詹維偉， 侯怡卿

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院超聲診斷科，上海 200025）

甲狀腺結(jié)節(jié)是一個(gè)全球發(fā)病率非常高的疾病。中國、北美洲、澳洲發(fā)病率＞7.8/10萬人[1]。從增長率來看，1980年以來，甲狀腺癌的發(fā)病率大幅增長。有研究者認(rèn)為發(fā)病率增長與檢出率有較大關(guān)系。許多甲狀腺乳頭狀癌 （papillary thyroid carcinoma,PTC）存在過度診斷、過度穿刺的問題。研究表明，全球各國都存在PTC過度診斷的情況，其中韓國的過度診斷率高達(dá)93%，中國約87%[2]。由于超聲診斷對醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)依賴較大，在低年資醫(yī)師和一些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，尚存在漏診的情況。作為一種高發(fā)疾病，甲狀腺結(jié)節(jié)的篩查需大量基層醫(yī)院參與，因此如何平衡甲狀腺結(jié)節(jié)的漏診和過度診斷，提高甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷能力，尤其是基層醫(yī)院的診斷能力，是一個(gè)嚴(yán)峻的問題，成為目前甲狀腺超聲人工智能（artificial intelligence，AI）研究的主要關(guān)注點(diǎn)。基于AI的計(jì)算機(jī)輔助診斷 （computer-aided diagnosis，CAD）系統(tǒng)是一種新的診斷技術(shù)，具有一致性好、便捷、快速等特點(diǎn)，因此越來越多被運(yùn)用到解決甲狀腺結(jié)節(jié)超聲診斷的問題中。

目前，以減少甲狀腺結(jié)節(jié)的過度診斷為目的，AI在甲狀腺超聲檢查的應(yīng)用可具體分為3個(gè)方向。①甲狀腺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確診斷：降低操作者經(jīng)驗(yàn)、儀器成像、甲狀腺背景等因素對診斷效果的影響，保持診斷一致性、提升診斷效果；②風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，即甲狀腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）的標(biāo)準(zhǔn)化：包括評估指標(biāo)、評分系統(tǒng)和臨床處理方式的標(biāo)準(zhǔn)化；③提升細(xì)針穿刺檢查的診斷效能：減少細(xì)胞病理檢查難以診斷的標(biāo)本，如Bethesda 3類標(biāo)本的比例，降低重復(fù)穿刺率。另外，術(shù)前診斷甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是重要的臨床問題之一。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，尤其是頸側(cè)區(qū)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對手術(shù)方式有極大的影響。但目前超聲檢查診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度較低。67%的病人無法通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)早期微轉(zhuǎn)移。提高轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷靈敏度是極富挑戰(zhàn)的課題。

本文簡述目前AI研究方法的現(xiàn)狀，歸納總結(jié)AI在甲狀腺超聲檢查的應(yīng)用，提出對甲狀腺超聲AI的展望。

甲狀腺超聲檢查AI的研究

甲狀腺超聲檢查AI的方法分為機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)。機(jī)器學(xué)習(xí)由于需要的數(shù)據(jù)量較少，是研究者最早使用的方法。該方法需先勾畫感興趣區(qū)域（region of interest，ROI）、提取 ROI內(nèi)的特征，經(jīng)篩選得到最有意義的特征，最后根據(jù)這些特征通過分類算法判斷結(jié)節(jié)的良、惡性。機(jī)器學(xué)習(xí)中常用的特征有形狀、回聲、邊緣邊界、鈣化等，與超聲檢查特征有較高的重合度。常用的分類算法有隨機(jī)森林（random forest，RF）、支持向量機(jī) （support vector machine,SVM）、線性判別分析（linear discriminant analysis）等[3]。Chang等[4]用SVM算法學(xué)習(xí)超聲檢查灰階圖像，診斷惡性結(jié)節(jié)的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）達(dá) 0.986，與醫(yī)師的診斷效能相似（AUC=0.979）?；译A圖像還可聯(lián)合彩色多普勒、彈性圖像等多種模態(tài)，如Zhang等[5]使用多模態(tài)超聲檢查圖像在區(qū)分良、惡性結(jié)節(jié)的AUC達(dá)0.938，優(yōu)于醫(yī)師的診斷水平（AUC=0.843）。

深度學(xué)習(xí)與機(jī)器學(xué)習(xí)相比，需更多數(shù)據(jù)量，因此在性能方面有顯著提升。另一區(qū)別是，深度學(xué)習(xí)不需要人為規(guī)定的特征，也無需篩選，可直接從輸入到輸出，中間無需額外操作，因此成為近來的熱點(diǎn)。Gao等[6]用342例病例得到的深度學(xué)習(xí)模型在結(jié)節(jié)良、惡性診斷的AUC達(dá)0.73。Wang等[7]使用YOLO（you only look once，是一種目標(biāo)檢測模型）與ResNet（又稱殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，一種分類模型）結(jié)合的模型，對276例的AUC達(dá)0.902。Li等[8]的研究使用目前最大數(shù)據(jù)量，＞40 000例，用ResNet和DarkNet模型聯(lián)合。ResNet和DarkNet均為深度學(xué)習(xí)常用的模型，為分類模型，可對超聲檢查圖像進(jìn)行良、惡性分類。內(nèi)部測試集（即測試圖像來自于訓(xùn)練集相同的中心）的AUC達(dá)0.947。2個(gè)外部測試集（即測試圖像來自于不同訓(xùn)練集的中心）AUC分別達(dá)0.912、0.908。

然而深度學(xué)習(xí)有一定局限性。在數(shù)據(jù)量不夠大時(shí)易出現(xiàn)過擬合，指為得到一致假設(shè)而使假設(shè)變得過度嚴(yán)格，導(dǎo)致模型只能在該數(shù)據(jù)集下取得好的效果，難以推廣到其他數(shù)據(jù)集上。且深度學(xué)習(xí)的分類過程是一個(gè)黑箱，只能看到結(jié)果而不知其過程和原理，因此其可解釋性較差。目前有學(xué)者使用深度學(xué)習(xí)聯(lián)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法診斷乳腺癌。該方法利用深度學(xué)習(xí)客觀、多維度提取圖像特征的優(yōu)點(diǎn)，也融入機(jī)器學(xué)習(xí)分類算法可解釋性好的優(yōu)點(diǎn)[9]。未來機(jī)器學(xué)習(xí)+深度學(xué)習(xí)的結(jié)合將成為一種研究趨勢。

AI技術(shù)的發(fā)展對甲狀腺超聲檢查圖像素材的多樣性提出更高的需求。從單張灰階圖像到多模態(tài)超聲檢查影像、RF射頻信號（即原始射頻信號）等，越來越豐富的原始輸入圖像意味著更多、更全面的信息量。多模態(tài)圖像的運(yùn)用可提升診斷精確度，更好地區(qū)分良、惡性結(jié)節(jié)。Zhang等[5]加入超聲檢查彈性成像的圖像后，將AUC從0.924提升至0.938。RF射頻信號作為最原始的第一手資料，能減少人為因素的影響。

AI在甲狀腺結(jié)節(jié)超聲診斷中的應(yīng)用

一、AI在甲狀腺結(jié)節(jié)檢測的應(yīng)用

在甲狀腺結(jié)節(jié)檢測方面，Liu等[10]的研究用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，對靜態(tài)圖片進(jìn)行結(jié)節(jié)檢測的準(zhǔn)確率達(dá)97.5%。為更進(jìn)一步貼合臨床的操作流程，F(xiàn)ang等[11]用Faster RCNN模型實(shí)現(xiàn)對結(jié)節(jié)靜態(tài)圖像的實(shí)時(shí)檢測，速度達(dá)16幀/s，精確率達(dá)92.7%，可用于實(shí)時(shí)檢測。實(shí)時(shí)檢測的使用減少人工留圖產(chǎn)生的主觀性影響，降低人為因素對AI結(jié)果的影響。

二、AI判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性

AI輔助診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的方式有很多。較常見的輸出結(jié)果有：結(jié)節(jié)的良/惡性概率、良/惡性二分類結(jié)果、TI-RADS類別、TI-RADS指標(biāo)，如邊緣、邊界、生長方式等。AI直接輸出良、惡性概率或良、惡性二分類診斷是最常見和直接的方式。Gao等[6]用AlexNet建模，在結(jié)節(jié)良、惡性診斷的任務(wù)上AUC為 0.73。Wang 等[7]用 YOLO 模型，AUC 達(dá) 0.902。Li等[8]用ResNet和DarkNet聯(lián)合建模，并開展多中心研究，收集4萬多病例，10萬張以上的超聲檢查圖像作為訓(xùn)練集，設(shè)置1個(gè)內(nèi)部測試集和2個(gè)外部測試集，是目前數(shù)據(jù)量最大的多中心研究。該研究的模型在內(nèi)部和外部測試集上的AUC均＞0.9，診斷準(zhǔn)確率≥超聲醫(yī)師。大量的數(shù)據(jù)說明AI對甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷并不是簡單的過擬合，而是具備跨中心使用的可能。Hou等[12]關(guān)注到合并彌漫性背景會提升甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷難度，因此針對彌漫性背景設(shè)計(jì)了AI模型。不但學(xué)習(xí)結(jié)節(jié)內(nèi)部的特征，也學(xué)習(xí)結(jié)節(jié)周邊的甲狀腺背景特征。經(jīng)訓(xùn)練后的模型在彌漫性背景下，對結(jié)節(jié)的診斷能力高于低年資醫(yī)師，與高年資醫(yī)師相當(dāng)。說明AI能克服各種混雜因素，具備準(zhǔn)確診斷結(jié)節(jié)的能力。AI還可通過學(xué)習(xí)超聲圖像區(qū)分BethesdaⅢ類結(jié)節(jié)與Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ類結(jié)節(jié)，準(zhǔn)確率可達(dá)87.15%[13]，給細(xì)胞病理醫(yī)師提供診斷參考。

AI也可輸出風(fēng)險(xiǎn)分層。目前已商業(yè)化推廣的三星S-Detect系統(tǒng)，可輸出回聲水平、邊緣邊界、點(diǎn)狀強(qiáng)回聲等TI-RADS指標(biāo)，最后計(jì)算出TI-RADS級別。許多學(xué)者對該系統(tǒng)進(jìn)行外部驗(yàn)證。Choi等[14]在含102個(gè)結(jié)節(jié)的測試集上取得靈敏度88.4%、特異度74.6%的診斷效果。其中靈敏度與醫(yī)師相當(dāng)，而特異性低于醫(yī)師。Kim等[15]在含218個(gè)結(jié)節(jié)的測試集上，診斷靈敏度和特異度分別達(dá)80.2%、82.6%。Buda等[16]開發(fā)自己的深度學(xué)習(xí)模型，通過對良、惡性概率分段輸出的方式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。該模型的靈敏度、特異度分別為87%、52%，與ACR-TIRADS專家組的診斷效能相似。上述研究表明，AI風(fēng)險(xiǎn)分層可一定程度上達(dá)到與醫(yī)師相當(dāng)?shù)乃健Ｍ瑫r(shí)AI輸出的結(jié)果每次都一致，因此可在效果相似的基礎(chǔ)上提升風(fēng)險(xiǎn)分層的一致性和標(biāo)準(zhǔn)化。

AI風(fēng)險(xiǎn)分層除了建立在現(xiàn)有的TI-RADS指標(biāo)上，還有許多不同的建模思路。Daniels等[17]提出以基因突變?yōu)榻饦?biāo)準(zhǔn)，對結(jié)節(jié)的基因突變進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。該團(tuán)隊(duì)收集121例，共134個(gè)結(jié)節(jié)，涵蓋BRAF、TERT、TSHR等23種與甲狀腺癌有關(guān)的基因。AI通過學(xué)習(xí)超聲圖像和基因突變的關(guān)系，最終輸出結(jié)節(jié)基因突變的風(fēng)險(xiǎn)，模型的靈敏度、特異度分別為45%、97%。

可解釋性低一直是深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于臨床的最大阻礙，因此不少學(xué)者嘗試將AI與醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合。目前已有不少學(xué)者驗(yàn)證兩者結(jié)合對診斷效果的提升。Wang等[18]用AI診斷結(jié)果修正醫(yī)師的TIRADS，發(fā)現(xiàn)修正后平均特異度從65.2%±6.4%提升至83.3%±7.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Zhang等[19]對比CAD與不同年資醫(yī)師的診斷效能。單用CAD的靈敏度和特異度分別為71.5%和86.0%，CAD聯(lián)合低年資醫(yī)師的診斷靈敏度有顯著提升，從75.3%提升至88.2%（P＜0.001），而對高年資醫(yī)師的診斷靈敏度也略有提升，從95.2%上升至97.8%。李潛等[20]的研究用S-Detect系統(tǒng)。用該系統(tǒng)輸出的AI風(fēng)險(xiǎn)分層聯(lián)合C-TI-RADS進(jìn)行診斷。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AI聯(lián)合CTI-RADS的效果顯著好于醫(yī)師單獨(dú)使用C-TIRADS。Thomas等[21]提出用尋找相似病例的方法輔助醫(yī)師診斷。作者納入482個(gè)結(jié)節(jié)的圖像和病理檢查結(jié)果作為資料庫，用AI尋找與目標(biāo)結(jié)節(jié)最相似的圖像，并將圖像和病理檢查信息輸出給醫(yī)師參考。但最終風(fēng)險(xiǎn)分層的級別仍由醫(yī)師決定。該方法的模型并不復(fù)雜，但其優(yōu)點(diǎn)是與人類的思維過程相近，且輸出圖像更直觀、更易理解。該研究也給了一個(gè)啟示，即甲狀腺超聲檢查AI的發(fā)展除追求更高級的模型、更大的數(shù)據(jù)量、更高的診斷指標(biāo)之外，也可另辟蹊徑，提供更貼近醫(yī)師思維方式的結(jié)果。

AI診斷甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷影響著手術(shù)方式，而術(shù)前超聲檢查對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷靈敏度較低。因此有學(xué)者提出使用CAD提升術(shù)前超聲檢查對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出率。

早在2018年，Lee等[22]開展深度學(xué)習(xí)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的初步研究。共入組800多例，模型的準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度分別為83.0%、79.5%、87.5%。但該研究缺少外部驗(yàn)證集，因此說服力較弱。隨后，Yu等[23]用遷移學(xué)習(xí)的方法，先對深度學(xué)習(xí)模型進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，再進(jìn)一步學(xué)習(xí)淋巴結(jié)的超聲檢查圖像。該研究共入組2 000多例，其中513例為外部測試集，AUC在內(nèi)部和外部測試集上均超過0.90。此外，該研究還探討不同機(jī)器、不同操作者對模型的影響。結(jié)果表明機(jī)型和操作者因素對AI影響甚微。一定程度上說明，AI或能克服超聲檢查圖像非標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn)。

AI在甲狀腺超聲檢查的困境與前景

目前的AI研究使用的建模方法、入組數(shù)據(jù)分布和超聲檢查圖像采集缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。大部分研究仍是小范圍的實(shí)驗(yàn)性研究。訓(xùn)練集和測試集的難度、數(shù)據(jù)分布的相似程度直接影響研究效果。當(dāng)推廣到良、惡性分布和圖像特征差異較大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)，模型能否仍表現(xiàn)良好尚不可知。相比實(shí)驗(yàn)性研究得到的模型，已商業(yè)化的模型一定程度上彌補(bǔ)學(xué)術(shù)研究在數(shù)據(jù)多樣性上的不足，且商業(yè)模型的測試環(huán)境更貼近臨床工作，因此更有說服力。但縱觀現(xiàn)有兩款商業(yè)化模型的研究結(jié)果，AI的泛化性和效果仍有待提升。一是S-Detect在臨床驗(yàn)證中表現(xiàn)出較好的效果[14-15]。但該CAD的開發(fā)和測試僅基于三星的設(shè)備，無法推廣到其他廠家的設(shè)備。二是我國臺灣的安克偵雖能跨設(shè)備使用，但其效果稍遜。在一項(xiàng)外部驗(yàn)證研究中AUC僅達(dá)0.72[24]。

在大多數(shù)研究中，CAD表現(xiàn)出較高的靈敏度，但特異度較低[14-16]。說明運(yùn)用AI可增加惡性結(jié)節(jié)的檢出率，更適合運(yùn)用到基層醫(yī)院進(jìn)行甲狀腺癌的篩查，或用于輔助經(jīng)驗(yàn)缺乏的醫(yī)師進(jìn)行診斷[25]。不可否認(rèn)，大多數(shù)研究均表現(xiàn)出令人滿意的AUC指標(biāo)，但各研究采用的靈敏度和特異度閾值均有所不同。究竟是采用高靈敏度還是高特異度，在不同的臨床情況下如何平衡靈敏度和特異度，以及是否需規(guī)定范圍區(qū)間，都是尚需解決的問題。

目前AI的研究尚存在較多人為因素。一方面，基于超聲檢查靜態(tài)圖像的CAD需人為凍結(jié)圖像，其診斷效果受到臨床經(jīng)驗(yàn)影響。研究表明，低年資醫(yī)師的診斷靈敏度和準(zhǔn)確率均低于高年資醫(yī)師[26]。另一方面，采集訓(xùn)練集或測試集圖像時(shí)切面的選擇存在一定主觀性。因此，規(guī)范圖像采集、推出公認(rèn)的大數(shù)據(jù)集勢在必行。

曾擔(dān)心隨著AI技術(shù)的發(fā)展，AI在不久的將來可能會代替醫(yī)師。從目前的研究現(xiàn)狀看，AI雖可與人類媲美，但仍存在許多亟待解決的問題。因此，不能簡單將兩者對立，而應(yīng)取AI之長補(bǔ)醫(yī)師之短，方為AI時(shí)代甲狀腺超聲檢查的發(fā)展之道。可見，在未來很長一段時(shí)間內(nèi)，AI與醫(yī)師或?qū)⒁恢北３种噍o相成的狀態(tài)，共同助力甲狀腺超聲檢查診斷技術(shù)的提升。