韓琳 謝歡 孫穎 鄒正升

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)包括從單純脂肪肝(Simple steatosis)到非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis ，NASH)和NASH相關(guān)肝硬化及肝細(xì)胞癌的廣泛疾病譜[1]。2020年4月，國(guó)際脂肪肝專家小組發(fā)表共識(shí)[2]，將NAFLD正式更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolic-Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease，MAFLD)，對(duì)于NASH及非NASH，共識(shí)認(rèn)為該分類方法不能涵蓋MAFLD的全部疾病譜，認(rèn)為MAFLD的疾病過程最好用活動(dòng)度和纖維化程度來描述。因國(guó)際脂肪肝專家小組發(fā)表的共識(shí)中并未提出針對(duì)NASH的新概念，本文仍沿用NASH的概念。肝纖維化的出現(xiàn)是影響MAFLD患者預(yù)后的重要風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。單純性脂肪肝如得不到有效控制，其纖維化程度每14年可進(jìn)展一期，而NASH患者的纖維化程度每7年即可進(jìn)展一期[4]，這意味著MAFLD患者如不能得到及時(shí)控制，其病情將不斷進(jìn)展而出現(xiàn)肝硬化，甚至有發(fā)生肝硬化并發(fā)癥及肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)。MAFLD，尤其是NASH的診斷具有重要的臨床意義，本文將從MAFLD的診斷及評(píng)估方法進(jìn)行綜述。

一、MAFLD的現(xiàn)狀

隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)水平、人民生活水平和交通便利程度的提高以及網(wǎng)上購(gòu)物等線上服務(wù)的盛行，一些日常所需的基本運(yùn)動(dòng)量不斷減少，世界各地MAFLD的患病率均呈急劇上升，在健康人群中，每年約有3%～4%的人發(fā)生MAFLD[5], 目前全球MAFLD的患病率達(dá)25%[6], 而在超重和肥胖的人群中MAFLD的患病率已升高至39%；在亞洲，MAFLD的患病率超過全球水平，為29.62%[7]，而在超重和肥胖的人群中MAFLD的患病率高達(dá)52.27%；目前我國(guó)的數(shù)據(jù)顯示，全國(guó)MAFLD的患病率達(dá)29.2%[8]，已超過全球水平，MAFLD的發(fā)病情況令人擔(dān)憂。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為MAFLD是一種良性病變，但目前大量的數(shù)據(jù)顯示MAFLD不僅影響肝臟，它所帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)可延伸至肝臟以外，與糖尿病、心腦血管事件、腎功能損傷、肝外腫瘤、多囊卵巢綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨質(zhì)疏松等密切相關(guān)，因此MAFLD已嚴(yán)重影響人類健康，成為全球重要的公共健康問題之一。

二、MAFLD的診斷

NAFLD的概念是1980年由Jurgen等首次提出，但以往認(rèn)為“脂肪肝”為良性病變，因此對(duì)該疾病的診斷及評(píng)估缺乏深入研究。近20年對(duì)NAFLD，尤其是NASH的診治研究取得了很多突破性進(jìn)展[9](圖1)，2000年開始逐漸發(fā)現(xiàn)NASH與胰島素抵抗密切相關(guān)，2005年美國(guó) NASH 臨床研究網(wǎng)絡(luò)提出了NASH的組織學(xué)評(píng)分和評(píng)估系統(tǒng)，2020年國(guó)際脂肪肝專家小組發(fā)表的共識(shí)將NAFLD更名為MAFLD, 并認(rèn)為MAFLD的診斷應(yīng)基于代謝功能障礙的存在，可以與其他肝病共存，而不是排除其他肝病。

圖1 MAFLD 關(guān)鍵研究事件時(shí)間軸

目前國(guó)際上針對(duì)MAFLD提出了多項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)，主要涵蓋了3方面內(nèi)容：(1)影像學(xué)及組織學(xué)脂肪肝證據(jù)；(2)排除導(dǎo)致肝脂肪變的其他原因；(3)排除大量或持續(xù)飲酒因素[10]。2020年的專家共識(shí)在確定更名后，提出了全面的MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，與飲酒量無關(guān)，且適用于所有臨床環(huán)境[2](圖2)。

表1 國(guó)際上MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

圖2 2020年的國(guó)際專家共識(shí)提出的MAFLD診斷流程圖[2]

(一)MAFLD是包含性疾病 以往認(rèn)為MAFLD診斷需排除其他原因所致的脂肪性肝病，但2020年的國(guó)際專家共識(shí)認(rèn)為MAFLD是一種代謝性相關(guān)肝損傷，可與其他病因所致肝病重疊發(fā)生，且MAFLD和酒精性肝病的患者代表了一個(gè)龐大而重要的群體，需要進(jìn)一步研究和鑒定。在我國(guó)，慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上合并MAFLD患者較為常見，也引起了研究人員的關(guān)注，有調(diào)查顯示，亞洲慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者M(jìn)AFLD患病率為14%～67%不等[5]。

(二)臨床特征 MAFLD患者臨床特征缺乏特異性，一旦發(fā)展至肝硬化失代償期將同樣面對(duì)各種并發(fā)癥。肝纖維化的嚴(yán)重程度與肝病相關(guān)死亡正相關(guān)[18]，有研究預(yù)計(jì)2030年，中國(guó)成人MAFLD患者發(fā)生失代償期肝硬化、肝癌及肝病相關(guān)死亡人數(shù)分別可達(dá)751 190例、12 780例(較2016年增長(zhǎng)82%)，103 840例[19]?，F(xiàn)已證明MAFLD是一種全身性疾病，除了肝臟表現(xiàn)，還可并發(fā)多種肝外疾病[20]。肥胖、2型糖尿病、血脂異常和代謝綜合征是MAFLD最重要的危險(xiǎn)因素[17]。

非肥胖相關(guān)的 MAFLD在亞洲人群較為常見。非肥胖為體質(zhì)量指數(shù)小于25 kg/m2，一般有近期體質(zhì)量和腰圍增加的病史。多項(xiàng)研究表明，在BMI正常的人群中，MAFLD發(fā)生率不同，從7%～21%均有報(bào)道[21]。出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因可能與亞洲人群較高的體脂比有關(guān)。非肥胖患者在肝臟組織學(xué)方面具有較低的脂肪變分級(jí)和纖維化分期[22]。Wong 團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，在非肥胖 MAFLD患者中通過減輕體質(zhì)量可使脂肪肝得到改善，體質(zhì)量減少量與脂肪肝恢復(fù)相關(guān)。與肥胖患者相比，非肥胖的MAFLD患者，不需要減掉過多的體質(zhì)量即可獲益。因此認(rèn)為生活方式干預(yù)在非肥胖 MAFLD患者中仍然發(fā)揮作用，建議非肥胖 MAFLD患者仍要健康飲食和常規(guī)鍛煉[23]。

(三)影像學(xué)診斷

1 .常規(guī)影像學(xué)診斷

當(dāng)肝臟出現(xiàn)脂肪變時(shí)，超聲檢查存在特征性改變：肝實(shí)質(zhì)回聲強(qiáng)度超過腎回聲；肝前后的回聲差異，近場(chǎng)回聲密集增強(qiáng)而遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減；肝內(nèi)管道尤其是肝靜脈變細(xì)顯示不清；肝脾腫大。超聲診斷是MAFLD首選影像學(xué)診斷方法，但超聲在診斷肥胖患者時(shí)其敏感度下降，而在肝臟脂肪<20%的患者也同樣難以檢出[10]。

CT診斷較超聲診斷更為敏感，肝臟出現(xiàn)脂肪變時(shí)肝臟CT 值下降，當(dāng)比值在0.7～1.0之間考慮為輕度脂肪肝，比值0.5～0.7之間為中度脂肪肝，比值≤0.5為重度脂肪肝。但CT對(duì)輕度脂肪肝檢出率同樣較低。

MRI診斷脂肪肝更具精確性。肝脂肪變時(shí)T1W1同相位表現(xiàn)為稍高信號(hào)或等信號(hào)，而反相位則表現(xiàn)為低信號(hào)。磁共振質(zhì)譜分析(1H-MRS)可準(zhǔn)確定量評(píng)估肝臟脂肪含量，與病理診斷具有較高的相關(guān)性。此技術(shù)可用于不同程度肝脂肪變的隨訪及診斷，準(zhǔn)確性高。但存在耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)、設(shè)備要求高、且存在取樣誤差的缺點(diǎn)。

2 .彈性成像技術(shù)

彈性成像技術(shù)目前包括基于超聲的瞬時(shí)彈性成像(Transient Elastography，TE)及基于磁共振成像的磁共振彈性成像(Magnetic Resonance Elastography，MRE)。TE可評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度和脂肪含量。目前市場(chǎng)常用儀器FibroScan(FS)，已投入臨床10余年。FS易受外界因素影響，2010年由清華大學(xué)參與研制開發(fā)了國(guó)內(nèi)首臺(tái)肝臟硬度彈性檢測(cè)儀Fibro Touch(FT)，與FS具有較好的一致性和相關(guān)性，且FT穩(wěn)定性及檢測(cè)效能略高于FS[24]。MRE被認(rèn)為是“影像觸診”，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MAFLD肝纖維化進(jìn)展情況，肝纖維化程度越高，彈性值越高。

3 .常規(guī)影像學(xué)技術(shù)在MAFLD診斷中的不足。

常規(guī)影像學(xué)技術(shù)在MAFLD診斷中發(fā)揮重要作用，但仍存在不足。如超聲檢查對(duì)脂肪變可進(jìn)行不定量評(píng)估，但無法評(píng)估肝纖維化，且無法鑒別單純脂肪肝及NASH；CT檢查可定量評(píng)估肝脂肪變，但僅能半定量評(píng)估肝纖維化程度；MRI檢查可定量評(píng)估肝脂肪變，但仍無法評(píng)估肝纖維化程度。以上三種常規(guī)影像學(xué)檢查手段均對(duì)肝硬化診斷具有較高敏感性，但缺乏鑒定單純脂肪肝及NASH的能力。利用彈性成像技術(shù)的TE/CAP，可評(píng)估肝脂肪變及進(jìn)展期肝纖維化，但目前尚無公認(rèn)的閾值用于確診肝纖維化及肝硬化。MRE對(duì)肝脂肪變?cè)u(píng)估的敏感度及特異度均較高，同時(shí)可評(píng)估進(jìn)展期肝纖維化，鑒別單純脂肪肝及NASH ,但受其價(jià)格及技術(shù)要求，我國(guó)現(xiàn)階段僅用于科研[25]。

(四)組織學(xué)診斷 肝活檢是MAFLD診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行判斷的重要手段。對(duì)于通過無創(chuàng)檢查手段預(yù)測(cè)顯著肝纖維化的患者，需行肝臟活檢進(jìn)一步明確患者肝病病因。

1 .MAFLD的病理表現(xiàn)

MAFLD的病理表現(xiàn)主要包括脂肪變、炎癥壞死及纖維化等。根據(jù)MAFLD 不同的病理特征，可區(qū)分非酒精性肝脂肪變(單純性脂肪肝)、NASH及NASH肝硬化。非酒精性肝脂肪變病理表現(xiàn)為：肝腺泡3區(qū)肝細(xì)胞脂肪變≥5%；無肝細(xì)胞損傷(或僅有氣球樣變)，有或無肝小葉和匯管區(qū)炎癥及壞死；無肝纖維化。NASH則在肝腺泡3區(qū)出現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪變(≥5%)基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷，有肝小葉和匯管區(qū)炎癥及壞死，早期NASH纖維化程度為F0～F1，纖維化性NASH為F2～F3。NASH肝硬化常出現(xiàn)或曾出現(xiàn)肝腺泡3區(qū)肝細(xì)胞脂肪變、肝細(xì)胞損傷、肝小葉和匯管區(qū)炎癥及壞死，纖維化程度為F4[26]。肝脂肪變、肝細(xì)胞氣球樣變和肝臟炎癥同時(shí)存在是診斷NASH的必備條件。

2 .NASH的組織學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng)

NASH的組織學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng)可減少病理觀測(cè)者之間的誤差，增加診斷NASH的一致性。常用的NASH組織學(xué)評(píng)價(jià)系統(tǒng)有Brunt系統(tǒng)，但僅適用于成人MAFLD；美國(guó)NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)評(píng)分系統(tǒng)(NASH Clinical Research Network，NASH-CRN)適用于成人及兒童MAFLD；歐洲脂肪肝進(jìn)展阻斷組織學(xué)評(píng)分系統(tǒng)(Steatosis、Activity、and Fibrosis，SAF)僅適用于成人MAFLD。

美國(guó)NASH-CRN方案目前在臨床上應(yīng)用較為廣泛，其將MAFLD活動(dòng)積分(NAFLD/MAFLD Activity Score，NAS)及NASH纖維化分期作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用于NASH的診斷和評(píng)價(jià)。CRN方案與Brunt系統(tǒng)的最大不同是將竇周或匯管區(qū)周圍纖維化分期進(jìn)行細(xì)化(表2)。當(dāng)NASH的臨床研究中，常采用NAS≥4分(肝脂肪變≥1；小葉炎癥≥1；肝細(xì)胞氣球樣變≥1)及肝纖維化程度≥F2作為臨床試驗(yàn)研究的組織學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)[27]。

(五)血清學(xué)診斷 血清學(xué)檢測(cè)可用以識(shí)別其他導(dǎo)致肝脂肪變的病因，對(duì)MAFLD患者具有重要的診斷價(jià)值。在肝酶學(xué)檢查中，MAFLD患者的ALT及AST升高通常在1.5～2倍正常值上限(ULN)，且常伴有GGT升高。如無其他原因，ALT或AST升高至2～3ULN者應(yīng)考慮 NASH可能，但肝酶學(xué)檢查作為NASH炎癥活動(dòng)的診斷和監(jiān)測(cè)具有一定的局限性，AST/ALT>1常提示肝纖維化進(jìn)入F4期[28]。目前用于肝纖維化診斷的血清學(xué)指標(biāo)在臨床上已普遍開展。研究表明aCK-18片段水平與纖維化程度呈正相關(guān)，臨床上可通過對(duì)血清細(xì)胞角蛋白-18(CK-18)片段檢測(cè)來預(yù)測(cè)纖維化程度。血清鐵蛋白也可間接評(píng)估纖維化程度，血清鐵蛋白水平>1.5 ULN，提示NASH纖維化程度≥F2；血清鐵蛋白水平>2.5 ULN，提示NASH纖維化程度≥F3[29]。此外與MAFLD密切相關(guān)的各種代謝性疾病也可結(jié)合血清學(xué)進(jìn)行初步診斷和篩查，從而發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)MAFLD患者。

表2 美國(guó)NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)評(píng)分系統(tǒng)(NASH-CRN)

(六)基于血清標(biāo)志物的NASH無創(chuàng)纖維化評(píng)估模型(表3) 肝活檢作為有創(chuàng)操作具有很大的局限性，現(xiàn)已證實(shí)，由無創(chuàng)血清生物標(biāo)志物測(cè)定的晚期纖維化可預(yù)測(cè)肝病相關(guān)性并發(fā)癥和死亡率，且可作為識(shí)別顯著纖維化低風(fēng)險(xiǎn)患者的一線方法[30]。

表3 基于血清標(biāo)志物的NASH纖維化模型

三、MAFLD的篩查

非酒精性脂肪性肝病目前已成為我國(guó)體檢肝功能指標(biāo)異常的首要病因。對(duì)于存在2型糖尿病的高風(fēng)險(xiǎn)人群和肥胖人群應(yīng)進(jìn)行MAFLD篩查，超聲檢查及肝彈性檢查是常用的篩查工具。對(duì)于確診為MAFLD的患者應(yīng)評(píng)估其肝病是否已發(fā)展至較為嚴(yán)重的程度，是否存在NASH，同時(shí)需進(jìn)一步篩查患者是否存在代謝綜合征的其他組分(如肥胖、高脂血癥、糖尿病及胰島素抵抗)。對(duì)于MAFLD已進(jìn)展至NASH肝硬化的患者，應(yīng)每半年完善腹部超聲檢查進(jìn)行肝癌初步篩查[14]。對(duì)于疑似MAFLD患者，建議按照初步篩查及?？凭驮\兩部分進(jìn)行無創(chuàng)肝纖維化評(píng)估[31]。(圖3)

a疑似MAFLD患者：超聲顯示肝脂肪變或有危險(xiǎn)因素(肥胖、2型糖尿病或代謝綜合征)且肝功異常的患者

(一)NASH風(fēng)險(xiǎn)篩查：年齡、肥胖、患有糖尿病、高血壓病以及異常的AST、NFS和FIB-4是NASH發(fā)生及肝纖維化進(jìn)展的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，NASH纖維化進(jìn)展根據(jù)上述情況的有無及存在的程度分為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)[27](表4)。由于NASH是單純性脂肪肝進(jìn)展為肝硬化的必經(jīng)階段，因此篩查NASH極為重要，對(duì)于存在NASH發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的人群需要給予及早干預(yù)治療。

表4 NASH或纖維化風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

(二)肝外并發(fā)癥篩查 對(duì)于MAFLD患者每年需篩查疾病主要包括：2型糖尿病、慢性腎病、心血管疾病，對(duì)于已進(jìn)展為NASH的患者每年需進(jìn)行結(jié)腸癌、骨質(zhì)疏松、甲狀腺功能減退及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的篩查，對(duì)于具有月經(jīng)不調(diào)、不育癥、多毛癥的育齡女性應(yīng)進(jìn)行卵巢超聲檢查及血清雄激素水平的檢測(cè)。

(三)代謝綜合征篩查 對(duì)MAFLD患者應(yīng)進(jìn)行代謝綜合征及其組分的篩查，定期檢測(cè)體質(zhì)量、腰圍、血壓、血糖、血脂譜等[28]。對(duì)于不明確是否存在MAFLD者，如出現(xiàn)胰島素抵抗或具有代謝危險(xiǎn)因素(肥胖或代謝綜合征)的人群，如果確診2型糖尿病和/或出現(xiàn)肝酶異常，應(yīng)及時(shí)行MAFLD無創(chuàng)篩查。

四、展望

MAFLD的發(fā)病率逐年攀升，但臨床癥狀較為隱匿，如何早期診斷及篩查成為臨床醫(yī)生急需解決的問題，隨著人們對(duì)MAFLD的認(rèn)識(shí)程度提高，以及多種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便的診斷方法和評(píng)估模型的研發(fā)，廣大的MAFLD患者有望被早期診斷，并得到更加精確的病情評(píng)估及預(yù)后判斷，從而指導(dǎo)下一步干預(yù)治療。