馬秉霞，宋燕青，王相峰，李艷嬌（吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021）

磷酸奧司他韋是一種強(qiáng)效的選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放而減少甲型或乙型流感病毒的傳播，于1996年首次被合成，目前已在100多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市，2001年9月該藥作為處方藥在我國(guó)獲批上市[1-2]。近年來(lái)，隨著磷酸奧司他韋的廣泛應(yīng)用，其安全性也越來(lái)越受到關(guān)注。磷酸奧司他韋治療的患者中，最常見的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）為消化道反應(yīng)（嘔吐、惡心、腹瀉、腹痛），其次為神經(jīng)精神異常（頭暈、頭痛、幻覺、行為異常、譫妄和焦慮等）[1]，但尚未有對(duì)其導(dǎo)致消化道出血不良反應(yīng)的綜合性報(bào)道，為了解磷酸奧司他韋致消化道出血不良反應(yīng)發(fā)生的原因及規(guī)律，筆者對(duì)其個(gè)案報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，旨為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“奧司他韋”、“達(dá)菲”、“可威”、“不良反應(yīng)”、“致”、“出血”、“消化道”等為中文檢索詞；以“oseltamivir”、“tamiflu”、“induced”、“adverse reaction”、“case report”、“bleeding”、“digestive tract”等為英文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、Springer Link、Embase、CNKI、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中收載的關(guān)于磷酸奧司他韋致消化道出血相關(guān)不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道共計(jì)9篇（9例），其中，國(guó)外6篇，國(guó)內(nèi)3篇。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，提取文獻(xiàn)納入的有關(guān)信息，包括患者國(guó)家、年齡、性別、藥品用法用量及不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理與轉(zhuǎn)歸等，提取相關(guān)信息應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

9例患者分布情況如下：日本4例[3-6]、中國(guó)3例[7-9]、巴西1例[10]、印度1例[11]。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間范圍為2006-2018年。

2.2 患者性別與年齡分布

9例磷酸奧司他韋所致不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道中，男性4例（44.44%），女性5例（55.56%）；兒童（5～11歲）1例（11.11%）、少年（12～18歲）2例（22.22%）、青年（19～35歲）4例（44.44%）、中年（36～59歲）1例（11.11%）、老年（≥60歲）1例（11.11%），年齡最小6歲，年齡最大61歲，平均年齡（27.00±16.64）歲。

2.3 用藥原因及劑量

磷酸奧司他韋藥品說明書適應(yīng)證為成人和1歲及以上兒童甲型和乙型流感的治療，及成人和13歲及以上青少年甲型和乙型流感的預(yù)防。9例患者中，8例用于流感，1例用于反復(fù)發(fā)熱。對(duì)于用法用量，治療推薦劑量為13歲以上青少年和成人75 mg，1歲以上兒童30～75 mg，每日2次，療程5 d；預(yù)防用藥推薦劑量為75 mg，每日1次，磷酸奧司他韋膠囊（商品名稱：可威）至少7 d，磷酸奧司他韋膠囊（商品名稱：達(dá)菲）至少10 d。本研究中，6例（66.67%）患者用法用量符合說明書要求，3例患者未提及給藥劑量。5例患者在治療過程中聯(lián)合使用退燒藥和/或抗菌藥物，其中2例聯(lián)用對(duì)乙酰氨基酚，1例聯(lián)用布洛芬，1例聯(lián)用頭孢曲松，1例聯(lián)用克拉霉素和對(duì)乙酰氨基酚。詳見表1。

表1 磷酸奧司他韋致消化道出血患者用藥情況Tab 1 Drug utilization of patients with gastrointestinal bleeding caused by oseltamivir phosphate

2.4 ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

依照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》[12]對(duì)本文9篇個(gè)案報(bào)道中ADR嚴(yán)重程度及與磷酸奧司他韋的相關(guān)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中，7例評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能”，2例評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”，詳見表2。

表2 磷酸奧司他韋致消化道出血的發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸Tab 2 Occurrence time, clinical manifestation, treatment and outcome of gastrointestinal bleeding induced by oseltamivir phosphate

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、處理及轉(zhuǎn)歸

9例發(fā)生消化道出血不良反應(yīng)的患者中，時(shí)間最短的為用藥后4 h[3]，最長(zhǎng)為4 d[10]，7例均在用藥后2 d內(nèi)。9例患者中，6例患者通過腸鏡確診為出血性結(jié)腸炎[3-6,8,11]，1例出現(xiàn)急性腸出血[10]，均表現(xiàn)為腹痛、腹瀉及便血；其中，3例通過停藥癥狀得到緩解[3,8,10]，4例通過停藥、休息、靜脈補(bǔ)液等對(duì)癥治療ADR得到緩解[4-6,11]。1例出現(xiàn)穿孔性消化潰瘍，表現(xiàn)為彌漫性腹痛、嘔吐，行穿孔修補(bǔ)術(shù)后好轉(zhuǎn)[7]。1例出現(xiàn)消化道出血合并肝損傷，表現(xiàn)為嘔血（大約5 mL）和肝酶升高，通過停藥、給予肝保護(hù)劑12 d后康復(fù)[9]。詳見表2。

3 討論

磷酸奧司他韋特異性較高，用藥后可快速吸收，將流感病毒新陳代謝產(chǎn)生的物質(zhì)迅速殺滅，有效抑制病毒的傳播及繁殖[13]，目前被證實(shí)對(duì)甲型和乙型流感病毒均有效[14]。磷酸奧司他韋用于成人流感治療的Meta分析結(jié)果表明，不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐[15]，其次為神經(jīng)精神異常[16]。一般來(lái)說，消化道出血不良反應(yīng)常由抗血小板聚集、抗凝、溶栓藥物等引起，而對(duì)于磷酸奧司他韋導(dǎo)致的消化道出血不良反應(yīng)卻容易被臨床忽視。

本研究納入的9例報(bào)道中，男女比例相當(dāng)；其中，兒童1例（11.11%），少年2例（22.22%），青年4例（44.44%），中年1例（11.11%），老年1例（11.11%）。兒童及老年人自身免疫力低下，為流感發(fā)病高危人群，應(yīng)用奧司他韋預(yù)防及治療流感的概率增加[16]。由于收集到的病例數(shù)較少，研究結(jié)果并不能給出奧司他韋致消化道出血不良反應(yīng)發(fā)生的人群特點(diǎn)。9例病例中，1例6歲男童服用奧司他韋60 mg，bid，第二天出現(xiàn)嘔血（大約5 mL），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）持續(xù)升高，出現(xiàn)“藥物性肝損傷合并消化道出血”。藥物性肝損傷（druginduced liver injury，DILI）是最常見和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（ADR）之一 ，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏簡(jiǎn)便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和特效治療手段[17]。建議臨床在用藥過程中應(yīng)密切觀察，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理，避免導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

自?shī)W司他韋上市后其有效性與安全性一直備受關(guān)注[18-20]，2019年3月，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）和藥械管理局（PMDA）宣布，奧司他韋（達(dá)菲）的說明書應(yīng)進(jìn)行修訂，將出血列為ADR，并包括與華法林聯(lián)用時(shí)的注意事項(xiàng)[21]。本研究結(jié)果顯示，5例在應(yīng)用奧司他韋時(shí)聯(lián)用對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、克拉霉素、頭孢曲松。奧司他韋不經(jīng)細(xì)胞色素P450同工酶或葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，無(wú)明顯的藥物相互作用[22]。有研究[23]指出：布洛芬等非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）會(huì)引起上消化道損傷、結(jié)腸潰瘍和糜爛，每日用量和總量與發(fā)生消化道出血并發(fā)癥的危險(xiǎn)性呈正相關(guān)[24]。而長(zhǎng)期或大量使用抗菌藥物也可能會(huì)引起消化道出血[25]。因此，奧司他韋在聯(lián)用抗菌藥物或NSAIDs時(shí)（尤其是大劑量或長(zhǎng)期使用），會(huì)增加出血性不良反應(yīng)的發(fā)生，更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。

目前，奧司他韋導(dǎo)致消化道出血的機(jī)制尚不清楚，可能是過敏反應(yīng)引起局部血管痙攣所致，另外因流感所致脫水從而引起低血容量也可能是導(dǎo)致結(jié)腸灌流不足的原因[11]。臨床使用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)藥物引起消化道出血的早期表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)紅色或咖啡色嘔吐物、紅色便、柏油樣便、大便潛血陽(yáng)性等消化道出血癥狀時(shí)應(yīng)警惕奧司他韋導(dǎo)致的不良反應(yīng)。及時(shí)采取停藥、止血、輸液、補(bǔ)充血容量等積極有效的措施，以防發(fā)生失血性休克等嚴(yán)重后果[25]。

綜上，奧司他韋在使用中存在消化道出血的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)師使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、藥物劑量，關(guān)注藥物的相互作用，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。特別是對(duì)老人、兒童及既往有消化道出血史或正在服用可能致消化道出血藥物的患者應(yīng)密切關(guān)注，謹(jǐn)防消化道出血的發(fā)生。