穆細(xì)院，羅燕，譚國(guó)政，涂瀾濤

小兒血管瘤（IH）是臨床多發(fā)性良性腫瘤，患病率較高，常見(jiàn)于早產(chǎn)兒，且頭面頸部為主要病變部位。目前尚未明確IH 的發(fā)病機(jī)制與病因［1］，但是IH 存在明顯的周期性與自發(fā)性，可分為退化期、增生期以及退化后期［2］。由于血管瘤生長(zhǎng)迅速，容易影響美觀，且造成功能障礙、呼吸道梗阻、潰瘍等并發(fā)癥，所以臨床不主張等待觀察，通常進(jìn)行積極治療，治療方法包括口服藥物、冷凍、手術(shù)、局部注射、激光、栓塞等［3］。普萘洛爾是一種非選擇性β-受體阻滯劑，以往常用于高血壓、心絞痛、快速性心律失常等的治療，但自2008年法國(guó)醫(yī)生將其用于IH 治療，相關(guān)報(bào)道逐漸增多。本研究旨在比較口服普萘洛爾與瘤體內(nèi)注射聚桂醇治療IH 的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取九江市婦幼保健院2017—2019 年收治的IH 患兒45 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生后有紅斑或針尖樣紅點(diǎn)，瘤體增速較快，結(jié)合彩超確診為血管瘤；（2）入院后行血常規(guī)、心肌酶譜、心電圖、肝腎功能等檢查；（3）首次治療；（4）在患兒法定監(jiān)護(hù)人了解研究?jī)?nèi)容的基礎(chǔ)上自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不全者；（2）房室傳導(dǎo)阻滯、肺炎、哮喘等聚桂醇、普萘洛爾治療禁忌證者；（3）同時(shí)服用奎尼丁、利多卡因、鈣通道阻滯劑、利福平、二氫吡啶類(lèi)、降脂藥、普羅帕酮、胺碘酮、洋地黃、苯巴比妥、皮質(zhì)類(lèi)固醇者；（4）心力衰竭者；（5）嗜鉻細(xì)胞瘤者；（6）特殊人群，包括低體質(zhì)量?jī)骸⒃绠a(chǎn)兒，矯正胎齡<8 周者；（7）雷諾綜合征者；（8）糖原貯積病等低血糖傾向的代謝性疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對(duì)照組22 例，試驗(yàn)組23 例。對(duì)照組中男12 例，女10 例；年齡1～9個(gè)月，平均（5.2±0.7）個(gè)月；鰓腺血管瘤6 例，肝血管瘤9 例，脾血管瘤2 例，上眼瞼血管瘤5 例。試驗(yàn)組中男14 例，女9 例；年齡1～8 歲，平均（4.7±0.6）歲；鰓腺血管瘤4 例，肝血管瘤11 例，脾血管瘤3 例，上眼瞼血管瘤5 例。2 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 2 組均為首次接受治療，對(duì)照組行聚桂醇治療：治療前檢查心肌酶、肝功能、血常規(guī)、腎功能，結(jié)果無(wú)異常后進(jìn)行治療，為患兒注射聚桂醇（生產(chǎn)廠家：陜西天宇制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20 080445；規(guī)格：10 ml：100 mg）1 ml，直至瘤體表面腫脹變白，若是瘤體較大，也可分3 點(diǎn)、4 點(diǎn)注射；治療后1～3 d，無(wú)明顯疼痛，有輕微腫脹，保持局部干燥、清潔；治療期間注意勿將藥物注入皮內(nèi)，否則會(huì)導(dǎo)致皮膚壞死，從而遺留瘢痕。試驗(yàn)組行口服普萘洛爾治療：讓患兒口服普萘洛爾（生產(chǎn)廠家：北京中新藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H13 020584；規(guī)格：10 mg×100 片），第1 天為1.0 mg?kg-1?h-1，第2、3 天 分 別 為1.5 mg?kg-1?h-1、2.0 mg?kg-1?h-1，之后維持第3 天的劑量，每日分早晚用藥。2 組均治療6 個(gè)月，皮損穩(wěn)定且用藥1 個(gè)月無(wú)繼續(xù)消退，或是皮損完全消退，考慮減量停藥，并注意觀察局部用藥部位情況及生命體征，若是無(wú)明顯異常，可在治療后的第3、7 天復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、血常規(guī)、血糖、心肌酶，且第7 天復(fù)查心臟B 超，當(dāng)上述指標(biāo)均無(wú)明顯異常后，可以安排患兒出院，且告知患兒家長(zhǎng)每月復(fù)診1 次。

1.3 觀察指標(biāo)（1）治療6 個(gè)月后，比較2 組臨床療效：Ⅰ級(jí)（差）：治療后瘤體縮小幅度<25%；Ⅱ級(jí)（中）：治療后瘤體縮小幅度為25%～50%；Ⅲ級(jí)（好）：治療后瘤體縮小幅度為51%～75%；Ⅳ級(jí)（優(yōu)）：治療后瘤體縮小幅度>75%。總有效率=Ⅱ級(jí)率+Ⅲ級(jí)率+Ⅳ級(jí)率［4］。（2）比較2 組治療時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以x± s 表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗(yàn)組總有效率為95.65%，高于對(duì)照組的72.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.499，P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 治療時(shí)間 試驗(yàn)組治療時(shí)間為（160.84±43.88）d，長(zhǎng)于對(duì)照組（84.85±14.87）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.707，P<0.05）。

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生注射部位疼痛或腫脹7 例，潰瘍?yōu)樽孕薪茵杷? 例，色素改變3 例，合并感染2 例，與家庭護(hù)理欠佳有關(guān)，不良反應(yīng)發(fā)生率為63.64%。試驗(yàn)組發(fā)生心率偏低4 例，但處于正常范圍，嘔吐、惡心等胃腸道癥狀3 例，經(jīng)對(duì)癥處理后最終恢復(fù)正常，不良反應(yīng)發(fā)生率為30.43%。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.980，P<0.05）。

3 討論

IH 屬于臨床常見(jiàn)疾病，主要表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)異常、血管內(nèi)皮異常增生［5］，具有畸形與腫瘤的雙重特性。隨著患兒生長(zhǎng)發(fā)育，多數(shù)血管瘤可自行痊愈，但是由于血管瘤生長(zhǎng)范圍、速度、部位等有所區(qū)別［6］，可遺留淺表瘢痕、色素改變、皮膚松軟下垂等并發(fā)癥，容易影響患兒外貌，且部分居于易摩擦、重要臟器部位的血管瘤，極易發(fā)生潰瘍、壞死、破裂出血［7］，可對(duì)患兒生命產(chǎn)生威脅，所以必須注重IH 治療方案的研究。此外，目前可采用藥物、激光、局部注射、手術(shù)等方法治療IH，且在多種治療方案中，藥物治療因兼具不易影響患兒心理、無(wú)創(chuàng)傷等優(yōu)勢(shì)，臨床接受度較高，如常用藥物為硬化劑、平陽(yáng)霉素等，但是隨著上述藥物在臨床中的廣泛應(yīng)用，逐漸出現(xiàn)瓶頸效應(yīng)［8］。另外，自2008 年發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)于治療IH 的效果后，關(guān)于普萘洛爾治療IH 的基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用等逐漸受到各國(guó)學(xué)者的關(guān)注，甚至國(guó)外部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)已將此藥作為治療IH 的一線治療方案。因此，IH 治療應(yīng)從不留瘢痕、無(wú)創(chuàng)出發(fā)，確保患兒功能、容貌不受損傷，減少不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，治療時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明與瘤體內(nèi)注射聚桂醇相比，口服普萘洛爾治療IH 的臨床療效更優(yōu)，安全性更高。聚桂醇是臨床治療血管瘤的常用藥物，當(dāng)在瘤體血管內(nèi)注射聚桂醇硬化劑，能夠損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［9］，閉塞血管，促使瘤體萎縮，從而逐漸消退，而在微小靜脈旁注射聚桂醇，能夠產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥，形成對(duì)周?chē)o脈血管的閉塞與壓迫［10］，降低血流速率，發(fā)揮硬化作用［11］，常見(jiàn)不良反應(yīng)是局部腫脹，可自行消退，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，療效確切，但是本研究結(jié)果顯示，普萘洛爾療效優(yōu)于聚桂醇。當(dāng)對(duì)IH 患兒進(jìn)行口服普萘洛爾治療，能夠發(fā)揮該藥物的非選擇性β-受體阻滯作用［12］，具體而言：治療早期可減少一氧化氮釋放，促使血管收縮，使瘤體軟化，改變血管瘤顏色；治療中期能夠抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，進(jìn)而抑制內(nèi)皮一氧化氮合成酶［13］，最終發(fā)揮對(duì)血管生長(zhǎng)的重要抑制作用；而長(zhǎng)期療效主要通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖的阻止來(lái)實(shí)現(xiàn)，所以試驗(yàn)組總有效率更高。另外，在診治過(guò)程中，有以下體會(huì)：（1）用藥時(shí)間與療效存在一定聯(lián)系，且當(dāng)用藥時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)，療效越好，并且若是部分患兒因過(guò)早停藥而發(fā)生反彈現(xiàn)象［8］，需要堅(jiān)持用藥6 個(gè)月以上，以便瘤體穩(wěn)定或完全消退，但是停藥時(shí)需要逐漸減量，而不能突然停藥，否則可能會(huì)增加心臟興奮性，加快心率，升高血壓，一般減量時(shí)間以1～2 周為宜；（2）治療開(kāi)始時(shí)，患兒年齡越小，則療效越明顯；（3）如嘔吐、惡心等不良反應(yīng)程度較輕，且一般發(fā)生在治療早期，經(jīng)相應(yīng)的對(duì)癥處理后，能夠恢復(fù)，并不影響后期用藥。此外，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提示口服普萘洛爾不會(huì)增加治療風(fēng)險(xiǎn)［10］，用藥安全性較高。

綜上所述，與瘤體內(nèi)注射聚桂醇相比，口服普萘洛爾治療IH 的臨床療效更優(yōu)，安全性更高，但由于血管瘤發(fā)病機(jī)制尚未明確，所以治療期間需要嚴(yán)格篩選納入標(biāo)準(zhǔn)，注意監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并評(píng)估療效、藥物適應(yīng)證、停藥指征、用量等，以便降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。