藍鮮艷，柳 芳，李 學?

（1.柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西柳州 545001；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

藥物性肝損傷是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所引發(fā)的肝損傷［1］，為導致急性肝功能衰竭的首要原因［2］，其涉及范圍廣泛，臨床表現(xiàn)多變［3］，大多數(shù)患者僅有血清ALT、AST、ALP、GGT 等肝臟生化指標不同程度的異常升高，部分可伴有食欲減退、厭油膩、惡心、嘔吐等消化道癥狀，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可因肝功能衰竭危及生命［4-5］。因此，中藥臨床藥師在臨床工作中應(yīng)參與藥物治療過程，協(xié)助臨床主管醫(yī)師制訂用藥方案，盡量減少藥物性肝損傷。本研究就中藥臨床藥師參與1 例結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的藥學監(jiān)護進行分析，以期提高臨床療效，減少或避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 基本情況 患者吳某，54 歲，身高170 cm，體質(zhì)量70 kg，2019 年1 月因大便帶血、排便習慣改變6 個月而在當?shù)蒯t(yī)院進行腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸交界處可見環(huán)周菜花樣腫物突出，病理確診乙狀結(jié)腸癌。2019 年6 月14 日，患者在腹腔鏡下行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)（直腸）中分化腺癌、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在2019 年7 月8 日為求下一步診治而再次入院。患者無藥物及食物過敏史，臨床診斷為直腸、直乙交界中分化腺癌（pT2N1M0 ⅢA 期）；乙狀結(jié)腸管狀腺癌；直腸術(shù)后。

1.2 病程與治療過程 2019 年7 月8 日患者為行化療方案入院治療，當日按中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科常規(guī)治療計劃，完善血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物相關(guān)檢查，根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南》（2018.V1）推薦行XELOX 一線化療方案（第1 天，靜脈滴注奧沙利鉑130 mg／m2；第1～14 天，口服卡培他濱850～1 000 mg／m2，每天2 次）。2019 年7 月29 日入院擬行化療方案時，查肝功能指標異常升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）123 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）51 IU／L，住院護肝治療5 d，院外服用雙環(huán)醇片、水飛薊賓葡胺片護肝治療。2019 年8月18 日查肝功能指標正常，次日因感冒服用復(fù)方氨酚烷胺、金銀花沖劑、嗎啉呱片3 種藥物，2019 年8 月21 日查肝功能指標，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶188 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶212 IU／L。2019 年8 月22 日復(fù)查肝功能指標，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167 IU／L。繼續(xù)按原方案護肝治療10 d，肝功能指標恢復(fù)正常。2019年9 月6 日按XELOX 方案行第2 次化療，輔助治療藥物較前停用鴉膽子油乳注射液、華蟾素片、中藥湯劑。住院期間患者使用藥物見表1。

2 急性藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)性分析

本研究根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)中心提供藥品不良反應(yīng)／事件分析的思路［6］及 《藥物性肝損傷診治指南（2015版）》［7］提供判斷藥物性肝損傷的因果關(guān)系及類型，結(jié)合患者生化指標及用藥情況，判斷很可能是急性藥物性肝損傷。

2.1 鴉膽子油乳注射液 鴉膽子油乳注射液主要成分為鴉膽子油，是鴉膽子活性物質(zhì)之一，鴉膽子歸大腸、肝經(jīng)，對肝臟功能有一定影響，而且說明書提示它可能具有肝功能損害，為已知不良反應(yīng)。康萊特注射液、華蟾素片能誘導CYP3A4 酶，而鴉膽子油乳注射液可抑制CYP3A4 酶，當它們聯(lián)合使用時對該酶可能有影響，進而增加該制劑發(fā)生肝毒性［8］。該病例患者第1 次化療期間使用鴉膽子油乳注射液，肝功能指標異常升高，而第2 次化療期間沒有使用，肝功能指標恢復(fù)正常。鴉膽子油乳注射液與急性藥物性肝損傷的關(guān)系符合不良反應(yīng)判斷原則，即該藥已知的不良反應(yīng)類型、用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間順序、停藥后不良反應(yīng)消失，故判斷為很可能。

表1 住院期間患者使用藥物

2.2 復(fù)方氨酚烷胺片 2019 年8 月18 日該病例患者到當?shù)蒯t(yī)院復(fù)查肝功能指標，發(fā)現(xiàn)均轉(zhuǎn)為正常，次日由于感冒，自行服用復(fù)方氨酚烷胺片、金銀花沖劑、嗎啉呱片。2019年8 月21 日查肝功能指標為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶188 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶212 IU／L，而2019 年8 月22 日復(fù)查兩者均為167 IU／L，由此判斷用藥與不良反應(yīng)有合理時間順序。目前，尚未查到金銀花沖劑、嗎啉呱片發(fā)生肝損傷的資料，而許娟等［9］報道復(fù)方氨酚烷胺片由于個體敏感性差異，易造成藥物蓄積中毒，導致肝功能損害，為已知不良反應(yīng)，符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。根據(jù)不良反應(yīng)判斷原則，判斷為復(fù)方氨酚烷胺與急性藥物性肝損傷的關(guān)系為可能。

2.3 化療 根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南》（2018.V1），該病例患者進行XELOX 化療方案，治療方式合理。奧沙利鉑常見不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性、過敏、血液毒性、腎毒性、心臟毒性，以前兩者為主，卡培他濱等氟脲嘧定類藥物常見不良反應(yīng)有皮膚色素沉著、口腔潰瘍、腹瀉、手足綜合征等，但兩者均無肝損傷報道，而且第2 次化療繼續(xù)使用兩者時也未出現(xiàn)肝損傷。根據(jù)不良反應(yīng)判斷原則中的“繼續(xù)用藥是否加重或持續(xù)不良反應(yīng)”，判斷化療與急性藥物性肝損傷的關(guān)系為不可能。

3 藥學監(jiān)護

3.1 中草藥相關(guān)肝損傷 中華中醫(yī)藥學會肝膽病分會及中華中醫(yī)藥學會中成藥分會聯(lián)合修訂的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南（2016 年版）》［10］提出，中草藥相關(guān)肝損傷的影響因素包括中草藥、臨床使用不合理、患者機體、中西藥聯(lián)合應(yīng)用問題。當出現(xiàn)中草藥相關(guān)肝損傷時，其治療原則包括停藥、藥物治療等，進展至肝衰竭或肝功能失代償時可考慮人工肝支持，必要時行肝移植，其中藥物治療包括保肝藥物、中醫(yī)辨證論治、糖皮質(zhì)激素。該病例患者使用參丹散結(jié)膠囊，與中藥湯劑中的黃芪、白術(shù)、清半夏成分重復(fù)，總劑量超過《中國藥典》 規(guī)定單味藥的最高劑量。由于中藥用法用量錯誤可導致不良反應(yīng)，故中藥臨床藥師應(yīng)持續(xù)監(jiān)測患者出現(xiàn)肝損傷是否與這黃芪、白術(shù)、清半夏用法用量錯誤有關(guān)。

3.2 化療藥物給藥順序、貯存、不良反應(yīng) 化療藥物的給藥順序應(yīng)遵循三個原則，即相互作用原則、細胞動力學原則、刺激性原則［11］。Koizumi 等［12］發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)用時先給前者，再給后者，可提高有效率、中位生存期，并且前者應(yīng)遮光、密封貯存，故提醒護士在靜脈滴注時應(yīng)使用遮光輸液管或其他遮光材料，以保持藥品穩(wěn)定性。同時，中藥臨床藥師應(yīng)在治療過程中監(jiān)測給藥順序、貯存不當時，是否會產(chǎn)生新的不良反應(yīng)。

奧沙利鉑常見的不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、過敏，而卡培他濱常見的不良反應(yīng)為皮膚色素沉著、手足綜合征等。因此，中藥臨床藥師應(yīng)告知患者化療期間切勿接觸冷水，不可進食冷物和水果，注意保暖，保持局部干爽，避免劇烈運動或暴露于高溫環(huán)境；針對神經(jīng)損傷不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療原則是使用老鸛草、紅花、制川烏等泡洗方，以溫經(jīng)、活血、通絡(luò)為治則。

2018 年版《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專家共識》 指出，奧沙利鉑應(yīng)用于消化道腫瘤化療時為高度致吐風險，預(yù)防方案為奧氮平聯(lián)合地塞米松和5-HT3 RA 三聯(lián)療法，而該病例患者使用鹽酸甲氧氯普胺注射液+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉以預(yù)防惡心嘔吐。因此，中藥臨床藥師應(yīng)監(jiān)測患者嘔吐癥狀，若以上不良反應(yīng)加重，則建議按專家共識意見用藥，或使用具有止嘔作用的半夏、生姜、連翹、旋覆花等中藥。

3.3 多種藥物聯(lián)合治療的療效及安全性 惡性腫瘤的輔助治療藥物包括中成藥、免疫調(diào)節(jié)劑（如人免疫系統(tǒng)產(chǎn)物等）等［13］，但它們在增加療效的同時也容易發(fā)生較多的嚴重不良反應(yīng)。本病例患者聯(lián)合使用康萊特注射液、華蟾素片、鴉膽子油乳注射液，三者對CYP3A4 酶的作用機制相反，易對肝功能造成影響。因此，中藥臨床藥師注意監(jiān)測肝功能，及時對癥處理，避免不良反應(yīng)發(fā)生。

3.4 重視患者用藥訴求，提高患者用藥依從性 治療期間，中藥臨床藥師應(yīng)針對患者的疑慮，與本人及其家屬溝通，進行用藥教育，可提高依從性［14］，并且選用合適的藥物劑型和規(guī)格也是提高患者用藥依從性的重要因素［14］?？等R特注射液、鴉膽子油乳注射液這些高濃度藥物在靜脈滴注時，常因其高滲透壓特性易引起外滲或靜脈炎，造成患者疼痛不適，需注意監(jiān)測。另外，若康萊特注射液靜脈滴注出現(xiàn)外滲，則建議改用口服劑型以避免輸液引起疼痛，或用50%硫酸鎂濕熱敷，雙柏散、新鮮馬鈴薯片、絲瓜絡(luò)炭加蜂蜜外敷，云南白藥、京萬紅軟膏外擦患處，通過消炎、通絡(luò)、止痛作用來達到療效［15-16］。

4 討論

本研究顯示，中藥也可能發(fā)生不良反應(yīng)，但只有部分得到證實和重視，故中藥臨床藥師應(yīng)運用傳統(tǒng)的中醫(yī)、中藥和現(xiàn)代中藥學知識［17］，密切結(jié)合患者臨床狀況制定用藥方案，監(jiān)測用藥過程。針對老年人、語言障礙者、聽力損傷者、非本人用藥者等特殊患者［18］，臨床中藥師也應(yīng)加以關(guān)注，例如腫瘤患者化療期間使用靜脈化療藥物和輔助藥物時，盡管輸液時間長也不能調(diào)快滴速，因為滴速過快可能會增加不良反應(yīng)［19］；康萊特注射液、鴉膽子油乳注射液等油乳狀液體可因滴速過快而產(chǎn)生靜脈炎。同時，應(yīng)告知患者同一中藥可能會有不同劑型，例如康萊特注射液、康萊特軟膠囊的主要成分是薏苡仁油，通過靜脈途徑給藥，吸收快；康萊特軟膠囊的主要成分也是薏苡仁油，靜脈給藥速度較口服吸收快，但易產(chǎn)生靜脈炎。另外，薏苡仁入湯劑時薏苡仁含量和效果與中成藥的差異尚無研究，應(yīng)根據(jù)患者需求選擇適宜劑型。

康萊特注射液與鴉膽子油乳注射液聯(lián)合使用時可競爭CYP3A4 酶［8］，目前未能排除含薏苡仁的中藥湯劑和后者合用時是否會增加肝功能損傷，故患者每次就診時應(yīng)主動告知醫(yī)生正在服用藥物，以避免聯(lián)用不當。同時，多種藥物合用時需及時監(jiān)測血藥濃度［20］，雖然目前中藥尚未開展血藥濃度測定，但可監(jiān)測主要成分常見的不良反應(yīng)，例如按常規(guī)劑量聯(lián)用血栓通膠囊和三七粉時可觀察后者及其制劑常見的皮膚損害不良反應(yīng)［19］，必要時停藥或減量處理；本研究患者使用的參丹散結(jié)膠囊和中藥湯劑中重復(fù)使用黃芪、白術(shù)、清半夏，它們均入脾經(jīng)，雖然超劑量使用對脾功能的影響未見報道，但也應(yīng)密切監(jiān)測臨床使用情況。

綜上所述，中藥臨床藥師用藥指導可較好提高患者的用藥依從性，雖然目前存在一定程度的指導障礙，但可繼續(xù)加強專業(yè)學習，這能更好地為患者用藥安全保駕護航。