孫 艷，代丹嬌，陳智偉，張華清，王雙雙

(南方科技大學(xué)醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518055)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由環(huán)境與遺傳等多種病因共同作用引起的以糖代謝紊亂為特征的代謝性疾病。糖尿病腎病是DM最常見的慢性微血管并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病腎病約占糖尿病患者的40%，已成為我國乃至全世界慢性腎病的主要原因[1]。糖尿病腎病的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變和炎癥過程，其中炎癥和細(xì)胞損傷可加劇糖尿病腎病的發(fā)展[2]。細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)中的重要介體，細(xì)胞因子的表達(dá)失調(diào)可以在很大程度上調(diào)節(jié)疾病的易感性。腫瘤壞死因子(TNF-α)是一種主要由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生且與全身性炎癥相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)蛋白，在急性期反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用[3]。研究顯示，TNF- α基因的啟動(dòng)子區(qū)域識(shí)別出多種苷酸多態(tài)性，具有引起調(diào)節(jié)位點(diǎn)內(nèi)部結(jié)構(gòu)改變的能力，該結(jié)構(gòu)改變可能干擾TNF- α的生物學(xué)功能，從而參與T2DM、糖尿病腎病等多種疾病發(fā)生發(fā)展[4]。本研究探討TNF-α水平與2型糖尿病腎病血清生化指標(biāo)及尿微量白蛋白/肌酐比值(ACR)等指標(biāo)的相關(guān)性，并分析血清TNF-α在糖尿病腎病評(píng)估中的臨床應(yīng)用價(jià)值，為糖尿病腎病的診斷及治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2018年5月至2020年5月于我院診治的2型糖尿病患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DM診斷參考WHO(1999)標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病腎病診斷參考糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014)；年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月有低血糖昏迷或糖尿病性酮癥酸中毒史；②尿路感染或其他腎?。虎郯橛懈哐獕?、心力衰竭、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疾病；④妊娠、腫瘤或其他內(nèi)分泌疾??；⑤因各種因素?zé)o法配合完成本研究的患者。其中未合并糖尿病腎病者100例為DM組，其中男52例，女48例，年齡(54.13±7.05)歲；合并糖尿病腎病患者100例為糖尿病腎病組，其中男56例，女44例，年齡(56.28±3.05)歲。收集同期50例健康人為對(duì)照組，其中男27例，女23例，年齡(53.02±4.56)歲。三組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法患者入院后抽取晨起肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min，提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定血清TNF-α表達(dá)水平及血清檢測(cè)空腹血糖(FBG)、血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)低密度脂蛋白(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及ACR等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，三組比較采用方差分析。組間比較采用 LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比(%)表示，組間比較采用χ2分析。相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)，ROC曲線預(yù)測(cè)TNF-α的診斷效能及最佳截?cái)嘀?。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較DM、糖尿病腎病組患者的BMI、FBS、餐后2小時(shí)血糖(2 hPBG)、BUN、SCr、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、TNF-α等指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且糖尿病腎病組病程、ACR、BUN值均高于DM組(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料的比較

2.2 糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素分析Logstic回歸分析顯示，病程、BUN、Cr、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、TNF-α為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 糖尿病腎病危險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析

2.3 糖尿病腎病患者血清TNF-α水平與不同參數(shù)的相關(guān)性相關(guān)分析表明，糖尿病腎病患者血清FBS、Cr、TC、LDL-C、HbA1c、ACR與血清TNF-α水平呈正相關(guān)(r=0.362、0.830、0.675、0.661、0.517、0.360，P<0.05)，而BMI、2 hPBG、BUN、TG、HDL-C與TNF-α水平無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

2.4 TNF-α在診斷DM、糖尿病腎病中的ROC曲線分析ROC曲線顯示，血清TNF-α診斷DM的 AUC值為0.875，在截?cái)嘀禐?1.215 ng/L時(shí)具有最高診斷效能，其靈敏度、特異度分別為73.30%、96.00%；血清TNF-α在診斷糖尿病腎病時(shí)AUC值為0.966，在截?cái)嘀禐?05.225 ng/L時(shí)具有最高診斷效能，其靈敏度、特異度分別為79.20%、100%；血清TNF-α在鑒別DM與糖尿病腎病時(shí)AUC值=0.835，在截?cái)嘀禐?86.27 ng/L時(shí)具有最高診斷效能，其靈敏度、特異度分別為63.40%、93.10%，見圖1。

圖1 TNF-α診斷DM、糖尿病腎病中的ROC曲線 a：DM；b：糖尿病腎病；c：鑒別DM與糖尿病腎病組

3 討論

糖尿病腎病是最常見的糖尿病并發(fā)癥之一，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，20%～40%的T2DM患者可進(jìn)展為糖尿病腎病，同時(shí)糖尿病腎病可能導(dǎo)致終末期腎臟疾病的發(fā)生，從而誘發(fā)糖尿病患者的高死亡率[5]。研究顯示，白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6和TNF- α等促炎細(xì)胞因子的高表達(dá)引起的炎癥是T2DM的重要特征，提示TNF- α可能參與了T2DM和糖尿病腎病的發(fā)病過程，尤其是TNF- α對(duì)腎小球的毒性作用及介導(dǎo)炎癥的發(fā)生可加重糖尿病腎病的進(jìn)展[6]。

本研究顯示，DM與糖尿病腎病患者的BMI均顯著高于對(duì)照組，而DM和糖尿病腎病患者之間無顯著差異，這些結(jié)果與Doghish等[7]報(bào)道結(jié)果相一致。肥胖癥和DM都有共同的起始事件，這些事件會(huì)觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的異常，從而引發(fā)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的表達(dá)異常，直接或間接地導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生。在本研究中糖尿病患者的FBG、2 hPBG和HbA1c顯著高于健康人群，同時(shí)糖尿病腎病組患者FBG、2 hPBG明顯高于DM組，該結(jié)論與Alnaggar等[8]研究的糖尿病腎病患者的FBS、2 hPBG明顯高于DM結(jié)論一致。糖尿病腎病患者的發(fā)病時(shí)間明顯長(zhǎng)于單純糖尿病，長(zhǎng)期暴露于高血糖狀態(tài)會(huì)直接或影響血液動(dòng)力學(xué)改變而損害腎臟結(jié)構(gòu)，同時(shí)抑制腎小管腎反饋，擴(kuò)張入球小動(dòng)脈而誘導(dǎo)腎小球超濾，導(dǎo)致腎細(xì)胞和腎單位破壞，因此積極控制血糖水平對(duì)預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生具有重要的意義。

高血糖癥造成多種代謝途徑失調(diào)是糖尿病腎病相關(guān)腎臟病理學(xué)改變的重要引發(fā)因素。據(jù)報(bào)道，高血糖會(huì)加劇線粒體活性氧的產(chǎn)生，氧化應(yīng)激加劇導(dǎo)致糖尿病腎病的損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡性死亡[9]，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF- α在糖尿病腎病發(fā)病的氧化應(yīng)激過程中起著至關(guān)重要的作用。本研究結(jié)果顯示，DM、糖尿病腎病患者的血清TNF- α水平均顯著高于健康人群，同時(shí)糖尿病腎病患者高于單純DM患者，糖尿病腎病組中TNF- α水平與FBG、Cr、TC、LDL-C、HbA1c和ACR呈顯著正相關(guān)。相關(guān)報(bào)道顯示T2DM患者血清TNF-α水平可高于正常人3～4倍，并且在糖尿病性微量蛋白尿患者中更高[10]。TNF- α在介導(dǎo)炎癥過程中起關(guān)鍵作用，對(duì)上皮細(xì)胞、腎小球膜細(xì)胞和腎小球細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，可造成腎小球、腎小管間質(zhì)損害從而直接導(dǎo)致腎臟損傷[11]?；谏鲜鲇^點(diǎn)，結(jié)果支持了TNF- α在高血糖介導(dǎo)的腎小球損傷中的細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)行性白蛋白尿，以及Cr、ACR的變化，因此積極檢測(cè)T2DM患者血清TNF- α的變化可作為糖尿病腎病損傷程度的反映，并對(duì)預(yù)防及治療糖尿病腎病具有一定的潛在價(jià)值。

TNF-α參與了糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，本研究利用血清TNF-α在診斷DM的靈敏度、特異度分別為73.30%、96.00%；TNF-α診斷糖尿病腎病靈敏度、特異度分別為79.20%、100%，謝穎翀等[12]研究也證實(shí)TNF-α在診斷糖尿病腎病發(fā)生中的應(yīng)用價(jià)值，與本研究結(jié)論一致。同時(shí)，本研究顯示利用血清TNF-α可對(duì)DM與糖尿病腎病的鑒別具有較好的應(yīng)用價(jià)值，在TNF-α截?cái)嘀禐?86.27 ng/L時(shí)具有最高鑒別效能，靈敏度、特異度分別為63.40%、93.10%。

綜上所述，血清TNF- α水平與糖尿病腎病的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性，利用血清TNF-α在診斷DM、糖尿病腎病及鑒別DM與糖尿病腎病中均具有較好的應(yīng)用效能。積極檢測(cè)血清TNF-α對(duì)糖尿病患者進(jìn)行評(píng)估，有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病并進(jìn)行干預(yù)治療，對(duì)延緩患者病情進(jìn)展具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。