凌方梅 李俊蓉 陳翌東 徐明旸 朱良如

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科(430022)

炎癥性腸病(IBD)分為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，近年來其治療手段不斷更新。與健康人相比，IBD患者面臨著更高的心理障礙風(fēng)險[1]。近年研究[2]表明，心理障礙可能對IBD的發(fā)生、發(fā)展造成影響。IBD與焦慮、抑郁等心理障礙有關(guān)，兩者的作用是雙向的，即IBD在促進(jìn)焦慮、抑郁發(fā)生的同時，焦慮和抑郁亦對IBD進(jìn)展產(chǎn)生了影響[3]。研究[4]指出，啟動心理治療措施不僅對減輕IBD癥狀有益，亦可降低焦慮和抑郁水平，提升患者生活質(zhì)量。然而，目前針對IBD患者心理障礙的治療缺乏統(tǒng)一的共識和指南指導(dǎo)，部分臨床醫(yī)師的認(rèn)識亦不足。本文就與IBD相關(guān)的焦慮和抑郁及其干預(yù)作一綜述。

一、焦慮、抑郁與IBD的關(guān)系

1.IBD相關(guān)焦慮和抑郁的比例：IBD患者合并焦慮、抑郁在臨床中普遍存在，且與不良結(jié)局相關(guān)[5]。關(guān)于IBD合并焦慮、抑郁的比例，各研究稍有出入。李亞妮等[6]從358例IBD患者中統(tǒng)計得出該群體出現(xiàn)焦慮和抑郁的比例分別為19.6%和27.4%。最近國外一項(xiàng)納入77項(xiàng)研究的系統(tǒng)性回顧和meta分析顯示，IBD患者出現(xiàn)焦慮和抑郁癥狀的比例分別為32.1%和25.2%。處于疾病活動期患者的焦慮和抑郁癥狀發(fā)生的比例可高達(dá)57.6%和38.9%，而緩解期為38.1%和24.2%[7]。在病情較為復(fù)雜的IBD患者中，如炎癥活動明顯、存在營養(yǎng)或外科問題，其發(fā)生焦慮和抑郁的比例更高[8]。因此，在規(guī)范臨床診療章程的同時，建議臨床醫(yī)師把握不同患者群體的心理特征，針對性進(jìn)行心理篩查，向個體化治療靠攏。病情復(fù)雜、疾病活動、有手術(shù)史[5]、女性[7]、CD[7]、吸煙[5]人群或許更容易形成心理障礙。

2.焦慮、抑郁參與IBD疾病發(fā)展：心理障礙是否為誘發(fā)IBD發(fā)生的危險因素目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持。近來，Blackwell等[9]的研究顯示，早在確診前9年，IBD患者抑郁的患病率即高于對照組。另一項(xiàng)研究[10]亦發(fā)現(xiàn)，IBD患者在診斷前5年的抑郁癥和焦慮癥的發(fā)病率較對照組升高。對于有終生焦慮或情緒障礙的IBD群體，其呈現(xiàn)出確診年齡年輕化的趨勢，且其中79%的患者在確診前2年發(fā)作過焦慮癥，54%發(fā)作過抑郁癥[11]。上述研究說明在部分合并心理障礙的IBD患者中，精神障礙的出現(xiàn)早于IBD疾病的首次活動，使IBD的確診趨于更早的年齡階段。

一項(xiàng)納入152 461名女性人群的前瞻性研究[12]顯示，近期出現(xiàn)抑郁癥狀的女性，其CD的患病風(fēng)險增加，提示抑郁可能為促進(jìn)女性CD發(fā)展的因素之一。另一項(xiàng)研究[13]對403 665例抑郁癥患者進(jìn)行為期約6.7年的隨訪，結(jié)果顯示抑郁癥組在隨訪期間發(fā)展為CD和UC的比例為0.05%和0.13%，而對照組僅為0.03%和0.09%(P<0.000 1)。相對于非抑郁人群，抑郁者發(fā)生CD和UC的風(fēng)險分別增加了67%和41%，使用抗抑郁藥物對發(fā)展為IBD有選擇性保護(hù)作用，尤其是UC。說明部分患者首次在胃腸科就診前便已有心理情緒改變，并且誘導(dǎo)疾病惡化，使用心理相關(guān)藥物干預(yù)可影響疾病發(fā)生。此外，不健康心理可促進(jìn)IBD臨床活動。伴有中重度抑郁的UC和CD患者發(fā)展為中重度疾病活動度的比例分別無或輕度抑郁UC和CD的3.2倍、2.2倍(P=0.008，P=0.022)[14]。

3.焦慮、抑郁對IBD治療的影響：IBD合并心理障礙可增加IBD疾病復(fù)發(fā)率、住院率、手術(shù)風(fēng)險，降低服用藥物的依從性[5,15-16]。研究[16]表明，抑郁是IBD患者不完全依從使用5-氨基水楊酸類藥物的惟一獨(dú)立預(yù)測因子。合并焦慮、抑郁的IBD患者的激素、生物制劑使用率升高[5]。在一項(xiàng)前瞻性研究[17]中，患有抑郁癥的CD患者的英夫利昔單抗(infliximab,IFX)誘導(dǎo)緩解率降低，重度抑郁患者再次接受IFX治療的時間間隔縮短。而治療時處于抑郁狀態(tài)與患者中斷使用抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑顯著相關(guān)[18]。由此可見，心理障礙可推動IBD發(fā)展，降低治療的有效性。對于治療失應(yīng)答的IBD患者，應(yīng)考慮其是否合并嚴(yán)重的抑郁癥，而非單一地將目光集中于激素、免疫抑制劑或進(jìn)行升階梯治療。

二、IBD發(fā)生焦慮、抑郁的機(jī)制

1.炎癥與免疫反應(yīng)：焦慮和抑郁的病理生理學(xué)涉及炎癥和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫激活。研究[19-20]顯示，抑郁患者抑郁癥狀的進(jìn)展與炎癥水平相關(guān)，表現(xiàn)為外周血清白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、干擾素-γ(IFN-γ)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)等細(xì)胞因子表達(dá)增加。其次，抑郁患者存在T細(xì)胞激活，表現(xiàn)為可溶性IL-2受體和sCD8分子水平增加以及具有T細(xì)胞活化標(biāo)記的T細(xì)胞比例增加[21]。動物模型亦證明細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)與抑郁癥樣行為的發(fā)生有關(guān)[21]。JAK-STAT、GSK-3、NF-κB等調(diào)節(jié)炎癥的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與抑郁相關(guān)。對促炎細(xì)胞因子和上述信號通路的抑制可能會改善抑郁癥狀[22]。炎性細(xì)胞因子在焦慮中的潛在作用未完全明確。但焦慮患者同樣具有T細(xì)胞功能失調(diào)。一項(xiàng)研究[23]顯示，焦慮患者Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞因子存在缺陷，經(jīng)Th17細(xì)胞分化的TNF-α和IL-1表達(dá)增加。在廣泛性焦慮人群中，血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-1α、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)水平明顯升高，說明焦慮者的外周炎性反應(yīng)增強(qiáng)[24]。

綜上所述，與IBD異常免疫類似，抑郁和焦慮分別涉及諸多免疫-炎癥反應(yīng)。因此，從細(xì)胞因子和免疫層面分析，IBD與焦慮、抑郁具有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即促炎細(xì)胞因子升高、T細(xì)胞活化、免疫失衡。使用維多珠單抗或抗TNF-α可改善中重度IBD患者的情緒[25]，為上述理論基礎(chǔ)的合理性提供了進(jìn)一步的支持。

2.腦-腸軸:大腦與腸道炎癥間具有雙向聯(lián)系。精神心理對腸道的免疫調(diào)節(jié)涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)系統(tǒng)以及腸黏膜-微生物間的相互作用。

諸多模型嘗試探索IBD心理共病的腦腸互動機(jī)制。有研究指出，心理困擾可能通過8條途徑在IBD中發(fā)揮作用[26]：①激活肥大細(xì)胞和交感神經(jīng)系統(tǒng)；②抑制具有抗炎效應(yīng)的迷走神經(jīng)；③降低前額皮質(zhì)活性和增強(qiáng)杏仁核活性；④下調(diào)下丘腦CRF系統(tǒng)反應(yīng)性；⑤調(diào)節(jié)外周CRF系統(tǒng)平衡；⑥影響腸道微生物區(qū)系；⑦誘導(dǎo)HPA軸對應(yīng)激的反應(yīng)性增強(qiáng)；⑧促進(jìn)異常免疫激活和細(xì)胞因子產(chǎn)生。在復(fù)雜的作用機(jī)制下，免疫細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)和腸道微生物成為腸道與大腦之間聯(lián)系的重要橋梁介質(zhì)。Abautret-Daly等[3]的研究指出，HPA軸被壓力激活后產(chǎn)生軸向級聯(lián)反應(yīng)，使腎上腺分泌皮質(zhì)醇進(jìn)入腸道發(fā)揮作用，此是一種內(nèi)分泌傳遞。在中樞與腸道間傳遞雙向神經(jīng)信號的途經(jīng)還包括脊神經(jīng)系統(tǒng)和包含傳入、傳出纖維的迷走神經(jīng)，其中迷走神經(jīng)的抗炎作用由煙堿膽堿能受體α-7亞基介導(dǎo)[27]。腸道在接受神經(jīng)遞質(zhì)后，可產(chǎn)生短鏈脂肪酸、γ-氨基丁酸(GABA)等介質(zhì)，進(jìn)而反向影響神經(jīng)系統(tǒng)[3,28]。另一方面，腸道上皮通透性增加，細(xì)菌產(chǎn)物腸外轉(zhuǎn)移和細(xì)胞因子分泌增加，兩者共同通過外周循環(huán)作用至神經(jīng)系統(tǒng)，驅(qū)動腦內(nèi)炎癥途徑[3]。

3.腸道微生物群：微生物及其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸、氨基酸、乳酸、吲哚等可通過神經(jīng)信號、內(nèi)分泌途徑影響腸道黏膜屏障、腸道免疫以及腸道自主神經(jīng)系統(tǒng)，與中樞組成一個復(fù)雜的雙向通信循環(huán)?，F(xiàn)已證實(shí)神經(jīng)調(diào)節(jié)介質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素、GABA、乙酰膽堿、兒茶酚胺以及多巴胺均可由腸道微生物產(chǎn)生[29]。腸道微生物可調(diào)節(jié)小鼠血腦屏障的通透性，參與中樞前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的髓鞘形成和杏仁核、海馬體的發(fā)育[28,30]。因此，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致IBD心理障礙的原因可能與損害腸黏膜屏障、調(diào)節(jié)氨基酸代謝、促進(jìn)免疫介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生進(jìn)入中樞等多因素相關(guān)。反之，有研究[31]指出，心理壓力能增加腸道通透性，促進(jìn)腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移至外周淋巴器官，觸發(fā)固有免疫反應(yīng)。

研究[32]顯示重度抑郁癥患者腸道放線桿菌和類桿菌的相對豐度改變，無菌小鼠經(jīng)移植重度抑郁癥患者的微生物群后可誘導(dǎo)類似抑郁的行為。合并焦慮和抑郁癥狀的IBD患者，其厚壁菌門和變形菌門相對豐度改變[33]。Gracie等[34]發(fā)現(xiàn)益生菌不僅可緩解胃腸道癥狀，還對IBD相關(guān)的焦慮和抑郁情緒有效。然而，目前臨床研究尚不足以完全明確微生物療法在IBD患者相關(guān)心理障礙中的作用，尚不能替代精神類藥物。

4.其他：抑郁的發(fā)病機(jī)制亦涉及氧化和亞硝酸化應(yīng)激(oxidative and nitrosative stress，O&NS)、色氨酸分解代謝(tryptophan catabolite，TRYCAT)。抑郁癥O&NS增強(qiáng)與IBD病理生理學(xué)基礎(chǔ)有相似之處：亞硝酸化增加，一氧化氮和一氧化氮合酶增加等[35]。由色氨酸分解產(chǎn)生的犬尿氨酸和喹啉酸是TRYCAT途徑的代謝產(chǎn)物，可誘導(dǎo)焦慮、抑郁的發(fā)生。IBD和抑郁癥相關(guān)的促炎因子均可激活TRYCAT途徑，導(dǎo)致犬尿氨酸水平增加，色氨酸減少，進(jìn)而使5-HT合成減少[35]。此外，焦慮和抑郁亦可能是IBD藥物干預(yù)的不良反應(yīng)。一項(xiàng)前瞻性研究[36]顯示，49.1%的IBD患者在接受2周潑尼松治療后發(fā)生了情緒變化。

三、IBD患者焦慮和抑郁的診斷評估

國內(nèi)外關(guān)于原發(fā)性焦慮和抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為2個體系，分別為DSM-5和ICD-11[37]。準(zhǔn)確的臨床診斷主要依據(jù)患者病史、癥狀、精神以及軀體檢查，并參照精神疾病診斷分類標(biāo)準(zhǔn)而定。臨床上，借助可量化的評估工具可篩查和識別心理障礙，包括自我評價量表、臨床量表以及結(jié)構(gòu)化的臨床醫(yī)師精神病訪談。但量表不能取代臨床醫(yī)師精神病訪談的診斷地位。目前臨床上較常見的量表包括抑郁篩查量表(PHQ-9)、抑郁自評量表(SDS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)等。由美國國立衛(wèi)生研究院開發(fā)的患者報告結(jié)局測量信息系統(tǒng)(PROMIS)可評價焦慮和抑郁的異常情緒和行為，已在IBD領(lǐng)域中展開應(yīng)用[38]。

軀體疾病所致的心理障礙的定義指出，該心理障礙需是由該軀體疾病的病理生理異常導(dǎo)致，通常具有比較直接的因果關(guān)系[37]。目前尚無證據(jù)表明可將IBD相關(guān)的焦慮和抑郁劃為軀體疾病所致的心理障礙一類。當(dāng)考慮為IBD相關(guān)的焦慮和抑郁時，其心理異常不能用其他原發(fā)性心理障礙或藥物所致的焦慮、抑郁所解釋，尤其是在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者中。

四、干預(yù)

1.IBD焦慮和抑郁篩查：焦慮和抑郁是IBD最常見的心理障礙，應(yīng)作為篩查重點(diǎn)。消化?？漆t(yī)師應(yīng)準(zhǔn)確把握焦慮癥和抑郁癥的概念和診斷。為簡化流程提高篩選效率，可在初次診斷和疾病活動時對患者進(jìn)行簡單標(biāo)準(zhǔn)的訪談或采用措辭簡單的自我報告表進(jìn)行初篩。

2.藥物治療

①精神類藥物：治療焦慮和抑郁的常見藥物有5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素受體再攝取抑制劑(SNRI)、三環(huán)類抗抑郁藥(TcA)等?？挂钟羲幬锟赡芡ㄟ^改善情緒、減少促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生、下調(diào)NF-κB表達(dá)以及增強(qiáng)迷走神經(jīng)的抗炎性來發(fā)揮有益效應(yīng)。Frolkis等[13]在40萬余例偶發(fā)性抑郁癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，使用SSRI、TcA分別使UC的發(fā)生風(fēng)險比降至0.46和0.59，CD降至0.63和0.77。有研究[39]堅(jiān)持給予伴有焦慮或抑郁的IBD患者6個月抗抑郁藥物治療,結(jié)果顯示患者焦慮、抑郁、疾病活動性、生活質(zhì)量以及性功能均改善。近年，一項(xiàng)納入42 890例IBD患者的研究[40]提示，抗抑郁治療可使IBD升階梯治療、復(fù)發(fā)、住院和手術(shù)的風(fēng)險降低。但不乏相互矛盾的結(jié)果，一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，氟西汀對改善IBD患者的生活質(zhì)量、焦慮和抑郁癥狀無益[41]。因此仍需更長隨訪期和更大樣本量的隊(duì)列研究以探究抗抑郁藥是否可作為IBD常規(guī)治療的輔助方案。另一方面，使用抗抑郁藥需警惕藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)、性功能減退、嗜睡、疲勞、頭痛、失眠、體質(zhì)量增加，甚至自殺。據(jù)統(tǒng)計，33.3%的患者對不良反應(yīng)不滿，8.7%的患者由于不良反應(yīng)而停藥[39]。其次，藥物成本高、服用藥物種類繁多、停藥后復(fù)發(fā)亦是IBD醫(yī)患決策的考慮因素。

②“抗炎”治療：如前所述，異常的免疫激活與IBD和焦慮、抑郁的發(fā)生有關(guān)，抗炎有待成為心理困擾治療的新方向。Gray等[42]對9例CD患者抗TNF-α治療前后的情感認(rèn)知進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療可降低內(nèi)臟敏感性，改善與邊緣(杏仁核)功能改變有關(guān)的隱性認(rèn)知-情感偏向。動物模型證實(shí)TNF-α阻斷劑與丙咪嗪的抗抑郁效應(yīng)相似，可減少應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為[43]。同樣，使用維多利單抗治療的111例IBD患者的焦慮、抑郁狀態(tài)和睡眠質(zhì)量在第6周較基線有所改善[25]。鮮有其他生物制劑對IBD心理共病的潛在效應(yīng)的研究。

3.心理干預(yù)：心理干預(yù)治療IBD焦慮、抑郁的療效未得到完全證實(shí)。McCombie等[44]進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，部分研究證實(shí)心理干預(yù)可減少焦慮癥狀，部分研究證實(shí)心理干預(yù)對抑郁有積極效果，表現(xiàn)為IBD的復(fù)發(fā)率、住院率、疼痛、疲勞以及用藥依從性均獲得改善。目前應(yīng)用于IBD心理障礙的心理干預(yù)有行為認(rèn)知療法、腸道定向催眠療法、迷走神經(jīng)刺激、正念療法等。心理干預(yù)的種類繁多，目前尚未制定出受益最大化和標(biāo)準(zhǔn)化的干預(yù)形式，因此IBD患者合并焦慮、抑郁的最佳干預(yù)措施仍需大量研究探索。在此過程中，有必要將IBD患者的個體化效應(yīng)差異納入考慮范圍。

五、結(jié)語

IBD合并焦慮、抑郁的發(fā)生率較普通人群高，尤其是病情復(fù)雜和活動期患者，可能具有更消極的疾病進(jìn)展和更差的治療效果。關(guān)于IBD合并焦慮和抑郁的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全闡明，主要與炎癥、免疫激活和腦-腸軸相關(guān)。目前正處于心身因素如何影響IBD發(fā)展的探索階段。盡早實(shí)現(xiàn)焦慮和抑郁的早期篩查 ，給予適當(dāng)?shù)男睦碇委熀途耦愃幬锟山档徒箲]和抑郁水平，提升患者生活質(zhì)量。而未來的研究重心可聚集于心理困擾是否為IBD致病的危險因素，以及采取何種方式干預(yù)可獲取IBD背景下治療心理困擾效益的最大化。后期需胃腸病學(xué)家、精神科醫(yī)師以及護(hù)理團(tuán)隊(duì)共同努力，結(jié)合患者的觀念，探索制定規(guī)范統(tǒng)一的IBD合并心理問題的治療方案。