詹 靈 綜述 邱偉華 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025）

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，以分化型甲狀腺癌常見。雖然手術(shù)切除、131I治療及促甲狀腺素抑制等標(biāo)準(zhǔn)治療預(yù)后較好，但仍可發(fā)生腫瘤局部復(fù)發(fā)、頸淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，部分病人甚至進展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid carcinoma,RR-DTC）[1]。甲狀腺髓樣癌 （medullary thyroid carcinoma,MTC）是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的惡性腫瘤。盡管MTC僅占所有甲狀腺癌的3%～8%，但占甲狀腺癌相關(guān)死亡的13.4%[2]。甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）是致命的惡性腫瘤之一，具有增殖快、早期出現(xiàn)甲狀腺外侵潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點，是甲狀腺癌相關(guān)死亡的主要原因。半數(shù)以上的病人診斷時已為晚期ATC[3]。低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）形態(tài)和臨床表現(xiàn)通常被認(rèn)為是濾泡細(xì)胞源性甲狀腺癌進展模型的中間環(huán)節(jié)，介于DTC和ATC之間，具有強侵襲性。超過一半的病人出現(xiàn)局部浸潤性甲狀腺外疾病，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高達50%～85%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移占疾病相關(guān)死亡的85%[4]。RR-DTC和這些高度侵襲性甲狀腺癌的共同特點是具有較強的侵襲性，早期易發(fā)生淋巴結(jié)和血管轉(zhuǎn)移，手術(shù)與131I治療等傳統(tǒng)治療效果差，因此亟待探索新的治療方法和藥物。

腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程的一個關(guān)鍵特征是異常血管的生成，血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）通路在其中起著關(guān)鍵作用。VEGF受體 （VEGF receptor,VEGFR）是參與該通路的關(guān)鍵信號受體。90%以上的甲狀腺癌病人中可觀察到VEGF-A、VEGFR1和VEGFR2的過度表達。VEGFR的激活促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活，增強內(nèi)皮細(xì)胞遷移和侵襲，從而增加血管通透性，通過激活PI3K/Akt通路促進腫瘤血管生成和血液供應(yīng)[5-6]。VEGF和VEGFR的過度表達與甲狀腺癌的腫瘤生長率、微血管密度、腫瘤轉(zhuǎn)移潛能和病人預(yù)后不良相關(guān)[7]。抑制腫瘤血管生成、破壞現(xiàn)有腫瘤血管系統(tǒng)，為腫瘤靶向治療提供新的治療策略。近年來抗血管生成藥物已在RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌治療中取得顯著進展[8-9]，但治療價格昂貴、不良反應(yīng)較大、療效不穩(wěn)定和耐藥機制不明等因素，使甲狀腺癌抗血管生成靶向治療的新藥研發(fā)和治療模式仍需深入研究。

阿帕替尼高選擇性結(jié)合并抑制VEGFR2[10]，抑制VEGF刺激的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度，抑制腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移[11-12]。有研究證實其在血供豐富的惡性腫瘤治療的有效性和安全性[13]。在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，阿帕替尼的應(yīng)用正擴展到晚期胃癌、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）、乳腺癌和肝細(xì)胞癌等[14-18]。目前阿帕替尼治療RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌抗血管生成治療的臨床研究正在進行中。本文初步總結(jié)現(xiàn)有臨床研究結(jié)果。

阿帕替尼治療RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌的初步療效

RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌重要的病變特點之一是迅速而嚴(yán)重地侵犯腺周局部重要組織和器官，如喉返神經(jīng)、氣管、食管、喉、咽或頸部大血管，快速進展為不可切除性腫瘤，使根治性手術(shù)甚至姑息性減瘤手術(shù)都成為治療挑戰(zhàn)。阿帕替尼具有快速反應(yīng)性和高效性，能迅速有效地減輕腫瘤負(fù)荷，緩解局部壓迫癥狀，使其可能作為術(shù)前新輔助治療。Zhang等[19]報道1例嚴(yán)重侵犯頸部與胸部交界處食管的局部晚期DTC病人。術(shù)前評估認(rèn)為難以安全、徹底地手術(shù)切除。接受阿帕替尼治療6周后，CT檢查顯示腫瘤由56 mm×37 mm顯著縮小至29 mm×26 mm。停藥10 d后，通過頸部切口成功完成腫瘤完全切除，無食管漏等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。術(shù)后1年隨訪，未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。新輔助治療可潛在降低腫瘤侵襲度和手術(shù)切除后殘留疾病的風(fēng)險，為不能手術(shù)的甲狀腺癌治療提供一種新思路，使腫瘤完全、安全切除成為可能。林巖松等[20]研究分析10例RR-DTC病人經(jīng)阿帕替尼治療后，在血清學(xué)、CT影像學(xué)檢查和腫瘤代謝特征方面觀察到快速而顯著的療效。8例（80%）治療2周后即出現(xiàn)甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）下降，下降率為21.0%。治療8周后Tg降低達81.4%。腫瘤直徑由（38.8±15.7）mm縮小至（22.8±8.1）mm。該研究中疾病控制率為100%，客觀緩解率為90%。與之前報道的索拉非尼或樂伐替尼的研究結(jié)果相比，近期緩解率更高，進一步證明阿帕替尼在RR-DTC中的應(yīng)用前景[8-9,20]。

放、化療對晚期MTC療效有限，使用VEGFR抑制劑阿帕替尼可能成為治療晚期MTC的新選擇。Cai等[2]報道1例MTC術(shù)后復(fù)發(fā)伴肺門、縱隔淋巴結(jié)及雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移的病例。接受口服阿帕替尼治療500 mg/d后，血清癌胚抗原和降鈣素濃度持續(xù)下降，治療后1、2和3個月的CT復(fù)查均顯示肺轉(zhuǎn)移顯著減少。研究顯示，1例廣泛轉(zhuǎn)移的MTC病人接受索拉非尼靶向治療（400～600 mg/d）1.5年后，未能緩解腫瘤轉(zhuǎn)移。改用阿帕替尼治療后第8周，CT復(fù)查中觀察到病情穩(wěn)定，血清降鈣素和癌胚抗原濃度顯著降低。治療16周后，病人獲得部分緩解并持續(xù)9周以上[21]。

ATC惡性程度高，美國癌癥聯(lián)合委員會將所有ATC病例歸為Ⅳ期[22]。由于快速復(fù)發(fā)，ATC-Ⅳb和Ⅳc期病人難以從根治性切除包括喉切除術(shù)和食管切除術(shù)中獲益[23-24]。Niu等[25]報道1例125I粒子植入和阿帕替尼聯(lián)合治療晚期ATC的病例，腫瘤縮小，13個月的隨訪中，病人病情穩(wěn)定。Cheng等[3]報道1例晚期ATC病人經(jīng)阿帕替尼治療4周后，腫瘤明顯縮小。頸部CT檢查證實病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)縮小，持續(xù)效果和總生存期分別超過30周和41周。對于常規(guī)治療方法難以獲得滿意療效的RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌病人，通過更大的樣本量臨床驗證后，阿帕替尼快速和持續(xù)的療效可能使其成為RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌一種新的治療策略。

阿帕替尼的不良反應(yīng)

阿帕替尼具有可接受和可管理的安全性，不良反應(yīng)大多為輕、中度[15]，常見的手足綜合征和高血壓不良反應(yīng)為劑量限制性毒性。10例接受阿帕替尼治療的RR-DTC病人，9例出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，其中5例患有3級手足綜合征，導(dǎo)致第3周至第5周停藥。停藥1周后手足綜合征降至1級。所有不良反應(yīng)均可控，大部分病人耐受良好[20]。不良反應(yīng)會降低病人的治療依從性和生活質(zhì)量。研究顯示阿帕替尼250 mg/d與500 mg/d的療效相當(dāng)，且總體不良反應(yīng)和3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低[26]。因此，在治療早期可通過調(diào)整劑量以平衡療效和不良反應(yīng)，并使用其他支持治療降低不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。1例MTC病人經(jīng)阿帕替尼治療2個月后出現(xiàn)二級高血壓，口服藥物伊貝沙坦后達到良好的血壓控制，隨訪中病人一般情況穩(wěn)定[2]。研究比較阿帕替尼750 mg與500 mg兩種劑量治療RR-DTC的安全性。兩種劑量方案在縮小腫瘤體積和降低Tg水平上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。初始劑量為750 mg的病人表現(xiàn)出更有利的總生存期和客觀緩解率，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[27]，且因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷和高達100%病人劑量減少，影響了治療的可持續(xù)性?？紤]到500 mg初始給藥方案較少的藥物不良反應(yīng)和較低的成本，可能比750 mg方案更安全、更經(jīng)濟。750 mg方案中近期明顯的療效可能適合作為局部晚期病人術(shù)前的短期輔助治療劑量[28]。另1例MTC病人接受阿帕替尼（500 mg/d）治療1周后出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)。3周后加重至2級。27周后因無法忍受皮膚疼痛停藥2周。調(diào)整藥量為250 mg/d維持治療到第40周，血清降鈣素和癌胚抗原水平略有升高，但部分緩解療效仍持續(xù)[21]。整體而言，阿帕替尼仍存在一定的不良反應(yīng)，部分病人需減量甚至停藥。因此，理想的起始劑量、不良反應(yīng)監(jiān)測、治療窗和劑量修正等治療模式仍需進一步研究。

阿帕替尼抗甲狀腺腫瘤血管生成治療的可能增效機制

雖然目前臨床試驗已初步證實阿帕替尼在治療RRDTC和高度侵襲性甲狀腺癌的有效性，但單獨使用阿帕替尼靶向治療藥物不良反應(yīng)較大，且易導(dǎo)致耐藥。因此，多種增效和抗耐藥聯(lián)合治療模式正在研究中。

細(xì)胞凋亡和自噬機制在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面非常重要。筆者研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼通過抑制Akt/GSK3β/ANG信號通路來降低血管生成素的表達，抑制ATC細(xì)胞的血管生成，阻斷G0和G1細(xì)胞周期進程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，以劑量和時間依賴的方式抑制腫瘤細(xì)胞增殖[29]。并通過Akt-mTOR途徑下調(diào)p-Akt和p-mTOR信號誘導(dǎo)ATC細(xì)胞自噬和凋亡，抑制阿帕替尼的自噬作用可顯著增強其抗癌作用。因此，阿帕替尼與自噬抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望改善療效[30-31]。

已有體內(nèi)、外研究證實阿帕替尼聯(lián)合化、放療具有協(xié)同抗腫瘤作用。在小鼠鼻咽癌模型中，阿帕替尼單獨給藥可抑制腫瘤生長，降低微血管密度，促進腫瘤細(xì)胞凋亡。阿帕替尼聯(lián)合順鉑治療后顯著降低VEGFR2表達，增強對腫瘤生長抑制，延長生存時間，增加細(xì)胞凋亡率[32]。同樣，阿帕替尼聯(lián)合放療可增強抗血管生成作用，從而增強抗腫瘤作用[33]。Li等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)、外阿帕替尼均能顯著增強吉非替尼對表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制劑耐藥的NSCLC抗腫瘤作用。在異種移植模型中，聯(lián)合給藥比單一給藥更能延緩腫瘤的生長，并能更好地抑制EGFR和VEGFR2的活化，抑制腫瘤微環(huán)境中重要的促血管生成因子CD31和VEGF-A的表達。甲狀腺癌治療研究顯示，順鉑可顯著抑制甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞TPC1的存活、遷移和侵襲能力，并刺激TPC1細(xì)胞凋亡。聯(lián)合阿帕替尼治療后通過VEGFR2-Akt-mTOR途徑進一步增強順鉑對TPC-1細(xì)胞的抗腫瘤作用[35]。

多藥耐藥（multidrug resistance,MDR）是腫瘤細(xì)胞對多種結(jié)構(gòu)和機制不同的抗腫瘤藥物交叉耐藥的現(xiàn)象，是腫瘤治療的主要障礙。ABC轉(zhuǎn)運蛋白家族被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞中重要的MDR轉(zhuǎn)運體。許多研究表明ABCB1的過度表達與癌癥病人的化療反應(yīng)差和總體生存率較低相關(guān)。MDR轉(zhuǎn)運體抑制劑可使MDR的癌細(xì)胞對抗癌藥物重新敏感。目前針對特定的晚期癌癥進行臨床試驗。研究顯示，阿帕替尼可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞中ABCB1介導(dǎo)的MDR。通過直接抑制ABCB1的轉(zhuǎn)運功能，增加化療藥物的細(xì)胞內(nèi)濃度，增強化療藥物抗腫瘤作用。因此，阿帕替尼與抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用在克服化療耐藥性方面非常有前景[36-37]。

小 結(jié)

鑒于RR-DTC和高度侵襲性甲狀腺癌預(yù)后差、治療選擇有限，阿帕替尼的初步臨床研究結(jié)果提供一種新的治療。在此基礎(chǔ)上，深入研究阿帕替尼抗血管生成治療機制的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，設(shè)計更好的治療模式，以減少不良反應(yīng)和耐藥的發(fā)生。