張慧 馬源培 武慧 王晴晴 樸梅花 韓彤妍

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)為肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致，多見于早產(chǎn)兒，補充外源性PS是RDS病因治療的主要方法。采用PS及機械通氣治療，RDS早產(chǎn)兒易出現(xiàn)短期呼吸系統(tǒng)合并癥，包括肺出血、氣漏、呼吸機相關(guān)性肺炎和支氣管肺發(fā)育不良等。15年前首次提出了以PS為載體氣管內(nèi)滴入藥物的概念[1]，近年來一些研究表明，以PS為載體氣管內(nèi)滴入布地奈德可以減少PS消耗及促進PS的合成和再循環(huán)，有效治療RDS；此外，由于PS 作為蛋白載體增加了布地奈德混懸液的溶解和吸收，提高了氣道選擇性和抗炎作用，從而減輕肺損傷及全身炎癥反應(yīng)[2-5]。本文對出生后早期以PS為載體氣管內(nèi)滴入布地奈德治療早產(chǎn)兒RDS進行回顧性研究，探討其改善RDS早產(chǎn)兒短期呼吸系統(tǒng)合并癥的有效性，并積累相關(guān)臨床治療經(jīng)驗。

對象與方法

一、對象

對象來源于北京大學(xué)第三醫(yī)院NICU 2014年1月1日至2018年12月31日出生后1 h內(nèi)收入新生兒，納入標準：(1)胎齡26～32 周；(2)生后呼吸困難進行性加重，診斷為RDS；(3)生后早期應(yīng)用豬肺磷脂注射液或豬肺磷脂注射液+布地奈德混懸液。排除標準：(1)呼吸系統(tǒng)發(fā)育畸形、嚴重的先天缺陷和嚴重的先天性心臟病者；(2)住院期間放棄治療及轉(zhuǎn)外院治療者。分為PSBu組和PS組，PSBu組：氣管內(nèi)滴入PS(豬肺磷脂注射液，意大利凱西制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格為240 mg/3 mL)和布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd生產(chǎn)，規(guī)格為1 mg/2 mL)混合劑 (每150～200 mg/kg PS中加入0.25 mg/kg布地奈德混懸液)；PS組：氣管內(nèi)單獨滴入PS(150～200 mg/kg)。

二、方法

1.資料搜集：通過本院病案科病歷檔案室和電子病例系統(tǒng)查詢符合入組標準的病例，設(shè)計臨床調(diào)查表，記錄患兒臨床基本信息、RDS治療情況、短期呼吸系統(tǒng)合并癥(肺出血、氣漏、呼吸機相關(guān)性肺炎、支氣管肺發(fā)育不良)發(fā)生率及其他合并癥和存活率等。

2.疾病診斷標準：參考《實用新生兒學(xué)》第4版[6]，包括RDS、肺出血、氣漏、呼吸機相關(guān)性肺炎、支氣管肺發(fā)育不良、動脈導(dǎo)管未閉、腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、壞死性小腸結(jié)腸炎、晚發(fā)敗血癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病。其中 RDS指生后出現(xiàn)進行性呼吸困難，根據(jù)胸片改變分為4級，即I級指兩肺野普遍透亮度降低，可見細顆粒及網(wǎng)狀陰影；II級指除I級變化加重外，可見支氣管充氣征，延伸至肺野中外帶；III級指肺野透亮度更加減低，心緣、膈緣模糊；IV級呈“白肺”。支氣管肺發(fā)育不良是指任何氧依賴超過28 d的新生兒，胎齡<32周時根據(jù)矯正胎齡36周或出院時需FiO2分為輕度、中度和重度，輕度指未用氧，中度指FiO2<30%，重度指FiO2≥30% 或需機械通氣。采用超聲心動圖檢查診斷動脈導(dǎo)管未閉；應(yīng)用頭顱影像學(xué)診斷腦室內(nèi)出血和腦室周圍白質(zhì)軟化，腦室內(nèi)出血分級采用Papile分級法；壞死性小腸結(jié)腸炎分期采用Bell分期法。

結(jié) 果

一、臨床基本信息

符合入組標準128例，PSBu組共61例，PS組共67例，兩組在出生體重、胎齡、男嬰、產(chǎn)前未用激素、剖宮產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫、1 min Apgar評分和RDS分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性，見表1。

二、RDS治療情況

PSBu組PS重復(fù)給藥次數(shù)較PS組少，但組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義；PSBu組無創(chuàng)通氣和總用氧時間均小于PS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組有創(chuàng)通氣時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

三、合并癥

PSBu組呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率明顯低于PS組，支氣管肺發(fā)育不良(輕-中度)發(fā)生率顯著低于PS組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患兒肺出血、氣漏及其他合并癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

四、轉(zhuǎn)歸

PSBu組存活率為90.2%(56/61)，PS組存活率為89.6%(60/67)，兩組存活率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 PSBu組與PS組臨床基本信息比較Table 1 Comparison of basic clinical information between group of PSBu and PS

表2 PSBu組與PS組RDS治療情況比較或例(%)]Table 2 Comparison of RDS treatment between group of PSBu and PS , n(%)]

表3 PSBu組與PS組合并癥比較[例(%)]Table 3 Comparison of complications between group of PSBu and PS [n(%)]

討 論

PS被常規(guī)用于治療早產(chǎn)兒RDS，應(yīng)用PS及機械通氣后難免對不成熟的肺造成了機械性損傷和高氧損傷，損傷后的肺組織容易受到病原菌入侵，導(dǎo)致細胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)瀑布式發(fā)生，肺組織炎性滲出，從而發(fā)生感染性肺炎，肺內(nèi)炎癥反應(yīng)、肺損傷及高氧損傷進一步導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生[7]。布地奈德局部抗炎作用較強而全身不良反應(yīng)較小[8]，以PS為載體氣管內(nèi)滴入布地奈德后，由于肺表面梯度張力導(dǎo)致PS在肺內(nèi)迅速彌散，并有助于布地奈德混懸液彌散至遠端支氣管和肺泡，從而起到局部抗炎和擴張支氣管作用；進入肺泡組織的布地奈德與肺泡II型細胞受體特異性結(jié)合后會產(chǎn)生多種激素相關(guān)蛋白，并作用于肺泡Ⅱ型細胞促進 PS的合成和釋放，也能夠降低肺微血管的通透性和減少肺水腫，從而改善肺功能[9]。

本研究回顧性比較PSBu組(PS聯(lián)合布地奈德)與PS組兩組患兒，發(fā)現(xiàn)PSBu組顯著縮短了無創(chuàng)通氣和總用氧時間，降低了呼吸機相關(guān)性肺炎和輕-中度支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。一項臨床研究表明，布地奈德隨著PS到達整個肺組織后可以抑制瀑布式炎性反應(yīng)；與單純應(yīng)用PS相比，PS聯(lián)合布地奈德治療早產(chǎn)兒RDS，在用藥后12 h內(nèi)氣管分泌物中白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-8等炎癥因子水平明顯減低，在3～5 d和7～8 d內(nèi)白細胞介素-8明顯降低，明顯減輕肺部炎癥，降低支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率[10]。Yang等[11]建立的PS缺乏的小豬模型中研究表明，氣管內(nèi)滴入PS聯(lián)合布地奈德(100 mg/kg PS + 0.25 mg/kg布地奈德)治療嚴重RDS，與單純應(yīng)用PS(100 mg/kg)相比，可明顯改善氧合，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1 β下降，減輕肺部炎癥，明顯改善肺功能。給予機械通氣的早產(chǎn)羊氣管內(nèi)滴入PS聯(lián)合布地奈德混合物，與僅氣管內(nèi)滴入PS相比，在最初24 h內(nèi)需要更低的平均氣道壓、更低的氧濃度和更穩(wěn)定的血壓，肺、肝和腦的炎癥因子明顯減低，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性降低，明顯改善肺功能，減輕肺損傷及全身炎癥反應(yīng)[12]。Yeh等[13]將生后發(fā)生嚴重RDS(即生后4 h內(nèi)需要機械通氣，吸入氧濃度>60%，除外先天性心肺疾病)的早產(chǎn)兒早期應(yīng)用PS聯(lián)合布地奈德組拔管時間比PS組提前1～2周。本研究中兩組有創(chuàng)通氣使用時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與入組患兒RDS多為I～II級，應(yīng)用有創(chuàng)通氣時間較短有關(guān)。

本研究中兩組氣漏和肺出血差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，III～IV級腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、動脈導(dǎo)管未閉、壞死性小腸結(jié)腸炎(I-II期)、晚發(fā)敗血癥和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率及存活率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，提示以PS為載體氣管內(nèi)滴入布地奈德不增加其他疾病和死亡的風險。近年來，研究表明，布地奈德聯(lián)合PS氣管內(nèi)滴入治療早產(chǎn)兒RDS不僅降低了支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，而且未增加死亡率及神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良的風險[13-14]。在一項2～3年的隨訪研究中也表明，氣管內(nèi)滴入布地奈德聯(lián)合PS未發(fā)現(xiàn)對生長發(fā)育及神經(jīng)發(fā)育造成不良影響。氣管內(nèi)滴入布地奈德沒有引起直接或遠期的全身副作用，這可能是因為滴入氣管內(nèi)的布地奈德可逆地與脂肪酸結(jié)合形成布地奈德酯，可以逐步釋放布地奈德，布地奈德沒有在肺細胞內(nèi)代謝，充分發(fā)揮了其抗炎作用；血中布地奈德半衰期是4.13 h，小于絕大多數(shù)藥物，在肝臟和其他組織中很快代謝，故低劑量的布地奈德在局部應(yīng)用是有效的，且代謝產(chǎn)物的全身副作用非常小[15]。

綜上所述，將PS作為載體，氣管內(nèi)滴入布地奈德，縮短了RDS早產(chǎn)兒無創(chuàng)通氣和總吸氧時間，降低了呼吸機相關(guān)性肺炎和輕-中度支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率，部分改善了短期呼吸系統(tǒng)合并癥，氣漏和肺出血無明顯降低，未增加其他合并癥發(fā)生率和死亡率。本研究為單中心回顧性研究，尚需在未來的臨床應(yīng)用中對藥物劑量、給藥頻率、呼吸機模式等進行大樣本、多中心的對照研究，并在動物實驗中對改善肺功能的相關(guān)分子機制做進一步研究。