周柳旦

結(jié)直腸癌作為臨床常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率約為13%，由于該疾病在發(fā)病早期無明顯癥狀，因此患者確診時(shí)，疾病常已發(fā)展至中晚期，且有研究指出，30%～40%患者在確診時(shí)癌細(xì)胞已發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，同時(shí)，有一半以上的患者在進(jìn)行根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，且該疾病治療后5 年生存率僅為10%左右［1］?；熥鳛槟壳芭R床治療晚期結(jié)直腸癌的主要方法，常用藥物為伊立替康［2］，該藥物能夠在一定程度上抑制癌細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移，但一線治療總生存平均時(shí)間僅為20 個(gè)月。隨著近些年醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，分子靶向藥物成為治療結(jié)直腸癌的新方向。王偉成等［3］指出，貝伐株單抗作為單克隆抗體藥物的一種，能夠通過抑制患者體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌，降低腫瘤周圍血供水平，達(dá)到抗癌作用。本研究旨在探討貝伐株單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年3 月—2020 年3 月建陽第一醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者68 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果符合結(jié)直腸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，且疾病已發(fā)展至晚期；（2）Karnofsky 評(píng)分>60 分；（3）至少存在1 個(gè)能夠測(cè)量的病灶；（4）心、肝、腎等臟器功能及凝血功能正常；（5）生存期≥3 個(gè)月；（6）對(duì)本研究知情，并自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有急性感染或其他類型惡性腫瘤；（2）伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙或精神類疾病，難以按時(shí)配合治療；（3）處于妊娠期或哺乳期；（4）對(duì)本研究藥物存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)；（5）伴有肺纖維化、慢性腸炎、腸梗阻、大量腹腔積液等對(duì)本研究存在影響的疾病。將所有患者隨機(jī)分為常規(guī)組與研究組，每組39 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法 常規(guī)組行常規(guī)FOLFIRI 治療［5］：治療首日給予患者伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20 020687；規(guī)格：100 mg/支）180 mg/m2，30～90 min 內(nèi)靜脈輸入；治療第1～2 天給予亞葉酸鈣（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20034073，規(guī)格：100 mg/支）200 mg/m2，靜脈滴入；治療第1～2 天給予5-氟尿嘧啶（海南卓泰制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051626，規(guī)格：0.25 g/瓶）400 mg/m2，快速滴入，之后給予患者2 400 mg/m2，持續(xù)泵入46 h。研究組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上給予貝伐株單抗（商品名：安可達(dá)，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg：4 ml）5 mg/kg，靜脈滴入。治療14 d 為1 個(gè)周期，重復(fù)治療4～6 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)（1）比較2 組臨床療效，按照《實(shí)體瘤的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》［6］進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR）：患者癥狀完全緩解，影像學(xué)檢測(cè)顯示，腫瘤病灶完全消失；部分緩解（PR）：患者癥狀有所改善，腫瘤體積縮小至原體積50%以下；疾病穩(wěn)定（SD）：患者癥狀與治療前無明顯差異，腫瘤體積有所縮小，但未達(dá)到50%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤體位未縮小，甚至有所增大，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。治療有效率=CR 率+PR 率；疾病控制率=CR 率+PR 率+SD 率。（2）分別于化療前后抽取2 組清晨空腹靜脈血4 ml，使用無抗凝劑試管保存24 h，將血液樣本置于離心機(jī)中，以3 000 r/min 的速度離心5 min，離心后取血清置于無菌瓶中，并于-20 ℃環(huán)境保存，采用電化學(xué)發(fā)光儀（美國羅氏生產(chǎn)，型號(hào)為Cobase601），采用電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法檢測(cè)標(biāo)本中腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原125（CA125）。（3）比較2 組治療后毒副作用，毒副作用包括中性粒細(xì)胞減少、高血壓、出血、腹瀉、惡心、嘔吐、脫發(fā)及黏膜炎等。

表1 2 組一般資料比較

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 2 組CR 均為0。研究組治療有效率、疾病控制率分別為52.94%及82.35%，高于常規(guī)組的38.24%、73.53%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.837、5.298，P<0.05）。見表2。

表2 2 組臨床療效比較 ［例（%）］

2.2 腫瘤標(biāo)志物 化療前2 組CEA、CA199、CA724、CA125 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；化療后研究組CEA、CA199、CA724、CA125 低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 毒副作用 2 組毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且患者以上癥狀均較輕，治療結(jié)束后均自行好轉(zhuǎn)。見表4。

3 討論

近些年隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌發(fā)病率由2008 年的7%增加至13%，該疾病主要累及患者直腸及肛管黏膜上皮，且患者在治療時(shí)常已錯(cuò)過手術(shù)最佳時(shí)機(jī)［7］。研究表明，患者即便進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率仍較高，因此目前對(duì)該類患者的治療主要以化療為主［8］。

表3 2 組化療前后腫瘤標(biāo)志物比較（）

表3 2 組化療前后腫瘤標(biāo)志物比較（）

表4 2 組毒副作用發(fā)生情況 ［例（%）］

伊立替康作為臨床常用藥物，為半合成的喜樹堿衍生物，能夠通過抑制真核細(xì)胞DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性，阻礙DNA 復(fù)制及轉(zhuǎn)錄作用，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡［9］。高顯華等［10］研究指出，結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞中拓?fù)洚悩?gòu)酶水平是正常細(xì)胞的14～16 倍，因此伊立替康能夠有效殺滅該類細(xì)胞，改善患者癥狀。而隨著相關(guān)研究的不斷發(fā)展，靶向分子藥物在腫瘤的治療過程中扮演著越來越重要的角色，貝伐珠單抗作為重組人源化IgG1 單克隆抗體［11］，其靶點(diǎn)為VEGF，而VEGF 作為人體內(nèi)促進(jìn)血管生長的主要因子［12］，對(duì)提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及新生血管的生成具有重要意義。因此，貝伐珠單抗能夠通過對(duì)腫瘤血管的生成產(chǎn)生抑制效果，進(jìn)而促使腫瘤血管發(fā)生退化，通過重建腫瘤細(xì)胞周圍供血網(wǎng)絡(luò)，切斷腫瘤細(xì)胞所需的營養(yǎng)物質(zhì)，抑制腫瘤細(xì)胞生長［13］。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率、疾病控制率高于常規(guī)組，與王艷華等［14］研究結(jié)果一致，其主要原因?yàn)?，貝伐珠單抗的使用，在伊立替康抑制?xì)胞繁殖的基礎(chǔ)上，通過破壞腫瘤細(xì)胞周圍血運(yùn)情況，使細(xì)胞無法得到充足的營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)一步抑制腫瘤細(xì)胞的生長。同時(shí)，韓建雄等［15］還指出，采用貝伐珠單抗進(jìn)行晚期結(jié)直腸癌治療，能夠有效延長患者生存期，進(jìn)一步證實(shí)該治療方案的可行性及有效性。本研究結(jié)果還顯示，化療后研究組CEA、CA199、CA724、CA125 低于常規(guī)組，2 組毒副作用發(fā)生率間無差異，表明貝伐株單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效確切，能夠有效提高治療效果，且安全性較高?；熀蠡颊吣[瘤標(biāo)志物的降低主要因化療藥物引起，貝伐株單抗能夠進(jìn)一步抑制患者腫瘤的發(fā)展，進(jìn)而改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量，且在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗對(duì)患者造成的毒副作用較小，而高血壓、出血及惡心、嘔吐等癥狀作為化療后常見毒副作用，對(duì)患者生命安全影響相對(duì)較小。

綜上所述，貝伐株單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效確切，能夠有效提高治療效果，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。