釋放，增強神經興奮，從而導致平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR)升高。在探討阻滯中樞salusin-β對原發(fā)性高血壓是否具有保護作用的實驗中發(fā)現(xiàn)，在正常大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat,SHR)模型中，分別給予特異性salusin-β阻斷劑、抗salusin-β抗體(SIgG)和對照IgG(CIgG)慢性滴注2周。高血壓大鼠與正常血壓大鼠相比，salusin-β表達顯著增加。中樞阻滯salusin-β可降低高血壓大鼠的血壓，降低循環(huán)去甲腎上腺素(NE)水平，改善心肌肥厚和功能[14]；阻滯salusin-β可顯著降低高血壓大鼠室旁核的促炎細胞因子(proinflammatory cytokines,PIC)、核因子-κB(NF-κB)活性、活性氧(ROS)水平和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin-system,RAS)成分[15]；慢性注射SIgG可抑制自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)室旁核對血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素Ⅰ受體(angiotensin 1 receptor，AT1R)的表達，已證實在高血壓的發(fā)病機制中腦內RAS系統(tǒng)的過度激活起著關鍵作用。阻滯salusin-β對高血壓大鼠下丘腦室旁核RAS成分有調節(jié)作用[15]。salusin-β水平對于高血壓的預測以及治療具有一定的臨床意義，故有可能為臨床上對高血壓病預防與治療提供新思路。

2.3 Salusin-β與心力衰竭

目前還沒有salusin-β與心力衰竭的臨床研究。但是大鼠salusin-β與人salusin-β有很高的同源性，在研究salusin-β與老年自發(fā)性高血壓大鼠并伴有心力衰竭的實驗中發(fā)現(xiàn)，在大鼠的下丘腦室旁核中salusin-β的表達顯著增加；在老年自發(fā)性高血壓并伴有心力衰竭的大鼠中，抑制salusin-β可能通過下丘腦室旁核中的ROS相關的MAPK/NF-κB途徑，降低了動脈壓和自主神經功能，從而改善老年自發(fā)性高血壓大鼠心力衰竭[16]，該研究可以為高血壓誘導的心力衰竭治療提供潛在的治療目標。

2.4 Salusin-β與心室重構

心肌結構重組和心肌舒縮功能的降低，最終導致心室重構出現(xiàn)心力衰竭的臨床癥狀。在研究salusin-β是否與心血管重構有關的實驗中發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠左心室質量和左心室質量/體質量增加，salusin-β抗體可降低左心室質量和左心室質量/體質量。自發(fā)性高血壓大鼠心肌輕度纖維化，抗salusin-β抗體可減輕心肌纖維化程度；自發(fā)性高血壓大鼠心肌細胞肥大、心肌細胞橫截面積增大，經salusin-β抗體鈍化后，心肌細胞橫截面積明顯減小[17]；一個非常鼓舞人心的結果是，抗salusin-β抗體治療顯著改善了自發(fā)性高血壓大鼠的心室肥厚、血管周圍纖維化和血管重塑，提示自發(fā)性高血壓大鼠salusin-β的上調部分參與了包括增殖和纖維化在內的心血管重塑，下調salusin-β可能有助于減輕高血壓的器官損害和心血管并發(fā)癥，該實驗提供了針對干擾salusin-β減輕心肌和血管重構的證據(jù)；同時有實驗在觀察了salusin-β對體外培養(yǎng)的新生大鼠心肌細胞增殖影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，用salusin-β處理培養(yǎng)的心肌細胞可顯著刺激3H-Leu的增加，提示心肌細胞上可能存在salusin-β受體，使細胞蛋白質合成增加，提示salusin-β可促進心肌細胞增殖[18]，Ca2+/CaN信號通路參與了salusin-β誘導的心肌細胞增殖，MAPK和PKC是調節(jié)心肌細胞增殖和肥大的另一重要激酶，salusin-β促進蛋白質合成和生長的信號通路與Ca2+/CaN、MAPK和PKC有關。推測salusin-β可能是心肌增殖和肥大的重要調節(jié)肽，在心臟發(fā)育和肥大的病理生理中具有重要意義。

3 Salusin-β與糖尿病及其并發(fā)癥

糖尿病是一種流行性代謝性疾病，在世界范圍內正成為一個緊迫的健康威脅，增加了心血管并發(fā)癥的風險。據(jù)估計75%的糖尿病患者是死于心血管疾病，而損傷性的血管內皮細胞是導致糖尿病心血管并發(fā)癥的主要原因，已知糖尿病或高血糖可以增加細胞內活性氧(ROS)的產生，從而導致?lián)p傷和炎性反應，氧化應激與糖尿病的發(fā)病機制密切相關，氧化應激可能在糖尿病性心肌病的發(fā)展中起關鍵作用。在糖尿病患者中血漿salusin-β的水平是升高的，研究發(fā)現(xiàn)salusin-β參與了糖尿病性心肌病的氧化應激和炎性反應，在salusin-β與糖尿病心肌病變的研究中發(fā)現(xiàn)，salusin-β通過NOX2衍生的ROS產生和p65-NF-κB的核轉位促進心臟炎性反應，抑制salusin-β可以減輕糖尿病大鼠的氧化應激、炎性反應和心功能障礙[19]。Salusin-β參與了高糖誘導的內皮細胞凋亡，抑制內源性salusin-β可以通過調節(jié)AMPK信號通路來減輕高糖誘導的內皮細胞功能障礙，包括內皮細胞的增殖、凋亡、遷移和血管生成[20]；實驗發(fā)現(xiàn)在用高糖處理的人臍靜脈內皮細胞中salusin-β的表達和糖尿病小鼠主動脈中salusin-β水平均升高，抑制salusin-β可明顯改善糖尿病大鼠主動脈內皮氧化應激、炎性反應，但是抑制salusin-β不能減輕糖尿病大鼠的高血糖和胰島素抵抗。這些結果表明，高血糖可能是salusin-β表達的刺激因子，并且salusin-β可能在糖尿病的內皮功能損傷中發(fā)揮重要作用，并且salusin-β可能是治療糖尿病血管并發(fā)癥的一個有前途的靶點[8]。

4 Salusin-β在其他疾病中的研究

Salusin-β在其他疾病的研究也逐漸增多。復發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)是多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的第一階段，也是最常見的類型，RRMS患者血清salusin-β水平顯著高于健康對照組并且與salusin-β水平呈顯著正相關[21]；過表達的salusin-β通過激活PKC/ROS信號通路介導急性腎損傷，從而導致腎小管上皮細胞凋亡和死亡[22]，白塞病(Behcet’s disease,BD)是一種病因不明的慢性復發(fā)性系統(tǒng)性血管炎，研究發(fā)現(xiàn)BD患者的平均血清salusin-β水平顯著高于健康對照組[23]；同時研究發(fā)現(xiàn)salusin-β的過表達與卵巢癌預后不良相關，salusin-β的過表達可能參與了卵巢癌的進展，salusin-β可能激活Wnt/β-catenin信號通路，促進卵巢癌細胞增殖和上皮間質轉化[24]。

5 問題與展望

綜上所述salusin-β是一種新的心血管/神經內分泌多肽，具有促進心肌細胞肥大、血管平滑肌細胞增殖、中樞升高血壓、促進炎性因子釋放等多種作用。盡管目前的研究表明，salusin-β所具有的這些生物學效應與高血壓、動脈粥樣硬化、缺血性心肌病等疾病密切相關，抑制salusin-β會改善高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、糖尿病心肌病等心血管疾，但salusin-β及其衍生物將來能否發(fā)展為一種新的治療藥物，或者抗salusin-β抗體能否成為新的治療高血壓或動脈粥樣硬化的新的靶點，尚有待進一步研究。