石亞萍 楊 爽 王 婷 劉朝元

重慶北部寬仁醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400000

彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）是實(shí)體腫瘤的不常見的并發(fā)癥，表現(xiàn)為廣泛出血、微血栓形成、微循環(huán)障礙及明顯的實(shí)驗(yàn)室檢查異常[1]。實(shí)驗(yàn)室檢查異常主要有不明原因的血小板減少、低纖維蛋白原血癥、D-二聚體明顯升高、凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)。惡性腫瘤引起的DIC病情危重，死亡率高，本病例早期出現(xiàn)血性胸腔積液，容易忽視DIC所致血性胸腔積液的可能，為加強(qiáng)對(duì)腫瘤所致DIC認(rèn)識(shí)，特報(bào)道如下，以早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理。

1 病例資料

患者男性，56歲，以“升結(jié)腸癌術(shù)后12 d，發(fā)熱7 h”于2020年5月19日入院，既往史：患者因“腹痛”于我院行腸鏡檢查提示結(jié)腸肝區(qū)腫塊，于2020年5月7日因“升結(jié)腸癌”行“開腹根治性右半結(jié)腸切除術(shù)”，術(shù)中見“升結(jié)腸可捫及一腫物，質(zhì)硬，腫瘤浸潤(rùn)漿膜層，周圍系膜可捫及腫大淋巴結(jié)，腫大淋巴結(jié)位于腹主動(dòng)脈根部淋巴結(jié)（遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），無腸梗阻，無腸穿孔，無肝轉(zhuǎn)移，腫瘤侵犯十二指腸、胰腺”，手術(shù)順利，術(shù)后恢復(fù)可，術(shù)后病檢提示右半結(jié)腸腺癌，未行化療，于2020年5月14日出院。本次入院前7 h（2020年5月19日）患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)38.2℃，伴輕度咳嗽。既往乙肝50余年。入院前1個(gè)月D-二聚體（D-Dimer）測(cè)定升高，未特殊處理。查體：體溫：36.8℃ ，脈搏：103次/min，呼吸：20次/min，血壓：135/89 mmHg。全身皮膚黏膜無黃染，無皮疹、皮下出血，腹部正中右側(cè)旁可見一長(zhǎng)約15 cm手術(shù)切口，愈合可，無紅腫滲液，腹部柔軟，輕度壓痛，無反跳痛。2020年5月18日門診肺動(dòng)脈CT血管成像：1.右肺中葉及右肺下葉外基底段多個(gè)結(jié)節(jié)灶；2.縱膈及肺門多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分腫大；3.雙側(cè)肺動(dòng)脈及肺靜脈未見明顯異常。入院后血常規(guī)(五分類)+ C反應(yīng)蛋白（CRP）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）18.1×109/L, 紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC） 2.82×1012/L, 血紅蛋白（HGB） 89 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）47×109/L, 中性粒細(xì)胞百分比（NEUT） 90.3%,淋巴細(xì)胞百分比（LYM） 5.2%, CRP＞150.00 μg/mL。凝血四項(xiàng): 凝血酶原時(shí)間（PT） 18.1 S, 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR） 1.64, 活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT） 39.3 S, 凝血酶時(shí)間（TT） 18.0 S, 纖維蛋白原（FIB）138 mg/dL。糖鏈抗原199（CA 19-9）＞1200.00 U/mL, 癌胚抗原（CEA） 122.3 ng/ml。肝功9項(xiàng): 總蛋白（TP） 64 g/L, 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT） 57 U/L, 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST） 66 U/L, 堿性磷酸酶（ALP） 362 U/L。予以頭孢他啶+莫西沙星抗感染治療。2020年5月21日患者呼吸困難，查體：全身皮膚散在瘀斑，穿刺部位見大片瘀斑，雙下肺呼吸音減低。行胸、全腹部（含盆腔）CT增強(qiáng) 1.“升結(jié)腸癌術(shù)后”表現(xiàn)，右中上腹局限性腹膜炎并少許積液；2.雙側(cè)胸腔中量積液伴臨近肺組織實(shí)變。胸部彩超提示雙側(cè)胸腔積液。行右側(cè)胸腔穿刺抽出不凝血。2020年5月21日 凝血四項(xiàng)：PT 21.5 S，INR 1.94，APTT 43.9 S，TT 18.4 S，F(xiàn)IB 118 mg/dl。D-Dimer測(cè)定： 37840 ng/ml。根據(jù)2017新版DIC診斷積分系統(tǒng)（CDSS）考慮晚期腫瘤所致DIC，予輸注懸浮紅細(xì)胞糾正貧血、新鮮冰凍血漿及冷沉淀補(bǔ)充凝血因子、單采血小板補(bǔ)充血小板等治療。2020年5月22日復(fù)查凝血四項(xiàng)：PT 18.4 S，INR 1.66，APTT 40.7 S，TT 19.9 S，F(xiàn)IB 111 mg/dl。尿常規(guī)提示尿蛋白（2+），紅細(xì)胞（3+）。破碎紅細(xì)胞＞3%。經(jīng)多次輸注懸浮紅細(xì)胞、新鮮冰凍血漿及冷沉淀、單采血小板等治療凝血功能仍未糾正，發(fā)展為多器官功能障礙死亡。

圖1 結(jié)腸肝區(qū)腸鏡檢查表現(xiàn)

由圖1可見，結(jié)腸肝區(qū)不規(guī)則包塊樣隆起，充血水腫明顯。

2 討論

DIC常見原因?yàn)閲?yán)重感染、病理產(chǎn)科、嚴(yán)重休克、蛇咬傷、主動(dòng)脈瘤、嚴(yán)重輸血溶血反應(yīng)、急性早幼粒細(xì)胞白血病。DIC偶可見于實(shí)體瘤并發(fā)癥。

2.1 實(shí)體瘤引起DIC病理機(jī)制

腫瘤本身組織壞死或手術(shù)創(chuàng)傷可引起大量組織因子進(jìn)入血液，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)。DIC是由活化的凝血因子激發(fā)引起的動(dòng)態(tài)的病理變化，一方面凝血因子V、Ⅷ、血小板及纖維蛋白原減少引起廣泛大量出血，纖維蛋白降解產(chǎn)物加重出血；而另一方面纖維蛋白沉積后引起微血栓、器官功能障礙、微血管內(nèi)溶血性貧血。第一例實(shí)體瘤所致的DIC見于1865年Trousseau[2]報(bào)道。1977年Sack等[3]報(bào)道的實(shí)體瘤所致血栓栓塞并發(fā)癥，其中孤立的靜脈血栓占62%，遷移性靜脈血栓占53%，引起廣泛出血占41%，少量引起DIC。本例升結(jié)腸癌DIC患者以血性胸腔積液及凝血功能異常為早期表現(xiàn)，無明顯的血栓栓塞并發(fā)癥。Sallah 等[4]研究1117例實(shí)體瘤患者，其中76例患者出現(xiàn)DIC，這些患者臨床表現(xiàn)為皮膚黏膜廣泛出血、肺栓塞或深靜脈血栓，且實(shí)驗(yàn)室檢查血小板＜150×109/L，纖維蛋白原＜200 mg/dl，D-Dimer及纖維蛋白原降解產(chǎn)物明顯升高，PT和APTT明顯延長(zhǎng)，外周血涂片可見破碎紅細(xì)胞。DIC患者中76%有Ⅲ/Ⅳ 癌癥，59%表現(xiàn)為大量出血，34% 表現(xiàn)為栓塞，還有7%既有大量出血又有栓塞。引起DIC的實(shí)體腫瘤主要是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和直腸癌。發(fā)生DIC組的患者有肝臟轉(zhuǎn)移。本例升結(jié)腸癌合并DIC患者為中年人，且無肝臟轉(zhuǎn)移，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室改變與Sallah等[4]報(bào)道的基本一致，該患者特殊之處在于入院時(shí)肺動(dòng)脈CT血管成像未提示肺栓塞，后行胸部彩超提示雙側(cè)胸腔積液，經(jīng)胸腔穿刺證實(shí)為血性胸腔積液，以血性胸腔積液為主要表現(xiàn)的DIC較少見。引起DIC的腫瘤主要病理類型是腺癌[4]，其多起源于胃腸道（多為印戒細(xì)胞癌）、胰腺、肺、乳腺、前列腺，來源于這些組織的腫瘤細(xì)胞分泌組織因子與VII因子結(jié)合，繼而活化IX和X因子，觸發(fā)DIC病理過程。多中心研究[5]123例患者中腫瘤相關(guān)性DIC占38.2%，其中胃癌和結(jié)腸癌所致者多。此外，組織因子在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，激活蛋白酶C；一些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生半胱氨酸蛋白酶[6]，直接激活X因子。

2.2 實(shí)體瘤引起DIC的治療

D-Dimer是反映DIC的一個(gè)較敏感的指標(biāo)，惡性腫瘤患者是DIC的高危人群，需動(dòng)態(tài)觀察D-Dimer變化。凝血功能異常但尚未達(dá)到DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)該足夠重視并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，做到早診斷，早治療。腫瘤并發(fā)DIC后廣泛微血栓及癌細(xì)胞栓對(duì)小血管造成損害引起血管狹窄，紅細(xì)胞在血管運(yùn)行過程中受機(jī)械擠壓、缺氧及酸中毒作用，碎損率高，早期行外周血異常紅細(xì)胞涂片有助于早期發(fā)現(xiàn)DIC[7]。ISTH推薦[8]腫瘤相關(guān)DIC一線治療方案為治療腫瘤原發(fā)病。腫瘤相關(guān)DIC患者預(yù)防性使用肝素時(shí)需排除PLT過低（PLT＜20×109/L）、活動(dòng)性出血情況。纖溶亢進(jìn)型DIC應(yīng)避免使用肝素。腫瘤相關(guān)DIC伴高出血風(fēng)險(xiǎn)且PLT低的患者（PLT＜30×109/L）建議輸注1～2個(gè)治療量血小板。腫瘤相關(guān)DIC伴活動(dòng)性出血患者建議輸注新鮮冰凍血漿（15～30 ml/kg），當(dāng)Fib＜1.5 g/L時(shí)建議輸注纖維蛋白原濃縮劑或冷沉淀。有時(shí)廣泛滲血和血栓形成同時(shí)存在時(shí)，需放置腔靜脈過濾器[9]。101例實(shí)體瘤引起DIC患者使用重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白6～14 d，對(duì)重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白治療有反應(yīng)的患者90.9%存活超過28 d[10-11]。目前關(guān)于重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白安全性和有效性的論證尚缺乏依據(jù)，該藥研究較多的主要是敗血癥所致的DIC方面[12]。日本相關(guān)回顧性研究推薦重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白作為實(shí)體瘤引起DIC的輔助治療[13]。

2.3 實(shí)體瘤引起DIC的預(yù)后

多中心研究[14]對(duì)比了68例轉(zhuǎn)移性胃腺癌（80%印戒細(xì)胞癌）患者生存時(shí)間，該研究分別給予化療和最好的支持治療，19例化療患者中位生存時(shí)間61 d，49例接受最好的支持治療的患者中位生存時(shí)間9 d，說明胃或結(jié)腸腺癌患者接受化療有助于預(yù)后。嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、缺氧、機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡紊亂是誘發(fā)DIC的原因，可影響預(yù)后。根據(jù)腫瘤生物學(xué)特點(diǎn)選擇特異的且骨髓毒性小的抗癌藥物有助于改善腫瘤所致的凝血障礙[15]。盡早發(fā)現(xiàn)惡性實(shí)體瘤、積極糾正低蛋白血癥、盡快有效控制感染可減少DIC導(dǎo)致死亡。確診時(shí)屬于消耗性低凝期或繼發(fā)纖溶亢進(jìn)期無特殊治療，死亡率高。