王思齊 付澤輝 邱建國*

隨著肺癌篩查的廣泛普及，磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGN）檢出率顯著提高，而且 GGN 與肺腺癌密切相關(guān)[1]。2011 年，國際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)多學(xué)科委員會(huì)針對(duì)肺腺癌提出了新的分類[2]，將肺腺癌分為浸潤前病變、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）3 類，其中浸潤前病變包括不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH） 和 原 位 腺 癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。研究[3]報(bào)道 AAH、AIS和MIA 病人的5 年無病生存率幾乎達(dá)到100%，顯著高于IAC 病人（80%），因此正確診斷表現(xiàn)為GGN的肺腺癌病理亞型對(duì)于有效提高病人的生存率至關(guān)重要。目前，關(guān)于實(shí)性結(jié)節(jié)的研究已有許多報(bào)道，而對(duì)于表現(xiàn)為GGN 的肺腺癌識(shí)別與診斷的研究報(bào)道尚較少。隨著CT、PET、MRI 等成像方法和人工智能的廣泛應(yīng)用，可以無創(chuàng)地評(píng)估人體組織特征。因此，加強(qiáng)對(duì)表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的認(rèn)識(shí)可有效地指導(dǎo)隨訪及治療，有助于改善肺癌病人預(yù)后。本文就表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的病理學(xué)基礎(chǔ)以及各種影像特征在鑒別其病理亞型方面的研究進(jìn)展予以綜述，以幫助臨床及放射科醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)和處理肺結(jié)節(jié)。

1 表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的病理學(xué)基礎(chǔ)

GGN 被定義為在薄層CT 肺窗影像上表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)內(nèi)不完全遮蓋支氣管和血管結(jié)構(gòu)的局部密度增高影，根據(jù)GGN 的密度是否均勻及有無實(shí)性成分，可將其分為純 GGN（pure GGN，pGGN）和混合GGN（mixed GGN，mGGN）。GGN 形成可能與肺泡上皮增生、肺泡間隙增厚、肺泡氣體減少、細(xì)胞數(shù)量增多或局部液體增多有關(guān)[4]。近幾年關(guān)于肺腺癌的研究有了新的進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了AAH、AIS、MIA 到IAC是一個(gè)自然發(fā)展過程。IAC 可以進(jìn)一步被劃分為貼壁生長為主型、腺泡型、乳頭型、微乳頭型及實(shí)性生長型5 型。2015 年WHO 更新的肺癌分類標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)了一些新的變化[5]，即不再使用單獨(dú)的生長亞型描述IAC，而是以5%的增量半定量地測(cè)量和記錄每一種組織成分（貼壁、腺泡、乳頭狀、微乳頭狀和實(shí)性）在腫瘤組織總面積中所占的比例，原因是在實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)IAC 不再是單一的生長亞型，而更傾向于混合生長。肺腺癌各個(gè)階段的病理改變各不相同，當(dāng)病變處于AAH、AIS 階段時(shí)，此時(shí)肺泡腔并未出現(xiàn)塌陷，腫瘤細(xì)胞多沿肺泡間隔生長導(dǎo)致肺泡壁增厚；當(dāng)病變逐漸進(jìn)展成為MIA 時(shí)，GGN 實(shí)性部分的形成是由于病灶內(nèi)的纖維化成分增多或者腫瘤細(xì)胞浸潤所致；隨著病變進(jìn)一步進(jìn)展為IAC 時(shí)，在影像上多表現(xiàn)為實(shí)性成分增多，并且病灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞浸潤明顯增加。

2 表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的CT 診斷

盡管肺部病變檢查手段多種多樣，但CT 檢查仍被認(rèn)為是觀察GGN 最主要的影像方法，薄層CT掃描、多平面重組以及對(duì)病灶進(jìn)行靶掃描有助于縮小GGN 鑒別診斷范圍，從而更好地對(duì)GGN 進(jìn)行管理決策。

2.1 CT 定性研究 客觀準(zhǔn)確地了解GGN 的CT 定性征象對(duì)于鑒別肺腺癌病理亞型具有重要意義。常見的GGN 外部定性特征包括邊緣分葉毛刺、胸膜凹陷征等。GGN 內(nèi)部定性特征包括結(jié)節(jié)類型、內(nèi)部血管及支氣管的改變、血管集束征、空泡征等。Qi 等[6]研究表明IAC 組較浸潤前及MIA 組GGN 更常出現(xiàn)分葉狀或毛刺狀的邊緣，其病理基礎(chǔ)是各種細(xì)胞生長速度存在差異以及結(jié)節(jié)內(nèi)纖維組織收縮。此外，隨著腫瘤細(xì)胞的浸潤性生長，纖維化收縮牽拉鄰近臟層胸膜，在CT 上表現(xiàn)為胸膜凹陷征。也有研究[7]表明，胸膜凹陷征和血管集束征與pGGN 浸潤程度存在一定的相關(guān)性。Chen 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，mGGN 更常被診斷為IAC，而AIS 和MIA 通常以pGGN 的形式出現(xiàn)。

在腫瘤發(fā)展的早期常有新生血管的出現(xiàn)和脈管系統(tǒng)重塑，這可為GGN 和相關(guān)供血血管的分析提供有關(guān)GGN 分化的信息。Gao 等[9]將血管形態(tài)以及與GGN-血管關(guān)系分為4 種類型：Ⅰ型（從旁經(jīng)過），血管經(jīng)過，無供應(yīng)分支；Ⅱ型（通過），血管通過病變，走向或形態(tài)無明顯改變；Ⅲ型（扭曲/擴(kuò)張），病變內(nèi)血管扭曲或僵硬，數(shù)量無增加；Ⅳ型（復(fù)雜），病變內(nèi)出現(xiàn)更復(fù)雜的血管系統(tǒng)。結(jié)果顯示Ⅲ型和Ⅳ型強(qiáng)烈提示惡性，病變內(nèi)的間質(zhì)纖維增生是導(dǎo)致Ⅲ型和Ⅳ型GGN-血管關(guān)系的主要因素。也有研究[10]根據(jù)血管的數(shù)量對(duì)GGN 進(jìn)行分析，當(dāng)血管數(shù)量“≥1”作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，診斷IAC 的敏感度為100%，當(dāng)血管數(shù)量“＝0”作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)診斷AAH、AIS 的特異度均為100%。另外，由于病灶內(nèi)增生的纖維組織或瘢痕形成，受累血管可能朝著病變方向出現(xiàn)扭曲、僵硬或集中，在CT 上表現(xiàn)為血管集束征。

與手術(shù)切除的標(biāo)本相比，薄層CT 能夠更好地顯示病灶內(nèi)的支氣管影，其病理機(jī)制可能是由于軟骨彈性層發(fā)生變化，或者癌細(xì)胞累及支氣管管壁，進(jìn)而在影像上表現(xiàn)為支氣管走行扭曲、僵硬，而支氣管管腔擴(kuò)張可能是由于病灶內(nèi)促纖維化反應(yīng)所致。有研究[11]將GGN 內(nèi)部的支氣管分為3 型：Ⅰ型，管腔完整的支氣管穿行；Ⅱ型，支氣管管腔擴(kuò)張或扭曲；Ⅲ型，支氣管管腔阻塞、截?cái)唷Ｍ瑫r(shí)發(fā)現(xiàn)隨著肺腺癌侵襲性的增加，更易觀察到Ⅱ型和Ⅲ型支氣管。楊等[12]將GGN 內(nèi)部的支氣管簡單分為異常與正常支氣管，結(jié)果表明異常支氣管可以鑒別病變有否浸潤性?？张菡魇侵钢睆剑? mm 的位于病灶內(nèi)的小透亮區(qū)，形狀可以多種多樣。Liang 等[13]研究顯示IAC 組GGN 較浸潤前病變組更常出現(xiàn)空泡征，且2組出現(xiàn)空泡征比例的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了避免將小支氣管影誤診為空泡征，對(duì)GGN 進(jìn)行薄層掃描且多方位觀察是十分必要的。小支氣管影可通過薄層多平面掃描追溯至較大的支氣管影，但空泡并不與支氣管相通，從而可以鑒別兩者。

2.2 CT 定量研究 CT 影像上所觀察到的形態(tài)學(xué)特征通常存在一定的主觀性，僅使用形態(tài)學(xué)特征很難鑒別GGN 的浸潤性，CT 定量參數(shù)較定性CT 征象更為客觀且重復(fù)性較好。CT 定量參數(shù)主要包括GGN 的直徑、體積、質(zhì)量、CT 值、實(shí)性成分直徑、實(shí)性成分比率（consolidation tumor ratio,CTR）、結(jié)節(jié)的生長速率以及通過影像組學(xué)方法所獲得的一系列定量參數(shù)等。其中，質(zhì)量、CTR 需要利用公式計(jì)算得到，即①質(zhì)量＝體積（mm3）×平均密度（即平均 CT 值＋1 000）；②CTR＝實(shí)性成分最大直徑/結(jié)節(jié)最大直徑，實(shí)性成分及結(jié)節(jié)的最大直徑均在肺窗條件下測(cè)量。

肺GGN 直徑的測(cè)量一般是在肺窗條件下測(cè)量病變的最大直徑，一項(xiàng)研究[14]顯示pGGN 中出現(xiàn)的IAC 最大直徑均≥10 mm，但對(duì)于mGGN，IAC 的大小會(huì)有所不同（直徑范圍5～26.5 mm），盡管mGGN的直徑較小，也可能被診斷為IAC。與常規(guī)的直徑測(cè)量相比，體積測(cè)量可以更好地評(píng)估腫瘤大小，而且在體積測(cè)量中可以實(shí)現(xiàn)更好的觀察者間可重復(fù)性。與體積或直徑測(cè)量相比，質(zhì)量測(cè)量可以同時(shí)反映GGN的體積和密度的變化，并且變異性較小。有研究[6]發(fā)現(xiàn)mGGN 的直徑、體積和質(zhì)量有助于鑒別IAC 與AAH、AIS 及MIA，其中質(zhì)量是IAC 的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

GGN 病灶CT 值與所保留的含氣腔隙密切相關(guān)，表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的癌細(xì)胞通常沿著肺泡結(jié)構(gòu)呈貼壁生長，如果進(jìn)一步發(fā)展成IAC，肺泡壁會(huì)增厚，實(shí)性成分將增加，含氣腔隙相對(duì)減少。有研究[15]表明，≤10 mm 的 pGGN 且平均 CT 值＜-520 HU 時(shí)有助于鑒別AIS、AAH 與MIA。另有研究[16]顯示，能譜曲線所獲得的各單能量CT 值對(duì)鑒別AIS/AAH/MIA 和IAC 有一定價(jià)值。Zhou 等[17]研究了一維和三維平均CT 值，一維CT 值是在GGN 的橫斷面最大斷面手動(dòng)勾畫興趣區(qū)獲得，三維平均CT 值是在GGN 的橫斷面、冠狀面、矢狀面分別勾畫最大興趣區(qū)求平均值獲得。對(duì)于pGGN，病灶大小與一維CT值是預(yù)測(cè)肺腺癌浸潤性的最佳定量參數(shù)；而對(duì)于mGGN，預(yù)測(cè)肺腺癌浸潤性的最佳定量參數(shù)則是病灶的大小與三維平均CT 值。Mao 等[18]考慮將窗寬作為GGN 浸潤性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，改變窗寬直至GGN 正好消失時(shí)，若此時(shí)窗寬＜1 250 HU，則表明該GGN 更可能有浸潤性。

實(shí)性成分的定義是肺窗條件下該區(qū)域下面的支氣管和血管結(jié)構(gòu)被完全掩蓋。但是，在CT 上測(cè)量實(shí)性成分的最佳方法仍存在爭(zhēng)議。Yanagawa 等[19]研究認(rèn)為肺窗條件下測(cè)量實(shí)性成分比縱隔窗條件下測(cè)量更為合適，且當(dāng)肺窗條件下實(shí)性成分＞0.8 cm多預(yù)示具有病理學(xué)浸潤性。但是，需要注意的是除了浸潤性病灶可以表現(xiàn)為實(shí)性成分外，塌陷的肺泡、液體潴留等也可能表現(xiàn)為實(shí)性成分，通過影像表現(xiàn)可以初步對(duì)兩者進(jìn)行鑒別，前者通常以多發(fā)偏心性分布為主，多與周圍的磨玻璃影界限不清；后者通常為單發(fā)且以中心分布為主，與周圍的磨玻璃影界限較為清晰[20]。

CTR 的概念是基于GGN 實(shí)性成分最大徑占結(jié)節(jié)最大徑的比例提出的，又稱為實(shí)性/腫瘤（C/T）比，pGGN 的C/T 比為0，實(shí)性結(jié)節(jié)的C/T 比為1。依據(jù)C/T 可進(jìn)一步將mGGN 分為磨玻璃成分為主結(jié)節(jié)（0＜C/T＜0.5）及實(shí)性成分為主結(jié)節(jié)（0.5≤C/T＜1）[21]。與磨玻璃成分為主結(jié)節(jié)相比，以實(shí)性成分為主結(jié)節(jié)病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高[22]。關(guān)于鑒別肺腺癌浸潤性的C/T 臨界值的研究，各家結(jié)果并不一致。一項(xiàng)多中心回顧性研究[23]顯示，早期肺癌中C/T＜0.25 是診斷浸潤及非浸潤性肺癌的臨界值；也有研究[24]顯示C/T＞0.5 更傾向于被診斷為IAC 且GGN 更有可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表現(xiàn)為GGN 肺腺癌生長緩慢，腫瘤倍增時(shí)間常超過2 年[25]。雖然體積倍增時(shí)間（volume double time,VDT）在臨床上應(yīng)用較少，但卻是估計(jì)生長率的最敏感指標(biāo)。VDT 變化一個(gè)單位相當(dāng)于結(jié)節(jié)直徑增加26%[26]。VDT 超過400 d 的結(jié)節(jié)被歸為惰性/生長緩慢的肺癌，而VDT 少于400 d 的結(jié)節(jié)被認(rèn)為是侵襲性/快速生長的肺癌[27]。

影像組學(xué)可以高通量地從CT、MRI 及PET 中提取定量影像特征，并且通常與人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)相關(guān)聯(lián)。崔等[28]建立了由8 個(gè)影像組學(xué)特征構(gòu)成的模型來鑒別表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的侵襲性，其受試者操作特征曲線下面積（AUC）高達(dá)0.951。Gao等[29]定量分析了CT 平掃和增強(qiáng)掃描時(shí)的紋理特征，結(jié)果表明CT 平掃所提取的紋理特征有助于鑒別表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的侵襲性，而增強(qiáng)掃描較平掃并沒有體現(xiàn)出額外的診斷價(jià)值。Chae 等[30]利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合反向傳播算法建立了基于紋理特征的判別模型，結(jié)果顯示人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在區(qū)分浸潤性病變和浸潤前病變方面具有良好的準(zhǔn)確性，AUC高達(dá)0.981。值得注意的是，影像組學(xué)和人工智能可能是解決問題的有效工具，但由于所涉及的結(jié)構(gòu)和參數(shù)的復(fù)雜性以及可能出現(xiàn)的過擬合問題，還需要內(nèi)部和外部驗(yàn)證來確保結(jié)果的可靠性。

3 表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的MRI 診斷

由于胸部受到呼吸運(yùn)動(dòng)的影響，而且肺組織含氣體較多，MRI 在肺部疾病應(yīng)用上較為局限，并且既往研究多為實(shí)性結(jié)節(jié)，很少納入GGN，可能與GGN 實(shí)性成分較少時(shí)周圍磁場(chǎng)不均勻成像效果較差有關(guān)。隨著MRI 技術(shù)的發(fā)展，信噪比低的問題已經(jīng)得到了改進(jìn)，MRI 的成像速度也在不斷加快，使得MRI 在肺部的應(yīng)用逐漸受到重視。GGN 的MRI特征可能與其組織成分有關(guān)。Koo 等[31]應(yīng)用多參數(shù)MRI 對(duì)肺實(shí)性結(jié)節(jié)及GGN 結(jié)節(jié)進(jìn)行了分析研究，結(jié)果表明MRI 的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）等參數(shù)有助于區(qū)分肺結(jié)節(jié)良惡性以及不同類型的惡性腫瘤，并可以作為PET/CT 等成像方法的替代方法之一。張等[32]應(yīng)用3.0 T MRI 掃描發(fā)現(xiàn)，對(duì)于表現(xiàn)為GGN 的肺腺癌，較高的T2WI 信號(hào)強(qiáng)度有助于鑒別IAC 組及非IAC 組，這可能與IAC 代謝旺盛、含水量較多相關(guān)?？梢?，MRI 在肺GGN 的診斷中有一定價(jià)值。

4 表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的PET/CT 診斷

PET/CT 是通過觀察腫瘤攝取葡萄糖類似物18FDG 的能力來反映物質(zhì)的代謝，在肺癌的診斷方面發(fā)揮著重要作用。然而，有研究[33]表明不論結(jié)節(jié)大小，常規(guī)術(shù)前PET 掃描對(duì)表現(xiàn)為pGGN 肺腺癌的診斷價(jià)值均較小，因?yàn)閽呙璨]有提供關(guān)于結(jié)節(jié)管理的額外信息。Tsao 等[34]研究表明，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）對(duì)于肺癌診斷、分期、療效判斷、預(yù)后評(píng)估等方面有一定的優(yōu)勢(shì)，可能與腫瘤細(xì)胞不斷生長，肺泡壁增厚不均勻，肺泡腔逐漸閉塞，進(jìn)而導(dǎo)致磨玻璃成分和實(shí)性成分密度增加有關(guān)。Son 等[35]研究發(fā)現(xiàn)以SUV=1.0 為界值時(shí)，鑒別IAC 與MIA 的敏感度和特異度分別為61%和71%，AUC 為0.697。有文獻(xiàn)[36]報(bào)道應(yīng)用高分辨力CT 上獲得的GGN 定性、定量征象聯(lián)合GGN 的SUV 值鑒別表現(xiàn)為GGN 肺腺癌的浸潤性，其診斷效能優(yōu)于單獨(dú)的高分辨力CT 或PET/CT，是目前研究肺GGN的重要手段。但是，由于GGN 通常不伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，PET/CT 在缺少這種繼發(fā)征象的提示下診斷惡性病變的敏感性會(huì)相應(yīng)降低。

5 GGN 的管理

2017 年Fleischner 學(xué)會(huì)發(fā)布的肺結(jié)節(jié)管理指南在國內(nèi)應(yīng)用較為廣泛[37]，對(duì)孤立亞實(shí)性肺結(jié)節(jié)的處理如下：GGN 直徑＜6 mm 的低危病人不需要隨訪，因?yàn)楹茈y判斷這類結(jié)節(jié)是否存在實(shí)性成分；而影像表現(xiàn)可疑或者有肺癌家族史的高危病人，可進(jìn)行2年或4 年的隨訪。當(dāng)GGN 直徑≥6 mm 時(shí)，則需要隨訪；其中≥6 mm pGGN 建議先在6～12 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行第1 次隨訪，評(píng)估結(jié)節(jié)是否持續(xù)存在；然后每2年隨訪1 次，直到第5 年；對(duì)于≥6 mm 的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，根據(jù)實(shí)性成分的大小分為2 種情況進(jìn)行隨訪：當(dāng)實(shí)性成分＜6 mm 時(shí)建議先在發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)后的3～6 個(gè)月間進(jìn)行第1 次隨訪，然后每年隨訪1 次，至少要持續(xù)隨訪5 年；當(dāng)實(shí)性成分≥6 mm 時(shí)，應(yīng)考慮先在3～6 個(gè)月內(nèi)評(píng)估結(jié)節(jié)是否持續(xù)存在。還需要注意的是，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)GGN 形態(tài)不規(guī)則、實(shí)性成分持續(xù)增長或?qū)嵭猿煞郑? mm 時(shí)，建議進(jìn)行PET/CT檢查、活檢或者手術(shù)切除。

6 小結(jié)

隨著肺部GGN 檢出率的提高，人們對(duì)GGN 的認(rèn)識(shí)逐漸加深。診斷GGN 的金標(biāo)準(zhǔn)是病理活檢，但由于其有創(chuàng)、成本高，難以適用于所有病人。此外，由于缺乏具體的臨床癥狀和腫瘤學(xué)指標(biāo)，僅僅依靠臨床難以確診。CT 檢查已成為目前評(píng)價(jià)GGN 的主要手段，MRI 及PET/CT 也在GGN 的診斷中發(fā)揮著重要作用。探討GGN 的影像表現(xiàn)和未來研究前景不僅有助于術(shù)前評(píng)估病情，還有助于選擇合理的管理及治療方案。進(jìn)一步分析表現(xiàn)為GGN 肺腺癌病理亞型的影像學(xué)特點(diǎn)，并探究其臨床價(jià)值對(duì)全面認(rèn)識(shí)GGN 尤為重要。今后應(yīng)不斷探索CT、MRI 及PET/CT 對(duì)表現(xiàn)為GGN 肺腺癌病理亞型的診斷作用，并在此基礎(chǔ)上結(jié)合人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)，以利于更加客觀且真實(shí)地評(píng)價(jià)GGN 肺腺癌的浸潤程度，進(jìn)一步提高CT、MRI 及PET/CT 在診斷與鑒別，以及評(píng)估GGN 中的作用。