陳鈺瑩,黃小華*,劉念,唐玲玲,2,胡云濤
胰腺癌是胰腺較常見的惡性腫瘤之一,五年生存率僅為6%。2018年全球內(nèi)有近45萬胰腺癌新發(fā)病例,死亡超過43萬例[1],預(yù)計2030 年,胰腺癌將成為全球癌癥死亡的第二大原因[2]。影像學(xué)檢查在胰腺癌的診斷、術(shù)前評估、療效評估及預(yù)后預(yù)測等方面發(fā)揮了重要作用。但傳統(tǒng)影像學(xué)檢查主要顯示病變的形態(tài)、大小及強(qiáng)化狀態(tài),反映腫瘤異質(zhì)性的生物學(xué)信息明顯不足,對胰腺癌的診斷準(zhǔn)確性有待提高。新興的影像組學(xué)可采用多種技術(shù)從數(shù)據(jù)圖像中高通量挖掘定量特征,有望彌補(bǔ)傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的不足,為胰腺癌的早期診斷、生物學(xué)行為預(yù)測、療效評估及預(yù)后預(yù)測提供依據(jù),是目前胰腺癌學(xué)術(shù)研究的熱點[3]。為此,本文綜述影像組學(xué)在胰腺癌中的應(yīng)用及研究進(jìn)展。
影像組學(xué)是2012 年由荷蘭學(xué)者Lambin 首次提出[4],它將影像圖像的黑白灰階信息轉(zhuǎn)變成定量影像組學(xué)特征,可獲得病灶豐富的深層次特征,能提供影像與臨床信息的關(guān)聯(lián)性,為臨床提供有價值的診療信息[5]。影像組學(xué)的工作流程:(1)圖像獲?。河跋駭?shù)據(jù)采集,數(shù)據(jù)多源于超聲、CT 和MRI 等[5],采集數(shù)據(jù)時應(yīng)規(guī)范化掃描參數(shù)以獲得高質(zhì)量的圖像;(2)圖像分割:采用手動、半自動及全自動分割的方法對感興趣區(qū)進(jìn)行逐層勾畫,以準(zhǔn)確判定腫瘤邊界。目前常采用手動分割方法,但隨著計算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)步及分割算法的完善,全自動分割方法將可能成為主流手段[6];(3)特征提?。簽橛跋窠M學(xué)的核心流程,目前提取的影像組學(xué)特征主要包括形態(tài)特征、一階特征、二階(紋理)特征和小波特征等四大類。(4)特征篩選:對于含有大量特征的研究,通常需要篩選出最有價值的特征子集。常用的特征篩選方法有最大相關(guān)最小冗余法、聚類分析、主成分分析、隨機(jī)森林、最小絕對收縮和選擇算子、邏輯回歸等;(5)模型構(gòu)建及評估:通過有監(jiān)督或無監(jiān)督的方法構(gòu)建影像組學(xué)模型。在將影像組學(xué)模型應(yīng)用于臨床之前,需對模型的穩(wěn)定性及可重復(fù)性進(jìn)行評估[7]。
大部分胰腺癌患者診斷時已處于中晚期,胰腺癌的五年生存率僅為8%,而在病變早期完全手術(shù)切除并輔以化療的五年生存率可達(dá)32%[8]。目前胰腺癌的診斷主要基于穿刺活檢和影像學(xué)檢查。然而胰腺腫瘤的異質(zhì)性和影像征象的重疊性,其結(jié)果存在假陰性,效果不佳[9]。有學(xué)者利用影像組學(xué)分析來區(qū)分胰腺癌患者和健康對照組,發(fā)現(xiàn)總體準(zhǔn)確率為99.2%,敏感度為100%,特異度為98.5%,所有胰腺癌病例均被正確分類,只有1 例腎供者誤診為胰腺癌,該結(jié)果體現(xiàn)了影像組學(xué)對胰腺癌檢出的優(yōu)勢[10]。
大多數(shù)研究結(jié)果[11-14]表明影像組學(xué)對胰腺癌的鑒別較傳統(tǒng)檢查手段有較大優(yōu)勢和價值,主要體現(xiàn)在胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、自身免疫性胰腺炎、腫塊型胰腺炎鑒別診斷中。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及胰腺癌是臨床上常見的兩種胰腺實性腫瘤,其影像學(xué)表現(xiàn)存在一定程度的重疊,而兩者的治療策略及預(yù)后等存在一定差異,因此在臨床決策前準(zhǔn)確區(qū)分兩者具有重要的臨床意義[15]。例如,He 等[11]采用影像組學(xué)特征鑒別胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,發(fā)現(xiàn)基于影像組學(xué)特征與臨床特征的聯(lián)合模型的診斷性能優(yōu)于臨床特征模型,其AUC 分別為0.884 與0.775。此外,Wang 等[12]研究體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion,IVIM)紋理分析對胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的鑒別效能,其結(jié)果表明紋理特征(角二階矩、反差矩、相關(guān)性、對比度和熵)較IVIM參數(shù)有更高的診斷性能,AUC 分別為0.849~0.899、0.526~0.776。在邏輯回歸模型中,紋理特征組合(快速擴(kuò)散中的紋理特征角二階矩與慢速擴(kuò)散的紋理特征相關(guān)性)的鑒別效能最高,其AUC、敏感度、特異度分別為0.934、0.889、0.854。Zhang 等[13]采用18F-FDG PET/CT 的影像組學(xué)特征鑒別胰腺癌與自身免疫性胰腺炎,發(fā)現(xiàn)CT特征和3D特征分別優(yōu)于PET特征和2D特征,多域特征優(yōu)于單域特征,基于支持向量機(jī)-遞歸特征消除(support vector machine-recursive feature elimination,SVM-RFE)特征選擇策略和線性支持向量機(jī)分類器的綜合模型診斷準(zhǔn)確性高于臨床模型,AUC 分別為0.93、0.82。Ren 等[14]首次采用平掃CT紋理分析來鑒別胰腺癌與腫塊型胰腺炎,采用隨機(jī)森林法建立預(yù)測模型,發(fā)現(xiàn)該模型敏感度為92.2%,特異度為94.2%,準(zhǔn)確率為93.3%,陽性預(yù)測值為92.2%,陰性預(yù)測值為94.2%。最后用留組交叉驗證法進(jìn)行驗證,其平均敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為82.6%、80.8%和82.1%,表明了預(yù)測模型的穩(wěn)定及可靠。目前影像組學(xué)在胰腺癌與胰腺實性假乳頭狀瘤、溝槽性胰腺炎間的鑒別診斷研究鮮有報道,而準(zhǔn)確區(qū)分這些良惡性病變具有重要的臨床意義。
胰腺癌生物學(xué)行為復(fù)雜,決定了患者治療方式選擇(保守或手術(shù)治療)及預(yù)后。其中胰腺癌的組織學(xué)分級是一個重要的獨(dú)立預(yù)后因素,高級別胰腺癌比低級別胰腺癌有更高的死亡率及更短的生存期[16]。Chang 等[17]基于增強(qiáng)CT 的影像組學(xué)特征預(yù)測胰腺癌的組織學(xué)分級,發(fā)現(xiàn)高級別和低級別的胰腺癌的影像組學(xué)特征有顯著差異(P<0.05),AUC 達(dá)0.961。Qiu等[18]通過計算紋理特征中的直方圖特征、灰度共生矩陣和游程紋理,發(fā)現(xiàn)低級別和高級別的胰腺癌在9 個直方圖特征、7 個游程特征和2 個灰度共生矩陣特征上存在顯著差異(P<0.05),其中簇狀陰影是最重要的預(yù)測因子。Xing 等[19]基于18F-FDG PET/CT 圖像的影像組學(xué)特征,建立了預(yù)測胰腺癌病理分級的機(jī)器學(xué)習(xí)模型,結(jié)果基于聯(lián)合12 個影像組學(xué)特征的預(yù)測模型可以將患者分成低級別和中高級別兩組,訓(xùn)練組和驗證組的AUC值分別為0.994和0.921。
此外,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素,術(shù)前準(zhǔn)確判斷胰腺癌患者的淋巴結(jié)狀態(tài)具有重要意義。Cassinotto等[20]對99例胰腺癌患者進(jìn)行密度測量和紋理分析,發(fā)現(xiàn)腫瘤密度越低,淋巴結(jié)的侵襲性越強(qiáng),腫瘤分級越高,無病生存期越短。Bian等[21]研究225例胰腺癌患者動脈期的影像組學(xué)評分與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系,采用多因素Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)評分有助于評估胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險,且影像組學(xué)評分越高,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越高。Liu等[22]納入85例胰腺癌患者,從1124個影像組學(xué)特征中篩選出8個最相關(guān)的特征建立了Logistic回歸模型,發(fā)現(xiàn)Logistic回歸模型對術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測能力優(yōu)于臨床預(yù)測模型,AUC分別為0.841、0.682。與Bian等研究[21]不同的是,該研究建立了一種預(yù)測模型,具有較好的預(yù)測性能。至于影像組學(xué)模型對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測性能的穩(wěn)定性和可靠性需要更大的樣本進(jìn)一步驗證。
以上研究均體現(xiàn)了影像組學(xué)在預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理分級中的價值,未來可探索更多的影像組學(xué)與胰腺癌生物學(xué)行為間的聯(lián)系,如胰腺癌癌細(xì)胞的增殖、遷移運(yùn)動的關(guān)系,從而提升機(jī)器學(xué)習(xí)模型對臨床結(jié)果預(yù)測的精確性及可解釋性,有助于影像組學(xué)在臨床上的應(yīng)用和發(fā)展。
目前臨床醫(yī)生主要根據(jù)影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)志物水平評價胰腺癌的治療反應(yīng)。但腫瘤放化療后的壞死、炎癥、纖維化病變很難與殘留腫瘤組織相鑒別,因此影像學(xué)檢查判斷存在爭議。其次腫瘤標(biāo)志物CA19-9 敏感性欠佳,難以作為評估治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)[23]。故利用影像組學(xué)特征評估胰腺癌的療效有重要的臨床意義。Nasief等[24]探究了新輔助放化療患者的影像組學(xué)特征與生物標(biāo)志物CA19-9 的每日變化,發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用影像組學(xué)模型或CA19-9 相比,綜合模型預(yù)測胰腺癌患者治療反應(yīng)的效能更高。Chen等[25]則基于影像組學(xué)特征的每日變化,發(fā)現(xiàn)反應(yīng)良好的患者平均CT 值和偏斜度有較大的降低,而標(biāo)準(zhǔn)差和峰度有較大的增加。Borhani等[26]利用直方圖分析和空間帶通濾波提取紋理特征,發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)中的正像素平均值(mean positive pixels,MPP)、峰度值及標(biāo)準(zhǔn)差治療前后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中MPP最能預(yù)測治療的反應(yīng),反應(yīng)良好的患者具有更高的MPP值。Zhang等[27]建立了基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的生存模型,與傳統(tǒng)的影像組學(xué)模型相比較表現(xiàn)出更好的性能,且可用于小樣本,同時避免了多重測試。其中單一的影像組學(xué)特征可能較難準(zhǔn)確評估腫瘤的療效,然而包含臨床因素和影像組學(xué)特征的聯(lián)合模型可能成為最佳的評估選擇。
目前,預(yù)后評估主要依賴于TNM 分期系統(tǒng)。然而,即使在疾病分期相同的患者中,預(yù)后也有很大的不同[28],這反映了目前TNM 分期提供的預(yù)后信息不足。有研究表明影像組學(xué)可預(yù)測軟骨肉瘤、肝細(xì)胞癌和膽管癌等惡性腫瘤的早期復(fù)發(fā),為臨床醫(yī)生提供有用的信息[29]。Tang等[30]開發(fā)一種基于MRI影像組學(xué)的諾模圖(結(jié)合CA19-9水平和臨床階段)來預(yù)測胰腺癌早期復(fù)發(fā)風(fēng)險,并識別復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的患者,將303 例患者分為訓(xùn)練隊、內(nèi)部驗證隊、外部驗證隊,發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)的諾模圖評估早期復(fù)發(fā)風(fēng)險的AUC值分別為0.87 (訓(xùn)練隊列)、0.88 (內(nèi)部驗證隊列)和0.85 (外部驗證隊列)。有學(xué)者采用影像組學(xué)特征預(yù)測不可切除胰腺癌及可切除胰腺癌的生存率,如Sandrasegaran 等[31]預(yù)測不能切除胰腺癌患者的紋理分析與總體生存率、無病生存率之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)(MPP、峰度、熵、偏斜度)與總體生存率和無病生存率相關(guān),MPP>31.625 和峰度>0.565 的患者總體生存率下降。Eilaghi等[32]采用紋理分析預(yù)測可切除胰腺癌患者的生存率,發(fā)現(xiàn)熵值、相關(guān)性和平均強(qiáng)度在胰腺癌與正常胰腺之間有顯著差異,其中紋理特征中的非相似性和逆差歸一化可預(yù)測生存率,而平均強(qiáng)度和熵不能預(yù)測生存率。與Sandrasegaran 等[31]結(jié)果的差異可能是研究的患者群體不同(可切除胰腺癌與不可切除胰腺癌),其次在紋理分析方法上也存在差異。目前尚缺乏成熟的預(yù)測胰腺癌樹突狀細(xì)胞免疫應(yīng)答的工具。Eresen等[33]用樹突狀細(xì)胞疫苗治療KPC 小鼠,動態(tài)監(jiān)測腫瘤的生長情況。使用基于核的支持向量機(jī)模型分析了152個T2加權(quán)磁共振圖像的圖像特征,以檢測治療第一周和第三周后的治療效果。結(jié)果3 種MRI 的一個子集從第一周開始就具有顯著的治療效果,在整個治療過程中準(zhǔn)確率不斷提高(75%~94%)。之后Eresen 等[34]采用同樣的方法預(yù)測樹突狀細(xì)胞疫苗的治療效果,發(fā)現(xiàn)由MRI 圖像中的T1 加權(quán)數(shù)據(jù)計算的量化特征比由T2加權(quán)數(shù)據(jù)計算的量化特征具有更好的重復(fù)性。進(jìn)一步反映MRI 紋理特征可作為早期預(yù)測樹突狀細(xì)胞疫苗治療胰腺癌小鼠模型療效的影像生物標(biāo)志物。影像組學(xué)在胰腺癌的預(yù)后預(yù)測中表現(xiàn)了巨大的潛力,在將這些影像組學(xué)生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床之前,還需加大樣本量驗證影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性及可重復(fù)性。
盡管影像組學(xué)在胰腺癌研究領(lǐng)域中取得了一定的進(jìn)展,但仍存在如下不足:(1)目前研究多基于單中心、回顧性研究,樣本量較少,且多局限于CT 或MRI 影像組學(xué)研究;(2)研究程序復(fù)雜,圖像采集所涉及的設(shè)備、參數(shù)、層厚等不同會影響影像組學(xué)特征,泛化能力弱。(3)胰腺癌感興趣區(qū)圖像的精準(zhǔn)分割是獲取影像組學(xué)特征的前提,然而目前多采用手動分割,存在勾畫者經(jīng)驗差異性,可重復(fù)性差,且時間及人力成本較高。(4)多數(shù)影像組學(xué)模型只進(jìn)行了內(nèi)部驗證,而缺乏外部驗證,阻礙了模型的臨床應(yīng)用。
影像組學(xué)的優(yōu)勢在于其檢查的無創(chuàng)性、診斷的整體性及對腫瘤異質(zhì)性的評估,可潛在地應(yīng)用于各種影像學(xué)檢查方法中。目前在胰腺癌的診斷及鑒別診斷,生物學(xué)行為預(yù)測、療效評估及預(yù)后預(yù)測等方面都表現(xiàn)了巨大的潛在價值。未來隨著人工智能和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展,以及多中心、前瞻性、大樣本的多種成像技術(shù)及多模態(tài)、多時相、多維度的聯(lián)合使用將推動影像組學(xué)在胰腺癌與罕見胰腺疾病如胰腺實性假乳頭狀瘤、溝槽性胰腺炎等的鑒別及在胰腺癌病理分型等方面的研究。筆者期待影像組學(xué)與病理組織、蛋白組學(xué)及基因組學(xué)等結(jié)合進(jìn)行系統(tǒng)性的定量分析,從而為個體化、精準(zhǔn)化醫(yī)療提供更多信息,進(jìn)一步提高胰腺癌的診治水平。
作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。