潘思蕊,韓齊,周峻

嬰兒型炎癥性腸病(infantile onset - inflammatory bowel disease, IO-IBD)指發(fā)病年齡<1歲的慢性炎癥性腸道疾病，分為嬰兒型克羅恩病與嬰兒型潰瘍性結(jié)腸炎。全世界兒童IBD發(fā)病率約(2.5～11.4)/10萬，IO-IBD的發(fā)病率極低，僅占兒童IBD的1%，出生后3個(gè)月的發(fā)病只有0.25%[1-2]?，F(xiàn)報(bào)道我院收治1例IO-IBD患者的資料，希望對臨床醫(yī)生的診療有所提示。

1 病例資料

患兒，女，47 d，因“間斷發(fā)熱2周”入院。患兒兩周前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.3 ℃。有咳嗽無咳痰，解黃色稀糊便3～4次/d，小便可。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查WBC 30×109/L，胸部X線示右側(cè)肺炎。予抗感染(藥物不詳)治療2 d未見好轉(zhuǎn)；后更換“美羅培南、萬古霉素”治療，體溫平穩(wěn)1周后，再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39 ℃，遂轉(zhuǎn)至我院。查CRP 27 mg/L，WBC 23.01×109/L，ESR 96 mm/h，ALT 357.0 U/L，AST 136.0 U/L。擬“膿毒血癥、支氣管肺炎、肝功能損害”收治入院。既往史：新生兒期雙側(cè)足底蘚。家族史：父母體健，非近親婚配，否認(rèn)家族性遺傳病。查體：體溫38 ℃，脈搏150次/min，呼吸33次/min，體重4.5 kg。神清，精神可，呼吸稍快。雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音。兩側(cè)面部可見紅色濕疹，無滲液。口唇無發(fā)紺，咽部充血，口腔黏膜可見皰疹。腹平軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未及。截石位：肛周9點(diǎn)位置黏膜略凸起，無破潰。入院后予美羅培南、夫西地酸鈉、阿拓莫蘭、美能治療，住院第5天，復(fù)查CRP 43 mg /L，WBC 21.38×109/L；CT示右上肺少許淡絮影，右肺中葉胸膜下片絮影。治療效果不佳改用利奈唑胺，考慮真菌感染可能，行G/GM實(shí)驗(yàn)檢查未見異常。第6天患兒由黃色糊狀便轉(zhuǎn)稀水便4～6次/d，行糞便輪狀病毒檢測未見異常。予培菲康、蒙脫石散治療，腹瀉癥狀未見好轉(zhuǎn)。第7天停用美羅培南改頭孢他啶。復(fù)查生化AST 52.0 U/L、ALT 41.0 U/L，肝功能恢復(fù)。第10天查HB 73 g/L，CRP 44 mg/L，WBC 15.84×109/L，考慮患兒抵抗力差，予靜注人免疫球蛋白(2.5 g×3 d)支持治療。第16天查PLT 29×109/L，CRP 75 mg/L，WBC 13.45×109/L，HB 75 g/L，予血小板、1單位紅細(xì)胞懸液輸注。第18天完善骨穿：屬感染骨髓象。血培養(yǎng)示表皮葡萄球菌生長，予美羅培南劑量上調(diào)。

治療期間患兒由普通奶粉更換為水解奶粉喂養(yǎng)，腹瀉無改善。住院第15天禁食后體溫平穩(wěn)，大便次數(shù)減少。第22天開放喂養(yǎng)，再次出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞及CRP升高、大便次數(shù)由<10次/d增加至15～23次/d。再次予以禁食后病情好轉(zhuǎn)，考慮炎癥性腸病可能。予以口服低劑量甲強(qiáng)龍(1 mg·kg-1·d-1)。第39天行腸鏡檢查：直腸、升結(jié)腸黏膜可見充血水腫，數(shù)枚小潰瘍無融合；乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸黏膜散在糜爛；橫結(jié)腸黏膜充血水腫，見數(shù)枚大潰瘍，潰瘍周邊乳頭狀隆起，觸之易出血；回腸末端見散在小潰瘍。病理示：直、結(jié)腸腸黏膜固有膜內(nèi)可見多量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，部分上皮及腺體破壞，可見隱窩積膿，未見肉芽腫形成，符合Crohn病改變。與患兒家長溝通后行基因檢測，結(jié)果見圖2。第47天加用口服美沙拉嗪60 mg tid。第56天患兒出現(xiàn)肛周膿腫，肛瘺，予傷口引流換藥護(hù)理，好轉(zhuǎn)中(圖1)。第63天停用抗生素，甲強(qiáng)龍改為潑尼松5 mg qd口服，大便性質(zhì)好轉(zhuǎn)，次數(shù)5～7次/d，無腹瀉、便血、發(fā)熱等，復(fù)查WBC 11.3×109/L、CRP 9 mg/L、PCT 0.251 ng/mL。家長要求出院，囑口服美沙拉嗪 60 mg bid、反應(yīng)停 8 mg qd。后期電話隨訪，患兒出院后2周行保護(hù)性回腸末端單腔造瘺術(shù)，等待干細(xì)胞移植配型移植，繼續(xù)隨訪中。

圖1 患兒會(huì)陰外觀 患兒肛周3、9點(diǎn)可見兩側(cè)瘺口

圖2 患兒及其父母的IL-10RA基因Sanger測序結(jié)果(箭頭示突變位點(diǎn)) A：患兒突變位點(diǎn)c.251C>T；B：患兒父親突變位點(diǎn)c.251C>T (p.T84I)；C：患兒突變位點(diǎn)c.537G>A；D：患兒母親突變位點(diǎn)c.537G>A (p.T179T)

2 討論

IBD的病因目前尚不清楚，遺傳因素是IBD發(fā)病的關(guān)鍵原因之一[1,3-5]。約有200個(gè)基因位點(diǎn)已被確定與IBD相關(guān)[6]。自從2009年Glocker等首次報(bào)道了IL-10的基因突變以來，有許多研究陸續(xù)報(bào)道了IL10、IL10RA或IL10RB的突變及其與IBD的聯(lián)系[1,7-10]。其中IO-IBD主要以IL-10RA基因突變?yōu)橹鱗11-13]。本研究采用高通量基因測序篩查出患兒存在IL-10RA基因c.251C>T錯(cuò)義突變(編碼區(qū)第251號(hào)核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶)導(dǎo)致氨基酸改變 p.T84I(第84號(hào)氨基酸由蘇氨酸變異為異亮氨酸)，及c.537G>A同義突變(編碼區(qū)第537號(hào)核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤)導(dǎo)致氨基酸改變 p.T179T(第179號(hào)氨基酸由蘇氨酸變異為蘇氨酸)。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)指南定義兩個(gè)位點(diǎn)均為可能致病性變異，且等位基因頻率極低(0.00010)[14]。經(jīng)Sanger測序驗(yàn)證表明，患兒父親攜帶c.251C>T (p.T84I)雜合變異、患兒母親攜帶c.537G>A (p.T179T)雜合變異。患兒屬于IL-10RA基因的c.251C>T、c.537G>A的復(fù)合雜合突變。在東亞國家的患者中發(fā)現(xiàn)c.C301T (p.R101W)和c.G537A (p.T179T)突變是最常見的變異，而有關(guān)c.251C>T位點(diǎn)突變造成的炎癥性腸病尚未有報(bào)道[15-16]。c.251C>T、c.537G>A 在炎癥性腸病上屬常染色體隱性性遺傳，患兒父母均為單基因雜合變異，無臨床表現(xiàn)。本例患兒經(jīng)過兩個(gè)月的診治最終得以確診。

IO-IBD因其病程短、臨床表現(xiàn)復(fù)雜而診斷困難。Zheng等分析了全球139例IL-10、IL-10RA或IL-10RB突變的IBD病例的表型，研究表明，大多數(shù)IL-10信號(hào)缺陷患者發(fā)病年齡極早，為6個(gè)月，典型表現(xiàn)為肛周病變，最常見的腸外表現(xiàn)為口腔潰瘍和皮疹[9,15]。本例患兒，47 d，最初因“肺炎、膿毒血癥”入院，考慮病因?yàn)楦腥?。但?jīng)各種抗生素治療未見明顯好轉(zhuǎn)。治療1周后出現(xiàn)腹瀉且癥狀不斷加重，予以止瀉、更換奶粉無效。后期出現(xiàn)肛周膿腫、肛瘺的癥狀。經(jīng)禁食后腹瀉、發(fā)熱、血象逐漸穩(wěn)定，再次開放飲食，情況惡化，結(jié)合腸鏡及基因檢查最終得以確診?；仡櫡治?，本例患兒最初可考慮IBD的可能。新生兒期的足癬、面部的反復(fù)濕疹、肛周的黏膜凸起、較低的血紅蛋白濃度等腸外表現(xiàn)及抗感染效果不佳未引起我們足夠的重視，且CT結(jié)果、血象指標(biāo)、血培養(yǎng)結(jié)果均支持感染診斷，將我們的治療重點(diǎn)偏離。分析造成診斷困難的原因：①臨床病例罕見，對此病的診斷、鑒別診斷、治療方式認(rèn)識(shí)不到位；②IO-IBD起病初期的臨床表現(xiàn)不典型，腸外的癥狀復(fù)雜；③被部分指標(biāo)誤導(dǎo)，治療重點(diǎn)偏離。我們得到的教訓(xùn)是：當(dāng)遇到不明原因的發(fā)熱、遷延性腹瀉、抗感染治療無效，或存在皮膚病變、肛周病變、貧血等(之一)癥狀的嬰兒，應(yīng)考慮IO-IBD的可能，可行腸鏡及基因檢測輔助診斷。

目前有關(guān)基因突變導(dǎo)致的IO-IBD尚無有效的治愈藥物，只能通過免疫抑制劑等對癥治療進(jìn)行延緩病情[9,15,17]。在我國，抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)藥物，英夫利昔單抗(IFX)和阿達(dá)木單抗(ADA)已被批準(zhǔn)用于治療兒童IBD，IFX是目前最常用的生物制劑[18]。有文獻(xiàn)報(bào)道早期可積極行外科干預(yù)，曠置病變腸段利于炎癥控制[19]。但干預(yù)時(shí)機(jī)、手術(shù)指征尚無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。同時(shí)有研究表明造血干細(xì)胞移植可達(dá)到持續(xù)性的臨床緩解[9,15,20]，未來這兩種治療方式研究是我們工作的重點(diǎn)。

總而言之，IO-IBD是罕見免疫缺陷性炎癥性腸病，多以腸外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。隨著國內(nèi)外IBD患兒病例的增加，兒科臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)提高對此病的認(rèn)識(shí)，盡早發(fā)現(xiàn)，改善病情。