王小巖 林毅楠 孫皛 劉述森

摘 要 藥品的生命周期包括初期的基礎研究、上市前臨床研究和上市后銷售等階段。隨著真實世界證據(jù)概念的提出和真實世界數(shù)據(jù)處理技術的發(fā)展，真實世界證據(jù)在藥品生命周期管理中的作用開始受到關注和重視，目前多國藥品監(jiān)管機構均傾向于允許將真實世界證據(jù)用于罕見病和某些腫瘤治療藥品的監(jiān)管決策支持。本文介紹國內外抗腫瘤藥品的真實世界研究現(xiàn)狀，從藥品的臨床開發(fā)、審評審批和上市后研究3個方面探討如何利用真實世界證據(jù)強化抗腫瘤藥品的生命周期管理，同時對我國真實世界研究的未來發(fā)展進行展望。

關鍵詞 抗腫瘤藥品 生命周期管理 真實世界數(shù)據(jù) 真實世界證據(jù)

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）03-0006-04

Views on the role of real-world evidence in lifecycle management of oncology drugs

WANG Xiaoyan1， LIN Yinan2， SUN Xiao3， LIU Shusen1*（1. Digital China Health Technologies Co.， Ltd.， Beijing 100080， China； 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center， Beijing 100043， China； 3. Lianren Digital Health Co.， Ltd.， Shanghai 200131， China）

ABSTRACT The lifecycle of a drug consists of initial basic research， pre-marketing clinical research， and post-market surveillance. With the development of regulatory advice and technical guidelines on real-world evidence （RWE） and realworld data， the role of RWE in drug lifecycle management has gained broad attention and acceptance. Multiple official agency guidelines favor the use of RWE for regulatory decision support in the field of rare diseases and oncology drugs. This article summarizes the current situation of worldwide real-world studies on oncology drugs and discussew how to use real-world data to provide impetus for R&D， marketing and application of oncology drugs in its lifecycle from the aspects of clinical development， drug approval， marketing and post-marketing research and meanwhile looks into the future development of real-world research in China.

KEY WORDS oncology drugs； lifecycle management； real-world data； real-world evidence

真實世界研究是一種采用真實世界樣本來反映真實世界總體，進而尋找符合真實世界實情的臨床證據(jù)的醫(yī)學研究樣式。真實世界研究這一概念最早于1993年的一項藥物流行病學研究中被正式提出[1]，該研究是一項基于常規(guī)臨床實踐的多中心、開放性、前瞻性研究，分析了591例原發(fā)性高血壓患者服用雷米普利的療效。近年來全球新藥研發(fā)投入不斷增加，尤其是在抗腫瘤藥品領域，新的藥物靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，新型治療藥品陸續(xù)進入臨床應用。國內已出臺多個文件，鼓勵藥物創(chuàng)新?？鼓[瘤藥品的研發(fā)和應用是制藥企業(yè)和臨床研究機構關注的焦點之一。在我國2019年藥品上市申請隊列中，有249個藥品獲得優(yōu)先審評審批資格，其中61個是抗腫瘤藥品。本文探討在抗腫瘤藥品研發(fā)階段真實世界研究如何發(fā)揮作用、藥品上市申請階段真實世界證據(jù)如何服務于決策制定，以及藥品上市后有效性和安全性研究的策略和價值等。

1 腫瘤相關真實世界研究現(xiàn)狀

從研究數(shù)量上看，Insight和ClinicalTrial數(shù)據(jù)庫中腫瘤相關觀察性研究共有10 127項，涉及具體藥品的有511項，包括涉及化學藥的355項、生物藥的108項、天然藥物的3項。中國大陸開展的腫瘤相關觀察性研究有767項，其中85項由制藥企業(yè)參與申辦。767項研究中與治療藥品相關的有96項，其中20項由制藥企業(yè)獨立申辦。

在研究數(shù)據(jù)來源方面，注冊研究是腫瘤相關研究中最常用的研究方式，其采用觀察性研究方法收集數(shù)據(jù)（臨床和其他方面的數(shù)據(jù)），用于評估特定疾病或患者人群的特定結局，具備科學性、臨床性和決策性。美國國家癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學和最終結果網(wǎng)絡是美國腫瘤發(fā)病情況及其患者生存情況的權威信息來源，收集了1973年以來覆蓋近28%的美國人口的18種惡性腫瘤的登記數(shù)據(jù)，是真實世界研究的較好的數(shù)據(jù)來源，在罕見惡性腫瘤治療研究中起著傳統(tǒng)臨床研究無法取代的作用。

研究結果方面，在PubMed上檢索“real-world data”“real-world evidence”或“registry study”，結果共見有文獻6 163篇，其中2009—2019年間發(fā)表的臨床研究報告有2 261篇，與腫瘤相關的有941篇，明確為觀察性研究或臨床試驗的有196篇，這些研究成果主要來自于美國、英國、德國、中國、意大利、加拿大和法國等國。

2 真實世界研究在抗腫瘤藥品生命周期管理中的應用

2.1 真實世界研究在抗腫瘤新藥研發(fā)中的應用

藥品的生命周期包括初期的基礎研究（動物實驗等）、上市前臨床研究（Ⅰ～ Ⅲ期試驗）和上市后銷售等階段，一般會延續(xù)10年以上，其中研發(fā)階段是成本和風險控制的關鍵階段。

藥品研發(fā)階段的核心工作是在保證有效性和安全性的前提下探索最佳給藥方案，包括給藥劑量、給藥頻率和給藥途徑等，需在一定數(shù)量的患者人群中構建藥品的量效關系，從而確定合理的藥品治療窗。然而，很多治療晚期腫瘤患者的新藥的研發(fā)很難通過常規(guī)的臨床隨機、對照試驗（randomized controlled trial， RCT）來獲得這些數(shù)據(jù)。對惡性程度高、發(fā)病機制復雜、病情進展快或患者狀態(tài)不佳的疾病，其治療新藥的研發(fā)難度更大。有調查顯示，全球小細胞肺癌、膠質瘤、胰腺癌和肝癌等治療藥品的Ⅲ期臨床試驗成功率在40%以下[2]。因此，需通過新的研究方法或工具來提高新藥研發(fā)的效率。

真實世界研究觀察到的藥品的效益、風險和治療價值更接近于臨床實際，但藥品審批依賴的仍是臨床試驗得到的藥品安全性和有效性證據(jù)。真實世界研究結果在支持藥品審批時的典型應用是將傳統(tǒng)的RCT和觀察性研究的優(yōu)點結合起來，開發(fā)混合試驗方法來產(chǎn)生臨床證據(jù)，為藥品監(jiān)管機構決策提供依據(jù)。例如，以真實世界數(shù)據(jù)作為外部對照組進行單組臨床試驗，以及利用創(chuàng)新的數(shù)據(jù)采集方法/工具獲取連續(xù)的真實世界數(shù)據(jù)，從而評價藥品的長期安全性和療效等。這些方法已得到全球多個國家的藥品監(jiān)管機構的認可。

對罕見病和兒童惡性腫瘤治療藥品，采用靈活、創(chuàng)新的研究設計可大大降低臨床研究的難度，這促使更多的制藥企業(yè)開始資助或申辦真實世界研究。Yescarta（axicabtagene ciloleucel）就是通過比較“ZUMA-1”研究結果與文獻數(shù)據(jù)而于2017—2018年間分別獲得美國FDA和歐盟批準，用于治療復發(fā)或難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤[3]。類似例子還有治療轉移性默克爾細胞癌的Bavencio（avelumab，2017年獲得美國FDA和歐盟批準）、治療胃腸胰神經(jīng)內分泌腫瘤的Lutathera[lutetium （177Lu） dotatate，2018年獲得美國FDA批準]等。

在患者數(shù)量少、無標準治療方案或治療存在倫理問題時，真實世界證據(jù)也可用作藥品有效性的證據(jù)。美國FDA已在部分臨床急需藥品（以罕見病用藥為主）的有條件上市許可申請中允許將真實世界的療效證據(jù)作為主要療效證據(jù)使用。歐盟是否批準此類藥品上市則在很大程度上取決于來自擴大準入計劃（Expanded Access Programme）的真實世界數(shù)據(jù)。例如，治療神經(jīng)母細胞瘤的Unituxin（dinutuximab）即在療效評價中使用了來自RCT的370例患者、單組臨床試驗的44例患者和真實世界的54例患者數(shù)據(jù)。在某些罕見惡性腫瘤治療藥品的療效評價中，可能半數(shù)以上的患者數(shù)據(jù)來自于真實世界的患者[4]。

2.2 利用真實世界證據(jù)支持抗腫瘤藥品的市場準入

在支持醫(yī)保和市場準入方面，使用真實世界數(shù)據(jù)進行衛(wèi)生技術評估（health technology assessment， HTA）可使制藥企業(yè)在藥品定價和醫(yī)保談判時有更科學的依據(jù)。由于RCT提供的是藥品的效力（efficacy）而非效用（effectiveness）數(shù)據(jù)，故多個國家的HTA機構都在積極探討真實世界數(shù)據(jù)可否作為評價藥品有效性的可靠數(shù)據(jù)來源這一問題。各國的HTA政策有所差異，在能否將真實世界數(shù)據(jù)用于藥品相對效用評估（relative effectiveness assessments）上的做法明顯不同[5]。我國目前還沒有完善的HTA體系，但可預見的是，真實世界證據(jù)在藥品醫(yī)保和支付方?jīng)Q策中的重要性必會逐漸凸顯。

2.3 藥品上市后開展的真實世界研究

藥品上市后研究是指藥品獲準上市后進行的臨床研究，主要目的在于評價藥品在真實世界中的安全性和療效，并為其醫(yī)保和市場準入作準備。藥品上市后研究分為兩大類，一類是對有條件批準所承諾需開展的研究，另一類是為了解藥品在真實世界中的安全性和療效、擴大適應證、執(zhí)行市場營銷策略和醫(yī)學計劃而開展的研究。

有條件批準是指藥品監(jiān)管機構為治療重大疾病或滿足臨床急需而設立的一種特殊的新藥審批途徑，如美國的突破性療法認定、快通道等。我國近年來也針對臨床急需用藥出臺了一系列加速審批政策。許多抗腫瘤創(chuàng)新藥依循相關政策，為縮短研發(fā)時間，或在研究中采用了臨床替代終點，或基于Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)獲準上市，故都需進行上市后研究來進一步確認藥品的療效和安全性，其中包括真實世界研究。

另一類上市后研究是藥品上市后常規(guī)開展的臨床研究。我國新版藥品管理法中明確指出，藥品上市許可持有人必須對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性定期開展上市后評價。對上市后疫苗、藥品等的安全性監(jiān)測和有效性評價，真實世界研究是非常合適的研究方法。例如，一項真實世界研究通過分析四價人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）疫苗的接種率和接種后5 ～ 7年的HPV感染率后發(fā)現(xiàn)，18 ～ 50歲女性接種四價HPV疫苗后的HPV感染率降至0.6%[6]。

在腫瘤治療方面，真實世界研究對優(yōu)化治療方案、提高腫瘤治療效果有很大的價值。由于在腫瘤治療中藥品的選擇越來越強調整體證據(jù)（intelligent evidence），所以醫(yī)生臨床決策時需參考的循證醫(yī)學證據(jù)將包括藥品上市前、后的安全性和有效性數(shù)據(jù)，以及藥物經(jīng)濟學等證據(jù)。真實世界證據(jù)在指導臨床用藥、提高治療效果方面也具有十分重要的作用。例如，近期發(fā)表的一項真實世界研究結果表明，分子特征檢測和與之相匹配的治療能大大改善特定胰腺癌患者的生存期[7]。胰腺癌進展快，以往評價胰腺導管腺癌靶向治療的臨床試驗或歸于失敗，或缺乏總生存期數(shù)據(jù)。該研究由美國安德森癌癥治療中心領銜進行，采用回顧性分析方法，共納入2014—2019年間接受同一治療方案治療的1 856例胰腺癌患者，利用已有病例資源解決了以往臨床研究未能回答的問題。

總之，不論是為滿足藥品監(jiān)管要求開展的還是制藥企業(yè)自發(fā)進行的藥品上市后真實世界研究，其對抗腫瘤創(chuàng)新藥的良性發(fā)展都具有十分重要的作用。當然，由于真實世界研究所需樣本量很大且隨訪時間相對更長，研究成本可能非常昂貴。如何提高研究效率是關鍵。一個可行的解決辦法是利用已有的病例資源，對既往數(shù)據(jù)進行回顧性的橫段面分析，以經(jīng)濟、快速地獲得真實世界證據(jù)。此外，制藥企業(yè)也在廣泛資助藥品或病例注冊研究，鼓勵研究者在腫瘤診治過程中規(guī)范采集和整理患者的真實世界數(shù)據(jù)，這亦可為真實世界研究提供可靠的真實世界數(shù)據(jù)來源。

3 我國抗腫瘤真實世界研究的發(fā)展現(xiàn)狀與展望

醫(yī)療領域的真實世界數(shù)據(jù)包括除了傳統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)以外的所有數(shù)據(jù)，如醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)藥費用賬單數(shù)據(jù)、患者個人的醫(yī)療設備數(shù)據(jù)、藥品或疾病的注冊研究數(shù)據(jù)和健康管理軟件的數(shù)據(jù)等。

目前國內報告的真實世界研究以對傳統(tǒng)病歷數(shù)據(jù)的回顧性分析為主。我國患者基數(shù)龐大而多樣，采集他們的日常醫(yī)療數(shù)據(jù)來進行相應的臨床研究不僅簡易、經(jīng)濟，且研究結果（成本效益比、風險和治療價值）也更貼近于臨床實際。然而，真實世界數(shù)據(jù)的質量存在很大的不確定性，包括數(shù)據(jù)的完整性差、不同醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的變量不同等。另外，由于結構化數(shù)據(jù)數(shù)量有限，數(shù)據(jù)提取工作中包含大量的文本信息提取，此會進一步增加真實世界數(shù)據(jù)采集的難度和成本。研究者在使用數(shù)據(jù)進行分析之前需先投入大量的時間和精力去完成數(shù)據(jù)管理工作。

我國已開展了多項全國性的注冊真實世界研究。例如，由我國國家癌癥中心發(fā)起的腫瘤登記項目覆蓋全國，可通過登記數(shù)據(jù)分析腫瘤發(fā)病率、死亡率及其患者的生存率情況，是惡性腫瘤相關研究工作的基礎[8]。在全國范圍內開展大規(guī)模的病例資料收集和患者隨訪工作具有相當大的挑戰(zhàn)性，其中在數(shù)據(jù)采集過程中將面臨沒有穩(wěn)定的登記人員、對相關工作人員需予培訓、數(shù)據(jù)質量參差不齊、缺乏多學科團隊機制等問題，需有很好的技術力量支持，包括提供大數(shù)據(jù)平臺的企業(yè)或機構、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的專業(yè)人才等。

要提高我國腫瘤領域真實世界研究的質量和效率，關鍵有以下兩個方面。

1）完善數(shù)據(jù)安全監(jiān)管體系，提高數(shù)據(jù)使用的規(guī)范程度

在開展真實世界研究時應關注和重視數(shù)據(jù)所有權、患者隱私保護等法律問題。我國醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的監(jiān)管規(guī)范現(xiàn)主要包括《國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標準、安全和服務管理辦法（試行）》《人口健康信息管理辦法（試行）》和《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》等。此外，進行與人體有關的臨床研究還須遵循臨床試驗相關規(guī)范。國外許多高影響因子的科學雜志都對包括回顧性分析在內的臨床研究有倫理審查的要求。倫理審查目前在國內還處于初步探索階段，尚無國家層面的統(tǒng)一標準[9]。

結合信息安全領域的實踐，一般而言，真實世界研究的申辦者、研究者應首先與臨床試驗機構和醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的提供方就數(shù)據(jù)的授權使用簽署書面協(xié)議，同時保證數(shù)據(jù)使用或采集不會泄露個人信息和侵犯個人隱私[10]。至于數(shù)據(jù)如何脫敏、數(shù)據(jù)脫敏后患者是否還有真實世界研究相關內容的知情權、超授權范圍使用數(shù)據(jù)如何給予補償及補償標準、國家藥監(jiān)局是否與國家衛(wèi)健委共同對數(shù)據(jù)安全進行監(jiān)管等問題，尚有待政府主管部門制定相關細則予以進一步的明確。

2）應用大數(shù)據(jù)技術應對數(shù)據(jù)質量參差不齊問題

盡管利用真實世界證據(jù)支持新藥上市許可和藥品新適應證擴展仍處于初級階段，但真實世界數(shù)據(jù)確已在協(xié)助抗腫瘤新藥研發(fā)及其上市后研究中顯現(xiàn)有不可替代的作用。醫(yī)療決策和政策制定中也已開始逐漸采納真實世界證據(jù)。

在大數(shù)據(jù)背景下，提高真實世界研究的質量和價值的關鍵在于數(shù)據(jù)處理技術或方法的應用，以及醫(yī)療數(shù)據(jù)應用相關監(jiān)管政策的完善。2020年8月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心組織起草了《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導原則（征求意見稿）》[11]，為在我國使用真實世界數(shù)據(jù)進行臨床研究提供了政策依據(jù)。隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)技術的發(fā)展，我國醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的質量將得到全面提高，進而為真實世界研究提供可靠的數(shù)據(jù)來源。

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